2004年, Geim等[1]首次通过机械剥离法制得单层石墨烯. 石墨烯(graphene)是一种二维纳米材料, 具有类似蜂巢的六元环平面网状结构, 厚度仅为0.3354 nm[1]. 在石墨烯的纳米片层结构中, 碳原子发生了sp2杂化, 每个碳原子通过键长为142 nm的σ键与其它三个碳原子连接, 并在与片层垂直的方向形成离域大π键[2, 3]. 这些结构特征赋予了石墨烯优异的机械强度、化学稳定性、高比表面积、导电和导热性能[4-7]. 因此, 石墨烯在能源、材料、健康、环境等方面都展现了广阔的应用前景.
石墨烯拥有多种衍生物, 包括氧化石墨烯(graphene oxide, GO)、还原氧化石墨烯(reduced graphene oxide, rGO)、氟化石墨烯(fluorographene)等. 不同类型的石墨烯衍生物具备各自独特的物理化学性质, 并可应用于生物传感器、成像探针、药物载体、抗菌材料等方面. 例如, 经过表面功能化的GO可用于捕获循环肿瘤细胞[8]、递送抗肿瘤药物[9]、杀伤细菌与病毒[10-12]. 氟化石墨烯则可作为磁共振成像和光声成像的造影剂[13].
作为最重要的一类石墨烯衍生物, GO与石墨烯具有类似的二维纳米片层结构, 并可通过石墨烯的氧化反应制得. 虽然氧化过程会破坏石墨烯原有的高度共轭的化学结构, 但也引入了大量的化学活性位点. 因此, GO纳米片层边缘与表面具有丰富的含氧官能团, 可以用于调控其表面化学性质, 并进行特定的功能化设计. 同时, 由于表面性质的改变, 相较于石墨烯, GO在生理条件下具有更好的分散性、胶体稳定性和生物相容性. 这些特性使得GO在环境健康与疾病治疗领域受到比其它石墨烯类材料更广泛的关注[14, 15]. 尽管如此, 针对GO的表面化学调控与生物作用机理的研究依然有限, 存在诸多重要的科学问题需要解答. 例如, 如何通过合适的化学调控手段对GO进行表面修饰与功能化的同时, 也改善其生物相容性, 降低人体健康风险[16].
为了更好地了解当前的研究现状, 就有必要对GO表面化学修饰与纳米-生物界面作用机理的研究进展进行系统地回顾与总结. 基于上述目的, 本文综述了GO的物理化学特性、表面化学修饰的主要策略及可能引起的生物效应, 以及GO表面性质影响纳米-生物界面作用的关键机理. 最后, 我们将对该研究领域存在的主要问题与未来挑战进行讨论与展望.
常用的 GO 化学合成方法包括 Hummers 法和 Hofmann 法. 利用硝酸、氯酸钾或高锰酸钾等强氧化剂 处理石墨后, 可以在石墨的瑕疵点位上引入含氧化学基 团[17]. 随后, 由于含氧化学基团的亲水性, 水分子可以 插入片层之间, 将氧化石墨烯分散为单体[2]. 在不同的 合成方法与反应条件下, 制备的 GO 可能具有不同的横 向尺寸(lateral size)、碳氧比率(C/O ratio)、片层数等特 点(图 1)[18].
与石墨烯不同, 含氧化学基团会影响GO的二维纳米片层结构与性质. 在GO纳米片上, 含氧化学基团结合的sp3杂化碳原子不规则的分布会导致二维片层发生褶皱. 因此, 相较于石墨烯的片层厚度(0.3354 nm)[1], GO单片层的厚度显著提高(0.7～1.3 nm)[19-22]. 此外, sp3杂化碳原子还破坏了石墨烯原本的共轭结构, 导致GO表面出现缺陷[23]. 目前, 最广为接受的GO表面化学结构模型为Lerf-Klinowski模型. 在该模型中, 羟基(OH)、环氧基常出现在GO片层内部, 而羧基(COOH)、内酯(COO)、羰基(C＝O)则出现在片层边缘[17, 24]. 由于这些含氧化学基团的存在, 在水溶液中, GO表面通常带有大量负电荷. 因此, 纳米片之间的静电力排斥作用增加了GO的胶体稳定性[25, 26]. 例如, 经过超声处理并静置3周后, GO在水溶液、乙二醇、N, N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、四氢呋喃(THF)中仍呈现出良好的分散状态[27]. 然而, 在高盐或高蛋白溶液中, 未经表面修饰的GO则容易发生聚沉[28, 29]. 为了提高GO在生理条件下的稳定性与生物兼容性, 可以通过表面化学修饰的方式对GO进行改性, 代表性的方式包括氧化还原、羧基化、氨基化、有机小分子修饰、聚合物修饰、生物分子修饰、纳米颗粒修饰等. 尽管GO的表面化学调控方式五花八门, 但大部分表面修饰对GO生物效应与作用机理的影响还缺少系统的考察与评价, 亟待开展更深入的科学研究.
GO表面含氧官能团的种类、数量、分布均会影响表面化学修饰的效率, 进而决定GO的理化性质. 经过表面修饰, GO固有的生物效应会发生变化. 因此, 可以通过改变GO表面修饰的类型及参数, 实现对GO生物效应的调控, 更好地应用于生命科学与人体健康领域. 在此部分中, 将简要介绍GO主要的表面化学调控方式(表 1), 及不同表面化学修饰对GO生物效应的影响.
