金属有机框架抗菌材料的研究进展

引用本文: 齐野, 任双颂, 车颖, 叶俊伟, 宁桂玲. 金属有机框架抗菌材料的研究进展[J]. 化学学报, 2020, 78(7): 613-624. doi: 10.6023/A20040126 shu

Citation: Qi Ye, Ren Shuangsong, Che Ying, Ye Junwei, Ning Guiling. Research Progress of Metal-Organic Frameworks Based Antibacterial Materials[J]. Acta Chimica Sinica, 2020, 78(7): 613-624. doi: 10.6023/A20040126 shu

金属有机框架抗菌材料的研究进展

齐野 ^a,b, ,
任双颂 ^c, ,
车颖 ^c, ,
叶俊伟 ^{a,b,
,} ,
宁桂玲 ^{a,b,
,}

a.
大连理工大学化工学院精细化工国家重点实验室大连 116024
b.
辽宁省硼镁特种功能材料制备与应用技术工程实验室大连 116024
c.
大连医科大学附属第一医院大连 116011

作者简介: 齐野, 博士研究生, 2017年毕业于大连海事大学, 获理学硕士学位.2017年起于大连理工大学化工学院攻读博士学位.主要研究方向为含硼金属有机框架复合材料的结构构筑及其在抗菌、抗癌等生物领域上的应用;
任双颂, 2017年毕业于英国邓迪大学, 获理学硕士学位.2018年起就职于大连医科大学附属第一医院.目前主要研究方向为多模态成像引导下恶性肿瘤的微创热消融研究;
车颖, 教授, 博士生导师, 大连医科大学附属第一医院超声科主任.中国超声医学工程学会委员、超声介入委员会委员及中国抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会委员.目前主要从事良、恶性肿瘤的微创热消融治疗;
叶俊伟, 教授, 博士生导师, 大连理工大学化工学院副院长.2007年毕业于吉林大学, 获博士学位.发表学术论文100余篇, 主要从事资源化工和先进功能材料研究;
宁桂玲, 教授, 博士生导师, 辽宁省硼镁资源化工与新材料工程中心主任.1996年毕业于大连理工大学, 获博士学位.在Angew.Chem., Int.Ed., J.Am.Chem.Soc.和Chem.Commun.等国际化学期刊发表学术论文200余篇.研究领域主要包括资源化工、能源和生物功能材料;

通讯作者: 叶俊伟, E-mail: junweiye@dlut.edu.cn; 宁桂玲, E-mail: ninggl@dlut.edu.cn

基金项目:

项目受国家自然科学基金（Nos.U1808210，U1607101）和中央高校基本科研业务费（No.DUT20LK37）资助

摘要: 细菌耐药问题已经成为了中国乃至全球的重大公共健康威胁，设计合成新型抗菌材料以减少抗生素依赖成为当前化学化工、材料和生物医学领域中的重要研究课题.金属有机框架（Metal-organic frameworks，MOFs）材料是由有机配体和金属离子或团簇通过配位键自组装形成的多孔晶态材料，在气体吸附与分离、传感和催化等领域都扮演着重要角色.为了寻求更好应对细菌威胁的方式方法，国内外研究者们纷纷构建出不同结构的MOFs材料，并将其应用于抗菌领域.本综述从细菌耐药性的产生和MOFs抗菌机理等方面出发，分类概述了不同金属中心和配体MOFs材料、MOFs包覆金属纳米粒子材料和药物缓释MOFs材料等在抗菌、促进伤口愈合等方面的应用，归纳概括了MOFs材料在抗菌领域应用中仍需解决的科学问题，并对该领域的发展趋势进行了展望.

关键词:

English

Research Progress of Metal-Organic Frameworks Based Antibacterial Materials

a.
State Key Laboratory of Fine Chemicals, School of Chemical Engineering, Dalian University of Technology, Dalian 116024
b.
Engineering Laboratory of Boric and Magnesic Functional Material Preparative and Applied Technology in Liaoning Province, Dalian 116024
c.
The First Affiliated Hospital of Dalian Medical University, Dalian 116011

Corresponding author: Ye, Junwei, E-mail: junweiye@dlut.edu.cn; Ning, Guiling, E-mail: ninggl@dlut.edu.cn

Received Date: 28 April 2020
Available Online: 15 July 2020
Fund Project:

Project supported by the National Natural Science Foundation of China (Nos. U1808210, U1607101) and the Fundamental Research Funds for the Central Universities (No. DUT20LK37)

Abstract: With the accelerating process of industrialization and urbanization, as well as the increasing proportion of the elderly in the world's population, we are facing more complex health threats related to bacterial infection. While the vast majority of the bacteria in the body are rendered harmless by the protective effects of the immune system, the continued abuse and misuse of antibiotics has accelerated the spread of antibiotic-resistant bacterial strains and has resulted in substantial new challenges with respect to modern-day antibiotic-based treatments. Therefore, intelligent design of new antibacterial modalities to be used for treating human and livestock diseases is an extremely urgent priority for researchers in the fields of chemistry, chemical engineering, materials and biomedical sciences. Toward this end, the most intriguing of the new developments are metal-organic frameworks (MOFs). MOFs are versatile crystalline porous lattices of organic ligands and metal ion/clusters that formed by self-assembly via coordination bonds. Due to their unique characteristics, including relatively straight forward and simple methods for synthesis, large surface areas, novel and diverse structures, and adjustable porosity, MOFs not only play strong roles with respect to novel methods for gas storage and separation, they may also be utilized in unique applications associated with sensors mechanisms and catalysis. These features contribute to our current understanding of MOFs as promising candidates for the development of pharmaceutical and specifically antibacterial applications. In this review, antibacterial mechanisms, and the development of resistance to current antibiotic strategies are summarized and discussed. The main mechanisms by which bacteria show resistance to antibiotics include altered metabolic pathways, regulation of target sites, and inactivation, modification, and/or reduction in the capacity to accumulate antibacterial drugs. We consider recent progress on the development of MOFs, including the use of specific metal centers and ligands, metal nanoparticles, and drug-encapsulation, all of which have important applications with respect to antibacterial activities, and wound healing. Finally, the challenges and prospects of MOF-based antibacterial materials are discussed, including critical findings, which will help toward the development of the next generation antibacterial MOFs for human use.