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| 表面化学调控 | 目的及优势 |
| 氧化还原 | 调控GO表面含氧官能团的数量与比例 |
| 羧基化 | 在GO表面引入羧基、增加表面负电荷 与修饰位点、提高功能化效率 |
| 氨基化 | 在GO表面引入氨基、增加表面正电荷、 改善生物相容性 |
| 有机小分子修饰 | 广泛用于改善药物靶向递送、组织成像、 光热治疗等 |
| 高分子聚合物修饰 | 提高GO在生理条件下的稳定性与生物 相容性、改善GO的功能化效率 |
| 多肽/蛋白修饰 | 提高GO的生物相容性、避免多肽/蛋 白降解 |
| 核酸修饰 | 避免核酸降解、减少非特异性免疫激活 反应、增加细胞对核酸的摄取效率 |
| 纳米颗粒修饰 | 改善GO的理化性质、最大化发挥GO与 其它纳米颗粒的优势与性能 |
不同氧化还原程度GO的物理化学性质具有很大差异. 通常, 随GO含氧化学基团的增加, 其水溶液的颜色由黑色转变为棕黄色[30], 并且GO的亲水性增加[31, 32]、电导率下降[33]. 同时, GO引起的生物效应也会发生变化[31, 34, 35]. GO的氧化还原调控方式主要包括: (1)利用不同的化学氧化方法, 如Staudenmaier法、Hofmann法、Hummers法和Tour法, 通过调整氧化剂的剂量、反应温度与时间, 控制GO的氧化程度与含氧化学基团组成[32, 35, 36]. 其中, 使用氯酸钾作为氧化剂的Staudenmaier法和Hofmann法合成GO的C/O比率更高, 具有更多的含C—O基团(如羟基、环氧基); 使用高锰酸钾作为氧化剂的Hummers法和Tour法合成的GO则具有更多的含C＝O基团[35]; (2)通过还原反应, 提高GO的C/O比率, 主要的方法包括化学还原、光催化还原 等[37]. 例如, 利用硼氢化钠还原GO后, 再用浓硫酸脱水, 便可获得还原程度较高的rGO. 相较于原始态GO的C/O比率(2.44∶1), rGO的C/O比率提高到了 246∶1[38]; (3)利用紫外线、激光等方式实现GO表面氧化程度和氧化区域的调控. 例如, 通过臭氧处理与紫外线照射, 产生高活性自由基(如HO·、O2－·等), 实现TiO2衬底和石墨烯之间电荷的传输, 驱动石墨烯的局部选择性氧化[39]. 此外, 通过飞秒激光照射, 石墨烯表面会形成修饰点, 随后这些修饰点可以扩大为氧化岛, 并最终形成含有羟基、环氧基和少量羧基的GO[40]; (4)电化学剥离法. 以石墨棒为电极, 硫酸铵为电解质, 通过加载直流电压使石墨棒发生氧化, 从而制得GO[41]. 向电解质溶液中加入H2O2, 或增加电解温度可以减少GO表面含氧化学基团的数量[42].
GO表面含氧化学基团的变化, 会引起多种生物效应. 据报道, 低氧化程度的GO更易于吸附细胞必需的营养物质或信号分子[31], 进而作用于细胞膜促进细胞凋亡[34]. 另两项研究则发现, 高氧化程度GO会诱导细胞产生更多的活性氧物质(ROS), 继而引起DNA损伤与炎症反应[43, 44]. 例如, 相较于GO与rGO, 氧化程度和碳自由基密度更高的hGO会导致更严重的脂质过氧化、细胞膜损伤, 以及肺部急性炎症反应[45]. 我们的近期研究发现, 使用Na2S作为还原剂处理GO, 不但会改变其片层形态, 还会引起人骨髓来源巨噬细胞(BMDM)和J774A.1巨噬细胞形态的变化, 并诱导产生更多的ROS(图 2)[46].
GO的羧基化可以提供更多表面修饰的位点, 方便进一步表面功能化, 如无机纳米颗粒或含有氨基的高分子聚合物修饰[47]. 通常, 利用不同方法制备的GO含有较少的羧基, 并且这些羧基主要分布于纳米片层边缘[17]. 因此, 对GO表面进行羧基化有助于充分地利用GO的表面空间, 进一步提高功能化的效率. 典型的方式是将GO纳米片中部的环氧基或羟基转化为羧基, 实现表面的羧基化. 例如, 首先利用浓氢溴酸将GO表面的环氧基开环, 随后用草酸将羟基转变为羧基, 获得羧基化GO (GO-COOH)[48]. 在强碱性条件下, 使用氯乙酸处理GO, 也可以使GO表面的羟基、环氧基和酯基转变为羧基[49, 50]. 此外, 还可以利用改进的Kolbe-Schmitt反应, 以KOH/CaO作为催化剂, 通过原位产生的CO2与GO表面的酚羟基反应, 进行GO的羧基化[51].
在水溶液中, 相较于原始态GO, GO-COOH的C/O比率和水合粒径升高, 表面带有更多负电荷[52]. 据报道, 羧基化可以改善GO的生物相容性[53]. 例如, 与原始态GO相比, GO-COOH对人正常肝细胞HL-7702细胞膜的损伤更小, 导致细胞的氧化损伤更低, 引起细胞凋亡的程度更弱[53]. 此外, 羧基化还可以缓解GO对大型溞(Daphnia magna)生长和繁殖的抑制作用[54].