Key words:

1. 引言

近年来, 耐药菌感染持续增多, 特别是治疗手段有限的多重耐药菌和广泛耐药菌的感染发生率不断提高, 导致部分患者病程延长、住院时间延长并承担着更高的死亡风险, 加重了家庭负担^{[1, 2]}.细菌耐药问题已经构成了我国乃至全球的重大公共健康威胁^[3].因此研制高效抗菌抗感染新型功能材料对于保护伤口、治疗耐药细菌感染及提高患者生存率具有重要战略意义^[4].目前在临床上可供选择的抗菌药物数量极为有限, 最后极可能需要使用具有潜在毒性的抗菌方案.例如, 对耐碳青霉烯类的革兰氏阴性菌感染, 给予持续大剂量多粘菌素或氨基糖苷类抗生素抗感染治疗, 这可导致急性肾损伤的发生, 特别是对原来就存在肾功能不全、休克或需同时使用其它肾毒性药物的患者, 损伤作用更为显著.此外, 超大剂量使用碳青霉烯类和头孢吡肟等抗菌药物, 可能会带来更严重的健康损害.当前, 传统抗菌剂主要分为季铵盐类等有机抗菌剂、壳聚糖等天然抗菌剂、金属离子及其单质和TiO₂、CeO₂等氧化物为代表的无机抗菌剂^[5-8].但是这些抗菌剂往往存在着耐热性差、规模化生产较难、金属毒性较大及必须在紫外线照射和氧气(或水)的存在下才能起到杀菌作用等缺点.如何结合各类抗菌剂的优点、摒弃其缺点并提高抗菌活性成为了摆在科研工作者面前的一道难题^{[9, 10]}.

金属有机框架材料(Metal-organic frameworks, MOFs)是一类发展十分迅速的有机−无机杂化材料, 可按需形成一维(1D)、二维(2D)或三维(3D)空间结构, 近年来受到越来越多的关注^[11-14]. MOFs可通过调节不同金属节点和有机配体来实现拓扑结构的多样化, 并且其孔径范围从微孔、中孔到大孔都可以任意调控.由于结构的多样性、可设计性、可剪裁性以及超高的比表面积、良好的生物相容性和生物降解性等卓越的理化性质, MOFs在包括催化、传感检测、癌症治疗和抗菌等诸多领域中具有广阔的应用前景^[15-21].特别是MOFs的出现, 更加有力地整合了多种具有潜在抗菌应用的材料^[22-24].基于以下几方面特征, 科研工作者们将MOFs视为具有良好应用前景的第三代新型抗菌剂^{[25, 26]}: (1) MOFs中的金属节点(如Ag、Cu、Ni、Zn等贵金属和过渡金属)具有持续释放金属离子的特性; (2)有机多配位配体(如卟啉衍生物、咪唑盐等)具有良好的抗菌活性和生物相容性; (3)在某些情况下, 孔道结构在消除客体分子的过程中十分稳定, 较高的比表面积和大的孔隙率有利于金属纳米粒子(M-NP)、生物大分子等抗菌活性物质的有效封装和输送; (4)在生物体内具有足够的稳定性和较低的生物毒性, 在执行其特定功能后可有效生物降解.

本文综述了细菌耐药性的产生机理, 重点介绍了近三年来不同金属中心和配体MOFs材料、MOFs包覆金属纳米粒子材料和药物缓释MOFs材料(图 1)等在抗菌、抗感染和生态环境保护等方面的最新研究进展, 特别是国内科研工作者取得的优秀研究成果, 阐明了MOFs抗菌材料当前存在的关键科学问题和应用问题, 并对研究发展趋势进行了展望.

图 1

图 1. 三种典型的MOFs材料在抗菌领域中的应用

Figure 1. Three typical metal-organic frameworks for antibacterial

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2. 细菌对传统抗生素的耐药性产生机理

自Alexander^[27]发现并分离出青霉素以来, 抗生素治疗法就变成了对抗细菌感染最强有力的武器.抗生素之所以能够有效地杀灭细菌, 主要是它能够抑制细菌细胞壁的合成、抑制细菌关键蛋白质的合成、抑制DNA的合成及抑制细菌繁殖与生长^{[28, 29]}.近年来, 由于抗生素的使用越来越普遍, 特别是在部分发展中国家, 无需医师处方即可购买抗生素; 并且抗生素随着养殖废水和医疗废水等途径进入水体.这些因素均导致抗生素耐药性的不断增加.据统计, 目前我国抗生素消耗量达20万吨, 约占全球消耗量的一半^[30].由于抗生素无节制的使用及滥用, 目前已经出现了许多的多重耐药“超级细菌”^{[31, 32]}.例如, 金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus, S. aureus)是一种自然界普遍存在的细菌, 常寄生于人和动物的皮肤、鼻腔和肠胃等组织器官.一般情况下, 因为人体免疫系统的保护作用, S. aureus并不会损害人体健康, 通常只在皮肤伤口处才会造成细菌感染, 但由于抗生素无节制的使用, S. aureus的菌株已产生抗药性.如若人体免疫系统出现问题, 即使没有伤口亦可导致耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Methicillin-resistant S. aureus, MRSA)感染.临床上MRSA感染一般会使用万古霉素(Vancomycin, Van)来治疗, 不过临床上已经发现Van的疗效有所下降.