GO表面通常带有负电荷, 而氨基化可以在其表面引入正电荷, 改变GO在水溶液中的表面电荷性质. GO的氨基化可以通过将羧基替换为氨基的方式来实现. 例如, 先使用二氯亚砜和DMF混合物处理GO, 之后使用二氯甲烷清洗, 最后在室温下将产物溶解于DMF和叠氮化钠混合物中反应40 h后, 便可获得氨基化的GO (GO-NH2)[55]. 类似地, 先将GO与氯化亚砜(SOCl2)在DMF中反应, 使GO表面的羧基转化为酰氯(COCl). 随后, 在三乙胺催化下, GO表面的酰氯与NH3生成一级酰胺(GO-CONH2). 最终, GO-CONH2在氢氧化钠和溴的作用下发生Hoffman重排反应, 便可以获得GO-NH2[56]. 此外, 通过将乙二胺四乙酸[57]、对苯二胺[48]、甘氨酸[58]等共价键合的方式也可以在GO表面引入氨基.
由于细胞膜通常带有负电, 氨基化可以增加GO表面的正电荷密度, 从而增强GO对细菌的捕获能力[59]. 同时, GO-NH2可以有效地破坏细菌的细胞膜, 进而造成细胞质的流失, 实现杀菌的目的[59]. 与原始态GO相比, GO-NH2对金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)和大肠杆菌(Escherichia coli)的抗菌活性分别提高了16和32倍[59]. 然而, 另一项研究则表明, 氨基化可以降低GO与细胞膜的作用, 从而避免GO暴露导致的血小板积聚和血栓, 体现出更低的溶血效应[55]. 此外, GO慢性暴露会抑制秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans)的生殖能力, 而GO-NH2没有体现出显著的生殖毒性效应[60].
有机小分子修饰既可以用于调控GO的表面化学性质, 改善其生物相容性, 也可以用于特定化学物质的装载与靶向递送. 有机小分子可以通过共价键或非共价键作用对GO进行表面修饰. GO纳米片表面与边缘的化学基团可直接用于共价键修饰, 或经过活化后, 与目标化合物分子通过酯键、酰胺键等连接[61]. 例如, 在碱性条件下, 氨基酸(如苯丙氨酸、酪氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、缬氨酸等)的氨基可以与GO的羧基或环氧基进行缩合或亲核加成反应. 因此, 可以利用不同种类的氨基酸对GO的表面性质进行调控, 改变其亲疏水性、表面电荷等性质. 例如, 在水溶液中, 苯丙氨酸修饰可以提升GO的分散性和稳定性[62]. 此外, 通过N-(3-二甲氨丙基)-N'-乙基碳二亚胺(EDC)/N-羟基丁二酰亚胺(NHS)的活化, 叶酸(FA)可以与氧化石墨烯量子点(GOQDs)表面的羧基形成酰胺键, 制备叶酸修饰的GOQD (FA-GOQDs). FA-GOQDs可以靶向叶酸受体(FR)过表达的肿瘤细胞, 用于肿瘤的靶向与成像[63]. 此外, 有机小分子化合物还可以通过非共价键作用对GO进行表面修饰, 如静电力、范德华力、氢键和-堆积作用等[15]. 通过-堆积作用, 可以将具有芳香环结构的抗癌药物修饰到GO表面(图 3), 如阿霉素(DOX)[64, 65]和喜树碱(CPT)[66, 67], 进而将药物递送到肿瘤细胞与组 织[68]. 例如, 利用π-π堆积和疏水作用将DOX装载到转铁蛋白(Tf)与PEG修饰的GO (Tf-PEG-GO)表面, 装载效率可达115.4%, 对大鼠C6神经胶质瘤具有良好的靶向治疗效果[69]. 类似地, 利用π-π堆积和疏水作用将DOX和CPT装载到FA和磺酸修饰的GO表面, 可以实现对人乳腺癌细胞MCF-7的特异性靶向杀伤[70]. 在磷酸盐缓冲液(pH 5)中, 经过48 h, DOX和CPT的释放率分别达到35%和17%.
目前, 多类高分子聚合物已被广泛用于GO的表面化学修饰, 如聚乙二醇(PEG)、壳聚糖(chitosan)、聚多巴胺(PDA)、聚丙烯酸(PAA)等. 作为一种常用的纳米材料修饰聚合物, PEG具有良好的生物安全性与相容性. PEG修饰可以有效地提升GO在生物体液中(如血清)的稳定性, 降低GO对组织和器官造成的损伤[71, 72]. 通常, PEG修饰可以通过EDC/NHS等交联剂催化PEG-NH2与GO的羧基形成酰胺键来实现[72-74]. 虽然, PEG修饰可以有效地降低腹膜巨噬细胞对GO的吞噬作用, 但GO-PEG仍会诱导巨噬细胞产生更多的炎症因子, 如白介素-6 (IL-6)和肿瘤坏死因子-α (TNF-)[75]. 另有研究发现, PEG修饰会增加rGO的体外与体内毒性效应, 如降低细胞活力[76]. 我们的近期研究发现, 相较于PEG修饰, PAA修饰可以更有效地降低GO造成的肝脏与肺脏损伤(图 4), 表明PAA修饰可以更好地改善GO的生物相容性[77].