细菌耐药性究竟是如何产生的?微生物学家一直在不停探索这个问题的答案.其实抗性细菌的出现甚至早于青霉素的发现. 1943年, Luria和Delbruck^[33]发现了细菌具有“主动进化”现象, 即面对噬菌体感染, 细菌为了存活下去, 自发地进行随机突变以逃避噬菌体的侵袭.一般地, 对于一切生命体而言, 在环境适宜的外界条件下, 发生基因突变的频率是非常低的.但是, 科学家已经发现由于抗生素的广泛使用, 细菌正通过“进化压力”机制来增加耐药性^{[34, 35]}.这种“进化压力”促进了遗传多样性, 提高了细菌对环境的适应能力和耐药能力^[36].

细菌耐药性产生机理如图 2所示^[37-39]: (1)改变代谢途径.细菌通过加强对细胞壁的修饰抑制抗生素摄取.例如, 叶酸是合成细胞壁的主要原料之一, 磺酰胺类药物通过破坏叶酸合成中间体对氨基苯甲酸来抑制细菌繁殖, 而耐药性细菌和哺乳动物细胞一样, 会使用预先合成的叶酸增强细胞壁; (2)改变靶位点或结合位点.细菌会主动修饰药物靶标, 使药物无法发挥药效.例如, MRSA以及其他类型的耐青霉素细菌可以通过改变青霉素的结合位点来避免抗生素与细胞核糖体结合, 使得核糖体可以继续合成细胞所必需的蛋白质.在革兰氏阴性细菌中, 质粒(Plasmid)介导抗性基因产生可以与DNA促旋酶相结合的蛋白质, 这种蛋白质可以降低DNA促旋酶与喹诺酮类抗生素之间的亲和力, 从而降低喹诺酮的药物有效性; (3)灭活或修饰抗生素.合成药物失活酶, 引发药物失活.例如, 抗青霉素细菌通过产生β-内酰胺酶促使青霉素G失活.另外, 细菌产生的保护酶可以在抗生素的特定位点添加一个乙酰基或磷酸基团, 进而降低抗生素与细菌核糖体结合的能力; (4)细菌主动外排系统的过度表达.激活外排泵, 主动减少药物蓄积.例如, 抗氟喹诺酮细菌通过降低药物的渗透性或是激活细胞膜表面上的外排泵, 将抗生素主动排出.细菌外排泵的出现通常与抗生素特定底物有关, 这种主动外排过程并不会对细胞造成任何实质损伤.

图 2

图 2. 细菌耐药性产生机理示意图^[37-39]

Figure 2. Schematic illustration of bacterial resistance mechanism^[37-39]

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滥用抗生素的危害还不仅仅是使细菌产生抗药性, 抗生素在局部给药过程中往往难以确定其使用量, 使用量过大可能在患处发生超敏反应或接触性皮炎^[40].人体大部分的免疫功能是以肠道中菌群平衡为基础.抗生素长期使用杀灭大量益生菌, 破坏肠道微生态平衡, 为体外病菌侵入繁殖创造了条件.当前, 抗生素已经无法满足对抗多重耐药菌感染的需要, 因此其他新型抗菌方法逐渐被使用起来, 例如, 氯气等强氧化杀菌剂、低温等离子体等方法和技术^{[41, 42]}.然而, 这些方法或技术由于自身的强腐蚀性、对环境的二次污染、对设备或技术要求高等不利因素, 限制了它们在生态环境和生物体内的抗菌应用.因此, 迫切需要研发出能高效杀菌、避免耐药性产生的新型抗菌药剂以减少对抗生素的依赖. MOFs与传统抗生素在抗菌机理上有着本质性的不同, 从而避免了细菌耐药性的产生.

3. 不同金属中心和配体MOFs抗菌材料

MOFs可以看作是金属离子的储存库, 具有抗菌功能的银(Ag⁺)、锌(Zn²⁺)、铜(Cu⁺/Cu²⁺)和钴(Co²⁺)等离子可通过MOFs降解过程而逐渐释放以达到持久抗菌效果.此外, MOFs结构中同时存在的有机配体也对抗菌作用的产生起着积极的作用.不同金属中心和配体MOFs材料的抗菌机理有以下几种(图 3a): (1)改变细胞膜通透性.金属离子通过改变细胞膜的通透性, 使细胞内营养物质等内容物泄露, 导致细胞死亡; (2)损伤DNA. MOFs释放的金属离子或有机配体可以破坏DNA或蛋白酶, 进而使DNA分子发生交联, 结构被破坏, 造成细胞死亡或丧失分裂增殖的能力; (3)降低脱氢酶活性.金属离子可与细胞蛋白质中的巯基、氨基等基团发生反应, 破坏细胞的电子传输系统、呼吸系统和物质传输系统; (4)氧化应激反应.部分金属离子或羧酸类、咪唑类和卟啉类等有机配体可诱导细胞产生大量的活性氧自由基团(Reactive oxygen species, ROS), 进一步造成细菌细胞内还原型辅酶II (NADPH)氧化酶类抑制剂(DPI)含量的减少, 以加速细菌死亡.值得一提的是, 在多因素协同作用下, 细菌可被有效杀灭且不会产生耐药性.近年来, 许多科研人员为了寻找新型MOFs抗菌材料做出了努力, 也取得了一些重要研究成果(表 1).接下来, 我们分类阐述不同金属离子和配体MOFs抗菌材料的最新研究进展.

图 3

图 3. (a) 不同金属离子的抗菌机理示意图、(b)用于治疗细菌感染小鼠皮肤伤口的Ag-MOF-PLA复合膜敷料^[50]、(c)基于ZIF-8的MOFilter在空气污染防治和个人卫生防护中的高效灭菌应用^[53]和(d) Cu²⁺掺杂的金属卟啉-MOF制备方法、晶体结构、结构成分以及抗菌机理^[57]

Figure 3. (a) Schematic illustrating the specific antibacterial mechanisms of particular metals, (b) Ag-MOF-PLA antibacterial applications for wound dressing through the mouse skin wound model^[50] (Copyright 2020, Elsevier), (c) application of MOFilter based on ZIF-8 for photocatalytic high efficiency sterilization in air pollution and personal protection^[53] (Copyright 2019, Springer Nature) and (d) preparation procedures of different kinds of MOFs, as well as the crystal structure, structural components, and antibacterial mechanism of the MOFs obtained^[57] (Copyright 2020, Elsevier)

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表 1

表 1 不同金属中心MOFs材料的抗菌性质^a

Table 1. Antibacterial properties of typical different metal centers-constructed MOFs

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中心金属离子	化合物	抗菌性能	抗菌机理	Ref.
Ag⁺	Ag₂(O-IPA)(H₂O)"(H₃O)	E. coli: MIC＝5~10 μg/mL; S. aureus: MIC＝10~15 μg/mL	Ag⁺释放; 破坏细胞壁; 灭活生物酶	[58]
	Ag₃(3-phosphonobenzoate)	E. coli: MBC＝50 mmol/L; S. aureus: MBC＝50~75 mmol/L; P. aeruginosa: MBC＝20~30 mmol/L	Ag⁺释放	[46]
	[(AgL)NO₃]"2H₂O	E. coli: MIC＝300 μg/mL; S. aureus: MIC＝297 μg/mL	Ag⁺释放	[59]
	Ag(Bim)	E. coli: MIC＝10~15 μg/mL; S. aureus: MIC＝15~20 μg/mL	Ag⁺释放	[47]
	Ag₆(4-NPTA)(Bim)₄	E. coli: MIC＝5~10 μg/mL; S. aureus: MIC＝10~15 μg/mL	Ag⁺释放	[47]
	[Ag(NO₃)(μ₃-PTA＝O)] _n	E. coli: MIC＝6 μg/mL; P. aeruginosa: MIC＝7 μg/mL; S. aureus: MIC＝20 μg/mL; C. albicans: MIC＝20 μg/mL	Ag⁺释放	[60]
Zn²⁺	Zn-MOF	S. aureus, E. coli, S. enterica, K. pneumoniae, B. subtilis, A. baumannii: MIC＝0.006 g/100 cc	Zn²⁺与配体的释放	[61]
	GOZIF-8	E. coli:抑菌率＝81.1%;S. aureus:抑菌率＝85.7%	Zn²⁺释放; 咪唑配体; ROS	[62]
	Cotton/ZIF-8 fabric	E. coli:平均菌落数＝0 CFU/cm²; S. aureus:平均菌落数＝0 CFU/cm²	Zn²⁺与细胞膜蛋白相互作用破坏了细菌结构, 继而引发细胞内化	[63]
	Zn-BIF	E. coli: MIC＝500 μg/mL; S. aureus: MIC＝500 μg/mL	Zn²⁺的释放; 硼咪唑配体破坏细菌脂质体; ROS	[64]
	FZIF-8	E. coli:抑菌圈直径＝5.44 mm; S. aureus:抑菌圈直径＝22.1 mm	Zn²⁺释放; 咪唑配体	[65]
	Zn(II) MOF(1)	S. haemolyticus: MIC＝270 μg/mL; E. aerogenes: MIC＝250 μg/mL	——	[66]
Cu²⁺	AC-HKUST-1	P. aeruginosa: MIC＝50 μg/mL; MBC＝100 μg/mL	Cu²⁺释放	[67]
	CuBTC-silk fiber	E. coli:抑菌圈直径＝10 mm; S. aureus:抑菌圈直径＝27 mm.	Cu²⁺释放	[68]
	[Cu(ctp)(H₂O)₂] _n	B. subtilis: MIC＝5~10 μg/mL; S. aureus: MIC＝5~10 μg/mL; S. enteritidis: MIC＝5~10 μg/mL	Cu²⁺释放; 利用中心原子的亲脂性, 有利于渗透细胞膜脂质层	[69]
	[Cu(μ₂-Amp)₂] _n	E. coli:抑菌圈直径＝15 mm; S. aureus:抑菌圈直径＝12 mm	Cu²⁺释放	[70]
	Cu-H₂bpdc-Gu	P. aeruginosa: MIC＝500 μg/mL; MBC＝700 μg/mL	Cu²⁺释放	[71]
	[Cu(TDC)(H₂O)₂]"H₂O	E. coli: MIC＝150~200 μg/mL; S. aureus: MIC＝150~200 μg/mL	Cu²⁺释放; ROS	[56]
^a 最小抑菌浓度(Minimum Inhibitory Concentration, MIC), 最小杀菌浓度(Minimum Bactericidal Concentration, MBC), 白色念珠菌(Candida albicans, C. albicans), 肠炎沙门氏菌(Salmonella enteritidis, S. enteritidis), 肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae, K. pneumoniae), 枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis, B. subtilis), 鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii, A. baumannii), 溶血葡萄球菌(Staphylococcus haemolyticus, S. haemolyticus)和产气大肠杆菌(Enterobacter aerogenes, E. aerogenes).