作为一种生物可降解的天然产物, 壳聚糖具有低免 疫原性、良好的生物相容性与抗菌性能[78]. 据报道, 壳 聚糖修饰能够有效地降低 GO 的溶血效应[79]. 通过静电 吸附作用可以实现壳聚糖对 GO 的表面修饰, 如在室温 下搅拌, 并将 GO 分散液缓慢滴入低分子量壳聚糖(MW $lt;6000 Da)溶液, 便可获得壳聚糖修饰的 GO[79]. 另外, 还可以利用 EDC/NHS 催化壳聚糖分子的氨基与 GO 的 羧基形成酰胺键, 实现壳聚糖对GO的共价表面修饰[78]. 壳聚糖还具有pH响应特性[80], 可以用于构建pH响应的 纳米药物递送平台, 实现肿瘤的靶向治疗[64, 78].
聚多巴胺(PDA)是一种仿生材料, 可用于 GO 的表 面功能化, 改善其生物相容性. 当 pH 高于 7.5 时, 多巴 胺(DOPA)会自发进行氧化聚合, 实现对 GO 的 PDA 修 饰[81, 82]. PDA 具有近红外吸收特性, 可用于提升 GO 的 光热治疗效果. 此外, 还可以在 PDA 修饰的 rGO 表面, 通过氢键作用和 π-π 堆积作用装载近红外荧光染料吲哚 箐绿(ICG)[83]. 由于 ICG 与 PDA-rGO 之间存在荧光共振 能量转移(FRET), 因此 ICG-PDA-rGO 具有更强的近红 外吸收和更低的荧光发射, 有利于光热转换效率的提 升.
由于结构与功能灵活可调, 多肽分子常被用于纳米 材料的表面修饰[84, 85]. 多肽分子末端的氨基可以同 GO 表面的含氧官能团反应, 用于表面修饰. 例如, 细胞粘 附肽(RGD)是一种模仿细胞外基质蛋白与细胞结合相关 序列的多肽, 可以用于提高细胞粘附活性. 在水溶液中, 利用 Ugi 四组分反应, 将 RGD 与甲醛、环己基异腈和 羧基化 GO (GO-COOH)混合, 就可以获得 RGD 修饰的 GO (GO-RGD)[85]. 与原始态 GO 相比, GO-RGD 的生物 相容性显著提高, 并且人间充质干细胞(hMSCs)在 GO-RGD 表面的粘附能力也显著增强[85]. 此外, 还可以 利用 EDC/NHS 催化, 将 RGD 修饰到芘丁酸功能化的 GO 表面, 促进细胞在 GO 表面的粘附与生长[86].
特定功能的蛋白分子可用于调控细胞内的基因表 达或信号通路. 基于上述目的, 可以将蛋白分子修饰到 GO 表面, 提高递送效率, 并避免降解. 然而, 与其它修 饰方式不同, 蛋白分子修饰通常需要比较温和的反应条 件, 避免破坏其空间构象, 丧失生物活性. 例如, 通过 物理吸附作用, 将蛋白激酶 A(PKA)或核糖核酸酶 A(RNase A)直接与 GO-PEG 混合并室温孵育后, 即可获 得 PKA 或 RNase A 修饰的 GO, 用于提高它们的细胞摄 取效率, 并避免被蛋白酶水解[74]. 通过 EDC/NHS 活化 GO 表面含氧化学基团, 并与蛋白分子的氨基结合, 可 以将牛血清白蛋白(BSA)共价修饰于 GO 表面(图 5)[87]. 此外, 还可以通过生物素-亲和素作用, 将生物素化的 上皮细胞粘附分子抗体(anti-EpCAM)修饰到链霉亲和 素化的 rGO 表面, 用于捕获循环肿瘤细胞[88, 89].
为避免裸露核酸链被血浆中的核酸酶降解, 减少非 特异性的免疫激活效应, 同时增加核酸进入细胞的能 力[90, 91], 核酸分子(如 DNA、小干扰 RNA(siRNA)等)可 以用于 GO 的表面功能化修饰, 进而实现核酸的靶向运 输. 由于核酸分子和 GO 表面通常带有负电荷, 因此可 以在核酸修饰前对 GO 进行表面改性. 例如, 首先通过 π-π 堆积作用将 1-芘甲胺修饰到 GO 表面, 引入正电荷. 之后, 再通过静电力作用, 将人端粒酶逆转录酶 siRNA 修饰到 GO 表面, 可用于人宫颈癌 HeLa 细胞的基因敲 除和蛋白表达调控[92]. 据报道, 未经表面修饰的 GO 也 可以通过 π-π 堆积作用和氢键作用直接结合 siRNA. 然 而, 被 GO 直接吸附的 siRNA 调节基因表达的效果不 佳[93]. 此外, 核酸分子还可以通过共价键结合对 GO 进 行表面修饰. 例如, 先利用 EDC/羟基硫代琥珀酰亚胺 (sulfo-NHS)活化 GO 表面, 然后再通过酰胺键将氨基化 的单链 DNA(ssDNA)修饰到 GO 表面, 功能化后的 GO 可以用于识别检测特定的基因序列[94].
近期, 具备不同功能的纳米颗粒也被广泛用于 GO的表面修饰, 制备功能化的复合纳米材料. 通过纳米颗粒表面修饰, 即可以保留 GO 高比表面积、高稳定性等特点, 又可以发挥不同纳米材料的优势. 例如, 将 GO分散液与聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、FeCl3和CoCl2混合, 并逐滴加入 NaOH 溶液, 同时进行超声震荡, 便可制备CoFe2O4纳米颗粒(粒径 5～13 nm)均匀修饰的 GO 纳米片(CoFe2O4/GO). CoFe2O4/GO 既具有超顺磁性, 又体现出良好的生物相容性和载药能力, 可同时实现核磁共振成像和药物靶向递送[95]. 此外, 利用不同化学反应方法, 可以在 GO 的表面修饰 Fe3O4纳米颗粒[96]、Au 纳米颗粒[97]、Ag 纳米颗粒[98]、Ni(OH)2纳米片[99]等.
相较于原始态 GO, 纳米颗粒修饰可以减少 GO 片层间的范德华力作用, 避免片层堆积与纳米颗粒聚集[100, 101]. 此外, 纳米颗粒修饰还会影响 GO 的毒性、生物相容性与体内分布等特性. 例如, 相较于原始态 GO, MoS2纳米片修饰的 GO (GO-MoS2)对大肠杆菌具有更强的杀伤能力, 会诱导更高的非 ROS 依赖氧化应激[102]. 我们近期的研究发现, 由于表面活性化学基团较少, MoS2纳米片修饰可以降低GO与细胞膜的作用, 缓解炎症反应, 提高其生物相容性[103]. 同时, MoS2纳米片修饰增加了 GO 的表面积, 提高了抗癌药物 DOX 的负载量, 可以更高效地将 DOX 靶向递送到肺部肿瘤组织(图 6). 此外, Fe3O4纳米颗粒修饰可以降低 GO 累积导致的细胞毒性效应, 如线粒体损伤[104]. 相反, Ag 纳米颗粒修饰则可以增加 rGO 对肿瘤细胞的杀伤能力[105].
经特定的化学调控, GO 的表面化学性质会发生显 著地改变, 进而影响修饰后 GO 的纳米−生物界面作用 过程. 然而, 针对 GO 表面化学性质与生物界面作用的 构效关系与机理还缺乏充分的阐述, 例如表面氧化程度 与自由基产生的机理、表面亲疏水性与细胞膜作用规 律、表面生物分子修饰与靶向效率等. 目前已知, GO 类 材料可通过蛋白冠形成、细胞膜损伤、膜受体作用、氧 化应激等方式引起生物效应与毒性损伤, 导致机体的代 谢紊乱、炎症激活、遗传物质破坏、细胞死亡、溶血、血栓等. 因此, 在 GO 表面化学调控的基础上, 进一步 深入揭示其表面化学特性与纳米−生物界面作用机理就极为重要, 也是更好地应用 GO 类材料的前提条件. 基 于上述目的, 本部分将针对 GO 类材料的生物界面作用 机理进行归纳与总结.
由于表面性质活跃, GO 纳米片进入生物体液(如血 液、淋巴液、肺泡液、消化液等)或细胞后, 其表面会快 速吸附蛋白分子, 形成蛋白冠(protein corona). 由于不 同种类蛋白分子的结构与性质差异很大, 因此它们与 GO 的亲和力与吸附机制截然不同. 依据蛋白分子与 GO 结合的紧密程度, 蛋白冠可分为硬蛋白冠(hard protein corona)、软蛋白冠(soft protein corona)和边界蛋白冠 (interfacial protein corona)[106]. 通过分子动力学模拟, 相 关研究发现, 在蛋白分子与 GO 作用的过程中, 碱性氨 基酸残基(如精氨酸和赖氨酸)以及芳香性氨基酸残基 (色氨酸、酪氨酸和苯丙氨酸)起到更为关键的作用. 芳 香性氨基酸残基可以通过π-π堆积作用和疏水作用结合 到 GO 表面, 而精氨酸侧链的胍基可通过范德华力与 GO 结合[107, 108].
蛋白冠的存在会改变 GO 固有的物理化学性质, 进 而影响 GO 与细胞、组织或器官作用. 例如, BSA 在 GO 表面形成蛋白冠后(图 7), 可有效降低GO对细胞膜的损 伤、抑制细胞对 GO 的摄入, 削弱 GO 的细胞毒性[109, 110]. 另有研究发现, 在不同疾病患者的血浆中孵育后, GO 表面的蛋白冠组分具有明显差异, 进而影响 GO 的细胞 毒性与氧化应激的诱导能力[111]. 我们近期的研究发现, 在血清中, 原始态 GO 会吸附大量蛋白分子, 而经过表 面修饰后的 GO (GO-NH2, GO-PAA, GO-PEG)对蛋白的吸附显著降低. 并且, 作为 GO 表面蛋白冠的主要成分 之一, 免疫球蛋白 G(IgG)会增加原始态 GO 与巨噬细胞 的作用, 促进巨噬细胞的吞噬, 而PAA与PEG表面修饰 可以显著地降低 GO 与巨噬细胞的作用[77].