Ag⁺是一个既传统又经常被推陈出新的抗菌剂^[43-45].古代的勋贵人家使用银质器皿来盛装食物以防止食物腐败变质; 银质的耳钉可以防止伤口感染; 直到今天, 东南亚部分国家的僧侣依然使用银碗来化缘.科研人员也正是从中获得启发, 研制出了各种类型的银离子抗菌产品. Jaffres及其同事^[46]在2011年报告了一种3D Ag-MOF, 它由Ag⁺和同时带有羧基和膦酸官能团的3-膦酰基苯甲酸所构成, 并通过Ag⁺的长效缓释来有效杀灭包括MRSA、大肠杆菌(Escherichia coli, E. coli) MG1655菌株和铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa, P. aeruginosa)在内的6种细菌.而该Ag-MOF对人红细胞的毒性极其微弱.迄今为止, 以羧酸盐为有机配体的Ag-MOF最受关注, 主要原因是金属-羧酸盐配位键的形成有助于形成高度有序的晶体结构, 且具有一定的抗菌性; 羧酸基团的双齿双桥配位能力有利于从孔道中抽出溶剂, 保持稳定的骨架结构. 2014年起, 宁桂玲团队^[47-49]先后利用3-硝基邻苯二甲酸、5-硝基间苯二甲酸、均苯三甲酸和对苯二羧酸等多种有机羧酸配体, 合成了一系列含有单核/多核建构单元的Ag-MOF.最近, 其团队通过静电纺丝法成功合成了Ag₂[HBTC][im]聚乳酸(Ag-MOF-PLA)复合纤维膜(图 3b)^[50].该复合纤维膜对E. coli, P. aeruginosa, S. aureus, 耻垢分枝杆菌(Myco- bacterium smegmatis, M. smegmatis)等4种细菌的灭活率均超过95.0%.他们又构建了S. aureus感染的急性全层皮肤组织损伤小鼠模型, 14 d内治疗组的伤口愈合率为99.9%.通过Ag⁺释放实验和蛋白质组学分析, 抗菌活性的产生主要归因于Ag⁺的缓慢释放和ROS的协同作用, Ag⁺和ROS共同破坏了细胞壁和质膜的能量代谢以及细胞的物质传输系统.

Zn²⁺是一种无毒的抗菌性阳离子, 被广泛用于皮肤科作为收敛剂、保湿剂及抗菌剂^{[51, 52]}.一些研究发现, 基于咪唑配体的Zn-MOFs对E. coli, P. aeruginosa, S. aureus和B. subtilis等具有较强的抗菌活性.更有趣的是, 近年来被广泛研究的ZIF-8(由Zn²⁺和2-甲基咪唑构成的沸石咪唑酯骨架结构材料)具有产生ROS的能力. 2019年, 王博团队^[53]结合前期的研究工作制备了一系列具有光催化活性的MOFs, 筛选了具有超高光催化杀菌活性的ZIF-8, 实现对水体中E. coli的高效杀灭, 杀菌率大于99.9999%(图 3c).然后利用热压法设计合成了新型的高效综合空气过滤器(MOFilter), PM微粒捕获效率能达到98%以上, 同时还可以杀灭空气中99.99%的细菌.机理研究发现, ZIF-8在太阳光催化作用下, 通过配体与金属的电荷转移产生光生电子, 并且光生电子可以有效地活化O₂形成•O²^–和H₂O₂, 使空气中的致病细菌氧化致死.这项工作为光催化抗菌MOFs的规模生产打下了坚实的基础.

Cu是生物体保持生命活性的必需微量元素之一, 同时也是投入实际应用最早的一批长效抗菌材料^{[54, 55]}. Rauf等^[56]发现Cu²⁺和噻吩二羧酸配体等组成的Cu-MOF对S. aureus的生长具有较强的抑制作用.与Ag-MOF抗菌机理类似, 以Cu²⁺为金属中心的MOFs材料向环境中缓慢释放Cu²⁺以破坏细菌结构.同时, 配体官能团与细胞蛋白的氢键作用可以增加材料的细胞脂溶性, 帮助Cu²⁺穿透细胞表层, 也提高了这类材料的抑菌活性.值得注意的是, Cu-MOF也产生了大量的羟基自由基(•OH), 并通过氧化损伤DNA以阻滞细胞周期, 造成细胞死亡.

除了以上几种可以产生ROS的MOFs外, 最为人熟知的就是以卟啉类、酞菁类和卟吩类等光敏剂等为有机配体的光动力型(Photodynamic therapy, PDT) MOFs材料^[72-74]. PDT是利用光和光敏剂产生的光动力效应进行疾病治疗的一种手段. PDT可通过无毒的激发态光敏剂耦合基态氧气产生单线态氧(¹O₂), 引发细胞毒性, 促使细菌细胞死亡.近年的一些研究发现, PDT对细菌的杀灭效果十分显著.例如, 2017年, 谢志刚团队^[75]通过刮涂法制备了含卟啉结构的MOF-525与聚ε-己内酯的复合膜, 在LED辐照下, 可对E. coli起到高效杀灭.尽管PDT是一种有效的细菌感染治疗手段, 但也有以下的缺点: (1)残留体内的光敏剂可造成光敏性副作用; (2)光的穿透深度浅, 无法有效杀伤深处的细菌感染; (3)深部感染通常是乏氧的, 进而使依赖于氧气的PDT疗效不佳.不过, 光动力与其他抗菌方法联用可以弥补各自的不足, 达到协同杀菌的目的. 2020年, 吴水林团队^[57]通过将适量的Cu²⁺掺杂到卟啉中以形成金属卟啉MOFs(图 3d).这种MOFs具有优异的光催化性能, 其原理是掺杂Cu²⁺的释放可以有效地捕获所产生的电子, 从而阻碍电子-空穴的快速复合, 并最终提高了MOFs的光催化性能.此外, Cu²⁺也可以通过d-d跃迁来增强材料的光热转换性能.伤口愈合实验证明, 通过热量、¹O₂和Cu²⁺的协同优化作用改变细胞的代谢途径, 促进胶原蛋白沉积并增强伤口修复能力, 从而使该联合治疗技术成为当前针对伤口细菌感染抗生素疗法的潜在替代性方案.

4. MOFs包覆金属纳米粒子抗菌材料

以Ag⁺或Cu²⁺为配位中心的MOFs材料虽然通过离子释放等途径获得优异的抗菌性能, 不过其生物安全性和环境毒理性问题是必须加以考虑的^[76].大量的Ag⁺进入正常细胞的线粒体, 可诱发机械性损伤, 阻断电子在呼吸链上的传递, 最终破坏线粒体正常的生物功能; 大量的Ag⁺可取代蛋白分子中的Fe²⁺, 后者则可通过芬顿(Fenton)反应产生过量的ROS, 进而导致正常细胞发生炎症反应; 大量的Ag⁺排放到海洋环境中, 会严重抑制硅藻细胞的生长、光合作用以及叶绿素的合成; Ag⁺在环境中具有生物积累效应, 对水生生物有很强的毒性, 部分海洋动物的生殖能力会受到抑制^[77].为了降低其副作用, 通常可以使用银纳米粒子(AgNPs)和铜纳米粒子(CuNPs)来替代Ag⁺和Cu²⁺. M-NP具有较高的比表面积(其粒子尺寸通常小于10 nm, 甚至是亚纳米级别), 可以提供更多的活性位点与基质发生相互作用^[78].不过, M-NP在溶液中通常具有较高的表面能, 从而通过范德华力自发地团聚, M-NP还面临易氧化和难回收等缺点.因此, 在实践中最重要的是保持M-NP的稳定性、分散性、高活性并确保其易回收.目前, 完全清除M-NP和寻找低毒替代品是减少环境风险最理想的方法^[79].此外, 减少M-NP的暴露剂量和暴露时间也可以有效地减轻对生态环境的危害. MOFs的出现为解决这一问题提供了新的策略.

MOFs包覆金属纳米粒子(M-NP@MOFs)既保留了MOFs的高比表面积、大孔容和高孔隙率等优点, 又能利用自身稳定、有序的孔道结构使M-NP均匀分散在孔道中或表面上. M-NP@MOFs在抗菌领域具有广阔的应用前景, 这是因为: (1)与传统方法合成的M-NP相比, M-NP@MOFs表面原子不饱和程度高, 表面缺陷多, 易产生ROS; (2) MOFs利用自身孔道结构, 在限域空间效应作用下, 合成的M-NP粒径均一且稳定性好; (3) M-NP是通过配位键、π-π键和范德华力等作用力与MOFs相结合, 可以进一步提高粒子的抗菌活性. M-NP@MOFs的合成方法主要分为“瓶中造船”法(ship-in-the-bottle)、“船外造瓶”法(bottle-around-a-ship)和“原位还原”法(in-situ reduction)等三种.

“瓶中造船”法, 即首先合成MOFs, 再通过外加H₂、CO和NaBH₄等还原性物质、固体研磨或紫外(UV)光照还原等方法将M-NP装载到MOFs孔道中(图 4a)^[80-82]. 2020年, 倪永浩团队^[83]设计了一种多功能的3D水凝胶, 该水凝胶由AgNPs@MIL-100和瓜尔豆胶(GG)通过简单的共混合及后续自交联生成.水凝胶作为一种高含水量的多孔材料, 在细胞的3D培养、组织工程和伤口敷料等方面有着重要应用.当前, 研制一种具有高抗菌效率、良好生物相容性和机械强度的抗菌水凝胶仍面临挑战.他们通过UV光照还原金属前驱体来合成AgNPs, 不仅增强了MIL-100的光催化活性, 且赋予了3D水凝胶抗菌活性.抗菌实验表明, 该水凝胶对E. coli的生长具有显著抑制作用.此外, AgNPs@MIL- 100与GG之间的复合还使得水凝胶具有可注射、易重塑和自修复等特性, 因而具有良好的应用前景.