作为第一道防线, 细胞膜可以阻止细胞外物质自由 进入细胞, 保证细胞内环境的相对稳定. 细胞膜主要由 磷脂双分子层、膜蛋白和糖类等物质组成. 当细胞暴露 GO 后, GO 首先会与细胞膜发生接触, 进而被细胞粘附 和吞噬、停留在细胞膜上或进入细胞内部(图 8)[112]. 在 上述作用过程中, GO 可能会通过物理吸附或膜表面受 体的选择性识别与细胞膜发生作用, 进而对细胞膜的结 构和功能产生影响. GO 与细胞膜的作用机理主要包括: (1)“纳米刀(nanoknives)”效应. GO 与细胞膜接触时, 在 近膜区域, 其二维片层结构的边缘会引起细胞膜局部的 穿孔, 造成细胞膜结构的破损[113]; (2)“细胞包裹(cell wrapping)”效应. GO 可以覆盖在细胞膜表面, 阻碍细胞 膜正常的生物功能, 如抑制物质的跨膜传递[114, 115]; (3) “磷脂抽提(phospholipids extraction)”效应. GO 的 sp2杂 化结构会导致其与磷脂分子产生强烈作用, 磷脂分子会 发生重新排布, 被 GO 从细胞膜中抽提出来, 造成细胞 膜损伤[116, 117]; (4)细胞膜受体作用. GO 可以通过与细胞 膜表面的受体分子发生作用, 引起相关生物过程的紊乱 或分子表达异常, 进而导致细胞膜的破坏[118]; (5)氧化 应激损伤. GO 可以诱导细胞产生 ROS, 引起脂质过氧 化, 并造成细胞膜损伤[119-121].
通过表面修饰调控, 则可以增加或降低 GO 与细胞膜的作用. 相关研究发现, GO 表面的含氧化学基团有助于 GO 与细胞膜的相互作用[122]. 相较于 rGO, 高度羟基化的 GO(hGO)表面的碳自由基密度更高, 能够诱导更强的脂质过氧化和细胞膜损伤[45]. 与之类似, 相较于rGO, 含有更多缺陷位点的 GO 更易于从磷脂双分子层中抽提磷脂分子, 破坏细胞膜完整性[123]. 我们的研究则发现, PEG 和 PAA 修饰可以有效地降低 GO 引起的膜形态异常、膜完整性破坏、膜流动性降低与膜电势去极化[77]. 生物大分子修饰也可以降低 GO 与细胞膜的相互作用[109, 124]. 例如, BSA 修饰可以减少 GO 的有效表面积、增加空间位阻, 进而阻碍 GO 与磷脂双分子层之间的作用, 降低其对磷脂双分子层的破坏[109].
除了磷脂双分子层, GO 还可以作用于细胞膜表面 的受体分子, 进而活化或抑制其介导的下游信号通路, 引起多种生物效应, 如细胞死亡、炎症反应、激素分泌 等. 相关研究表明, GO 可以作用于巨噬细胞膜表面的 Toll 样受体(如 TLR-4、TLR-9), 并激活其下游的 NF-κB 信号通路, 引起巨噬细胞的 M1 极化, 分泌炎症因子(如 TNF-α、IL-6)[125-127]. 此外, 库普弗细胞(kupffer cell)也可 以通过上述机理被 GO 诱导发生 M1 极化, 分泌 IL-1β 和TNF-α等细胞因子, 并进一步通过NF-κB信号通路促 进肝实质细胞分泌炎症因子 IL-6[128]. 相关动物实验证 实, 暴露 GO 后, 小鼠体内被活化的巨噬细胞可以原位 招募单核-巨噬细胞和中性粒细胞等炎性细胞, 引发急 性炎症反应[126]. 另有研究发现, 还原氧化石墨烯量子 点(rGOQDs)可以通过干扰芳香烃受体(AhR)产生生殖 毒性, 进而导致斑马鱼胚胎出现心囊水肿、脊柱弯曲、卵黄管囊肿等病变[129]. 此外, GO 还可以通过作用于细 胞膜表面的整合素 (inergrin), 抑制其下游的 FAK-Rho-ROCK 信号通路, 引起细胞骨架坍塌与细胞 膜损伤(图 9)[118].
表面化学修饰对 GO 与细胞膜受体间的作用有很大 影响. 例如, GO 可以增强血小板表面整联蛋白(αIIbβ3 inergrin)与血纤蛋白原的结合, 并促进胞内的钙离子释 放与 Src 家族酪氨酸激酶的激活, 最终导致血小板的聚 集与血栓形成[55, 130]. 经尾静脉暴露 GO 后, 暴露组小鼠 肺部的血栓增加了 48%[130]. 而 GO 的表面还原或氨基 化均可有效降低 GO 对血小板的激活与血栓形成[55, 130]. PAA 修饰则可以降低 GO 对 TNF-α/NF-κB 信号通路的 激活, 降低炎症反应与染色体异常[131]. 此外, FA 表面功 能化修饰还可以实现 GO 靶向叶酸受体(FR)过表达的肿 瘤细胞, 用于肿瘤的靶向治疗[132, 133].