图 4

图 4. (a) 通过对Me₂Au(acac)和CPL-2进行固体研磨和后续H₂还原合成Au/CPL-2复合材料^[82]、(b) PdNCs@ZIF-8的自组装和等离子体激元驱动的选择性催化^[86]、(c)超细AgNPs在CD-MOF的孔中生长和CD-MOF的表面改性的制备过程^[90]和(d) M-NP@Zn-BIF的原位合成策略和Zn-BIF结构中的B—H还原键^[64]

Figure 4. (a) Synthesis of Au/CPL-2 composite via solid grinding of CPL-2 with Me₂Au(acac) followed by H₂ reduction^[82] (Copyright 2008, Wiley-VCH), (b) self-assembly of Pd NCs@ZIF-8 and plasmon-driven selective catalysis^[86] (Copyright 2016, Wiley-VCH), (c) preparation process of ultrafine AgNPs growth in the pores of CD-MOF and the surface modification of CD-MOF^[90] (Copyright 2019, Wiley-VCH) and (d) in-situ synthesis strategy of M-NP@Zn-BIF and B—H reduction bond in Zn-BIF^[64] (Copyright 2020, Elsevier)

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“船外造瓶”法, 即首先合成M-NP, 然后将之与配体一起加入到反应容器中进行后续反应(图 4b)^[84-86].一般情况下, 预先合成的M-NP通常需要使用表面活性剂改性以提高装配能力.汪春昌课题组^[87]通过预先合成Ag纳米线并在其外层包覆ZIF-8, 以形成贵金属@MOFs核壳异质结构.通过改变反应时间等因素研究了核壳结构的生长过程, 并且可以从技术上将ZIF-8壳层厚度控制在30至100 nm之间.此外, 他们进一步测试了Ag@ZIF-8对B. subtilis和E. coli BL21的抗菌活性.结果表明, Ag@ZIF-8核壳异质结构纳米线对以上两种类型的细菌均具有持续有效的抗菌活性.

“原位还原”法, 即利用MOFs晶体结构存在的还原性化学键来一步原位还原生成M-NP, 无需添加表面活性剂或其他还原性物质^{[88, 89]}.这种方法合成的金属纳米粒子具有理化性质稳定、不易氧化、不团聚和反应活性高等优点.张继稳团队^[90]以环糊精MOFs (CD-MOF)为模板, 合成了稳定的AgNPs, 实现了高效的抗菌活性, 功能化修饰后能有效促进止血和伤口愈合(图 4c).该研究以生物相容性材料CD-MOF为模板, 利用结构中的羟基抗衡离子(OH)成功地合成了负载有超细(1.7 nm) AgNPs的CD-MOF (Ag@CD-MOF).实验表明Ag@CD- MOF可在更低浓度时发挥抑菌作用, 其在E. coli和S. aureus中的最小抑菌浓度(MIC)分别为16和128 μg/mL, 而市场上的AgNPs产品在E. coli和S. aureus中MIC为512 μg/mL, 证明Ag@CD-MOF的抗菌功效得到显著提高. Ag@CD-MOF微粒表面的环糊精单元经碳酸酯键化学交联后, 将数量众多的超细AgNPs固定在微粒内, 实现缓释.研究人员采用GS5寡肽对交联的CD-MOF进行表面修饰, 促进血小板的止血功能, 增强止血效果, 促进微粒在创伤部位的粘附, 协同AgNPs的抗菌作用, 促进伤口愈合.

硼(B)是一种宝贵的国家战略资源. B含有一个空的p轨道, 使之成为较强的亲电物质和Lewis酸.该特性使其和细菌关键酶的活性位点形成配位键而产生亲和力, 从而产生抗菌活性.例如, 硼酸及其衍生物常作冷湿敷用, 具有消炎、抗菌、收敛及清洁创面作用. 2020年, 宁桂玲团队^[64]通过在锌基硼咪唑框架材料(Zn-BIF)结构中有意预留的活性位点, 成功制备了粒子粒径均一、分布均匀的Ag(Cu)@Zn-BIF, 同步实现了抗菌、硝基苯酚化合物的快速催化还原和有机染料光催化降解(图 4d).该研究在室温条件下利用Zn-BIF结构中预留B—H键的还原能力, 无需任何还原剂的辅助, 原位合成了包括Ag、Pd、Pt、Au和Cu等在内的多种M-NP, 合成的AgNPs的尺寸约为9 nm.研究发现, Ag@Zn-BIF和市售的AgNPs相比具有优异的抗菌性能, 对E. coli和S. aureus的MIC均在30~50 μg/mL. Ag@Zn-BIF抗菌活性的产生除了AgNPs对细菌造成的机械损伤外, 实验中还发现Ag@Zn-BIF可以生成大量的超氧自由基(O²^－)和•OH, 在AgNPs、硼咪唑配体和ROS等多因素协同作用下加速破坏细菌的结构, 从而实现高效抗菌.除此以外, Ag@Zn-BIF和Cu@Zn-BIF分别在2.5和6 min内可将4-硝基苯酚完全转化为4-氨基苯酚.这项工作不仅开创了一种预留活性位点来原位合成多种贵金属和非贵金属纳米粒子的方法, 合成的M-NP@Zn-BIF还可以用于处理多种生态环境问题.