在正常细胞内, ROS(如 O2•、•OH)可以被特定的氧 化还原酶(如谷胱甘肽过氧化酶、过氧化氢酶)迅速清除, 以达到胞内的氧化还原平衡. 然而, 一旦 GO 诱导产生 过量的 ROS 或干扰 ROS 的正常代谢平衡, 就可能导致 ROS 大量累积, 并破坏 DNA、蛋白与不饱和脂肪酸等 生物分子, 最终导致脂质过氧化、线粒体损伤、遗传物 质破坏、细胞死亡等结局[134-138]. 目前, 诸多研究已经证 实, GO 可以引起机体内 ROS 的升高, 导致氧化应 激[119-121]. 例如, GO 会导致角膜上皮细胞的氧化应激, 促进脂质过氧化和炎症因子(如 IL-6、IL-8、TNF-α)的分 泌, 最终引起小鼠眼球角膜增生增厚[121]. GO 还可以导 致小鼠支气管肺泡灌洗液(BALF)中巨噬细胞发生脂质 过氧化, 以及炎性趋化因子 LIX 和 MCP-1 的升高[45]. GO 引起的氧化应激, 还能造成小鼠肝脏、脑组织中的 DNA 断裂和基因突变[139]. 相关研究表明, GO 可通过多 种机制促进 ROS 产生与氧化应激反应. 例如, GO 可以 作为电子供体作用于电子传递链中的复合物 I 和 II, 从 而引起线粒体代谢紊乱, 增加线粒体呼吸作用副产物 ROS 的产生[140]. 此外, 研究发现, 在磷酸盐缓冲液中, GO 表面可以吸附 O2, 并在其边缘或缺陷位点催化产生 ROS(如•O2－ ), 进而造成谷胱甘肽(GSH)的氧化[141, 142]. 上述发现证实, GO 可以直接消耗细胞内的抗氧化物质, 引起氧化应激. 经可见光照射后, rGO 则可以催化 3O2 产生单线态氧(1O2), 继而生成超氧阴离子(•O2－) [143]. 此外, GO 还可以作为氢供体与自由基(如•OH)反应, 消除 自由基并阻断自由基的链式反应, 体现出抗氧化特 性[144]. 因此, 通过调控 GO 的表面化学修饰可以实现增 强或削弱氧化应激反应. 例如, 壳聚糖/ZnO 纳米颗粒修 饰可以增强 GO 的促 ROS 生成能力[145]. 羟基化修饰则 可以增加 GO 表面的•C 密度, 增强其诱导脂质过氧化和 细胞膜损伤的能力(图 10)[45]. 聚苯胺(PANI)修饰的 rGO 则可以清除 1, 1-二苯基-2-三硝基苯肼(DPPH)自由基和 2, 2'-联氮-双-3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸(ABTS)自由 基[146].
尽管在生命科学与人体健康领域展现了非常大的 优势与应用潜力, GO 固有的物理化学性质与生物效应 间的潜在联系必须得到充分重视与研究. 现有的科学证 据表明, GO 的生物效应与其自身的理化性质紧密相关, 因此就有必要依据其应用目的对其理化性质进行合理 的调控. GO 的二维纳米片层结构具有高比表面积与丰 富的化学官能团, 为其表面化学调控提供了重要的基 础. 因此, 可以通过氧化还原、羧基化、氨基化、有机 小分子修饰、聚合物修饰、生物分子修饰、纳米颗粒修 饰等方式进行 GO 的表面化学性质调控, 获得性能更优 异的 GO 材料. 通过上述表面化学修饰, 可以实现调控 GO 表面蛋白冠形成、细胞膜损伤、膜受体作用、氧化 应激等纳米−生物界面作用的目的, 有效地改善 GO 的 生物兼容性与安全性, 并发挥其在探针成像、药物递送、抗肿瘤、抗菌、抗病毒等方面的优势.
尽管已有不少研究针对 GO 的表面化学调控、生物 效应与纳米−生物界面作用机理开展了探索, 但获得的 研究结论还存在很多不足, 需要更深入的研究来揭示潜 在的机理与规律. (1)虽然已知 GO 可以通过细胞膜损伤 与氧化应激导致毒性效应, 但更多潜在的生物作用机制 还没有被完全揭示, 阻碍了 GO 表面化学调控方法的发 展, 如表面理化性质与蛋白冠形成、免疫系统激活、组 织损伤机理等; (2)大部分报道的 GO 表面化学调控方法 都局限于一种或几种特定的修饰, 缺乏高通量的合成制 备方法, 构建丰富的材料库, 用于明确其生物效应作用 规律. 此外, 发展更精准、可控的表面化学调控方法, 有 助于了解其表界面的生物作用机理, 发展新型 GO 材料; (3) GO 的表面化学修饰效率与其片层大小、层数、表面 官能团的种类与数量紧密相关. 因此, 相同调控方法对 不同 GO 材料的改性可能并不完全一致, 产生的生物 效应也可能有很大差异, 需要进行更为全面的评价; (4) 进入生物体后, GO 表面修饰的稳定性还有待考察. 在 不同的组织器官内, 不同类型的 GO 材料可能存在截然 不同的降解、转化、代谢行为[147], 相应的作用过程值得 关注; (5)在生物样品中, 准确地对 GO 进行定性与定量 分析一直都是个难题, 发展精准检测 GO 的分析技术与 方法尤为重要. 特别是, 针对生物体内 GO 的原位分析 可以揭示其体内表面理化性质的转变; (6)目前, 针对 GO 纳米材料的生物效应评价, 主要依赖于细胞实验与 动物实验, 评价方式需要创新, 例如大数据分析[148]. 此 外, 不同研究间的实验条件差异很大, 可比性差, 需要 更统一规范的研究评价体系; (7)在实际应用中, GO 可能 会通过多种途径进入人体, 如呼吸系统、消化系统、血 液系统等, 因此应更有侧重地优化 GO 的表面理化性质, 一方面发挥其优势与特点, 另一方面降低其毒副作用与 人体健康风险. 综上所述, 未来针对上述问题与挑战的 研究, 必将有助于更好地开发新一代的 GO 纳米材料, 应用于生命科学与人体健康领域.
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图 1 依据层数、横向尺寸、碳氧比率对石墨烯类材料进行分类的网格图[18]
Figure 1 Classification grid for the categorization of different graphene types according to three fundamental graphene based materials properties: number of graphene layers, average lateral dimension, and atomic carbon/oxygen ratio. Reprinted with permission from ref. [18]. Copyright 2020 Wiley-VCH.
图 2 Na2S还原导致片状形态GO转变为多边卷曲形状rGO, 并且GO与rGO暴露导致两种巨噬细胞的形态变化[46]
Figure 2 Na2S induced morphological changes of parental GO from the sheet-like to the polygonal curled shape for rGOs and the cellular morphological changes of two macrophages after treated with GO and rGO. Reprinted with permission from ref. [46]. Copyright 2020 Royal Society of Chemistry.
图 4 (a)原始态GO及不同表面修饰GO衍生物(GO-NH2、GO-PAM、GO-PAA和GO-PEG)的化学结构; (b)高度轮廓的代表性AFM表征图; (c)经1 mg/kg GO处理14 d后, H&E和Masson染色考察小鼠肺部的组织病理变化[77]
Figure 4 (a) Chemical structures of pristine GO and its derivatives, GO-NH2, GO-PAM, GO-PAA and GO-PEG. (b) Representative AFM images with height profiles. (c) Histological examination of lungs with H&E and Masson’s trichrome staining from mice post treatment of 1 mg/kg GO materials for 14 days (original magnification, ×100). Reprinted with permission from ref. [77]. Copyright 2016 American Chemical Society.
图 5 (a) GO的结构示意图; (b) 通过酯化反应修饰单层GO的羧基(−COOH); (c) GO表面羧基与蛋白分子氨基具有亲和力[87]
Figure 5 (a) Structure of GO. (b) Modification of terminal groups (−COOH) of monolayers of GO by surface-confined ester reactions. (c) Carboxyl groups ending in -COOH cause GO surface to exhibit affinity for NH2 end of protein. Reprinted with permission from ref. [87]. Copyright 2014 Springer Nature.
图 6 (a) MoS2、MoS2/GO纳米复合物和GO的TEM表征图; (b) MoS2/GO纳米复合物和GO的AFM表征图; (c) 在ICG和ICG修饰纳米材料注射24 h后, 小鼠肺部的荧光成像图; (d) MoS2/GO纳米复合物改善生物相容性与药物靶向递送能力的示意图[103]
Figure 6 (a) Representative TEM images of bulk MoS2, MoS2/GO nanocomposite, and GO. (b) Representative AFM topography of MoS2/GO and GO. (c) ICG fluorescent images of lungs from mice 24 h post-injection of free ICG and ICG-loaded nanomaterials. (d) The overall schematic diagram depicting the functionality and biocompatibility enhancement through synthesizing the MoS2/GO nanocomposites. Reprinted with permission from ref. [103]. Copyright 2018 Springer Nature.
图 8 石墨烯类材料与细胞作用的可能机理图. (a)细胞膜粘附; (b)与磷脂双分子层结合; (c)跨膜作用; (d)细胞内化; (e)网格蛋白介导的内吞作用; (f)内体或吞噬体的内化作用; (g)进入溶酶体或其它核周室; (h)进入外泌体[112]
Figure 8 Possible interactions between graphene-related materials with cells. (a) Adhesion onto the outer surface of the cell membrane. (b) Incorporation in between the monolayers of the plasma membrane lipid bilayer. (c) Translocation of membrane. (d) Cytoplasmic internalization. (e) Clathrin-mediated endocytosis. (f) Endosomal or phagosomal internalization. (g) Lysosomal or other perinuclear compartment localization. (h) Exosomal localization. Reprinted with permission from ref. [112]. Copyright 2014 American Association for the Advancement of Science.
图 9 GO通过抑制integrin-FAK-Rho-ROCK信号通路引起细胞膜和细胞骨架损伤的机理示意图[118]
Figure 9 Schematic deciphering the molecular basis underlying GO-induced impairments to plasma membrane and cytoskeleton, where integrin–FAK–Rho–ROCK signaling was uncovered to be compromised responding to GO treatment. Reprinted with permission from ref. [118]. Copyright 2017 American Chemical Society.
表 1 代表性的GO表面化学调控方式
Table 1. Representative strategies of surface chemical modifications of graphene oxide
| 表面化学调控 | 目的及优势 |
| 氧化还原 | 调控GO表面含氧官能团的数量与比例 |
| 羧基化 | 在GO表面引入羧基、增加表面负电荷 与修饰位点、提高功能化效率 |
| 氨基化 | 在GO表面引入氨基、增加表面正电荷、 改善生物相容性 |
| 有机小分子修饰 | 广泛用于改善药物靶向递送、组织成像、 光热治疗等 |
| 高分子聚合物修饰 | 提高GO在生理条件下的稳定性与生物 相容性、改善GO的功能化效率 |
| 多肽/蛋白修饰 | 提高GO的生物相容性、避免多肽/蛋 白降解 |
| 核酸修饰 | 避免核酸降解、减少非特异性免疫激活 反应、增加细胞对核酸的摄取效率 |
| 纳米颗粒修饰 | 改善GO的理化性质、最大化发挥GO与 其它纳米颗粒的优势与性能 |
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