5. 药物缓释MOFs抗菌材料

临床上抗菌药物的常规给药途径主要包括口腔、鼻腔、皮肤、肺动脉或静脉注射.抗菌药物为了作用于目标组织, 一般要跨越多个生物屏障.此外, 全身用药普遍存在着药物溶解性差、稳定性有限、代谢快速、副作用多以及生物利用度低等缺点, 治疗结果往往差强人意. MOFs的多孔结构可以有效地装载客体分子, 所以目前的研究中通常将一些毒性较大或在体内容易被清除的药物装载入MOFs的孔道中, 以达到避免频繁给药及延长药物停留时间的目的.浸润法是MOFs负载药物最常见的方式之一.浸润法是将MOFs浸润在药物溶液中, 使得小分子药物包裹在其孔隙中, 再用溶剂去除多余的游离药物分子.这种方法要求小分子药物的尺寸与MOFs的孔径大致相符, 并且MOFs和药物分子之间的亲和性较强^[91].与药物分子具有相互作用的特定金属位点和有机官能团可以提高药物的运载效率. Serre等^[92]利用浸润法将布洛芬成功地包裹到MIL-100/101孔道中, 每个大孔和小孔的负载量分别为92和56个药物分子, 实现了布洛芬的高效运载.张强课题组^[93]利用ZIF-8设计出一种新型的载药系统来装载药物分子氟尿嘧啶(5-Fu@ZIF), 其粒径约为200 nm, 载药量高达21.1%, 载药后纳米粒子比表面积由装载前的1570 m²/g降低至装载后的110 m²/g, 证明药物分子已成功填充至孔道内部.

此外, MOFs材料通常还可以进行外修饰, 这样不但可以调节MOFs释放药物的行为, 还具有特异性靶向功能, 避免药物分子过早断裂和降解, 促使更多药物有效地渗透进细胞膜内, 以增加病变处的药物的有效释放量, 从而提高治疗效果. MOFs作为药物载体的优点还在于可通过改变有机配体的种类而赋予材料不同的性质, 以达到响应释放药物的目的, 从而进一步避免药物分子在穿越生物屏障过程中的提前释放.例如, 伤口细菌感染处或肿瘤生长处往往H₂O₂浓度偏高, 而酸性也偏强, 可以利用这种特定的生理环境来提高分子在目标位置的靶向蓄积.

Van是一种糖肽类抗生素, 是用来治疗多种细菌感染的抗细菌药物^[94].治疗皮肤感染、败血症、心内膜炎、骨关节感染以及因MRSA引起的脑膜炎时, 静脉注射通常作为一线治疗方案而使用, 给药时的使用剂量将依患者自身情况做调整. Van也是一种治疗严重伪膜性结肠炎的口服药, 然而口服时药效将会大为降低. MOFs已经用于传递Van, 这是因为MOFs具有丰富的基团作为活性位点.通过改性, 对缓释进行调节以达到最佳的治疗效果.吴水林团队^[95]报道了一种具有持久抗菌治疗功能且无毒的MOF-53(Fe)@Van复合材料.实验结果表明, MOF-53(Fe)@Van具有可控的缓释药物性能, 对S. aureus具有较好的抗菌效率(杀菌率大于90%)、良好的化学稳定性和近乎可忽略的细胞毒性.有趣的是, 在MOF-53(Fe)降解过程中Fe³⁺的持续释放促进了MC3T3细胞的增殖和成骨分化.此后, 王佰亮课题组^[96]于2019年报道了一种pH响应型ZIF-8-PAA-MB@AgNPs@Van- PEG, 用于治疗眼内感染(图 5a).含有聚丙烯酸的ZIF-8核层确保了广谱抗菌剂甲基苯蓝(MB)的高效负载和pH响应释放, 负载MB后, 通过AgNO₃和多巴胺对载体进行修饰, 原位形成AgNPs以增强抗菌性能, 然后用Van/NH₂-PEG进行二次修饰, 进一步增强纳米粒子的抗感染活性.体外实验表明, 复合材料在650 nm激光照射下对E. coli, S. aureus和MRSA具有高效灭活作用且能够完全清除生物被膜.同时, 体外视网膜色素上皮细胞生物相容性实验和治疗眼内感染小鼠模型实验进一步证实了MOFs复合体系具有优异的生物相容性和高效的抗菌抗感染功能.

图 5

图 5. (a) ZIF-8-PAA-MB@AgNPs@Van-PEG的合成及其在眼内感染治疗中的应用^[96]、(b)在较低pH值条件下, Fe³⁺MOF涂层的设计及在细菌感染位置同步释放抗生素和抑制剂机理示意图^[97]、(c) MIL-100(Fe)纳米粒子的制备及用于影像引导下的体内精确抗菌疗法策略示意图^[98]和(d)二维MOF/GO_x纳米催化剂的设计及抗菌机理示意图^[104]

Figure 5. (a) The synthesis of ZIF-8-PAA-MB@AgNPs@Van-PEG and the application of endophthalmitis treatment^[96] (Copyright 2019, Wiley-VCH), (b) schematic of the design of car/Fe³⁺ MOF-coated MSN and the synchronous release of antibiotic molecules and inhibitors at the bacterial infection site at low pH^[97] (Copyright 2017, Elsevier), (c) the fabrication of the nanoplatform based on MIL-100(Fe) and the proposed strategy for image-guided precise antibacterial therapy in vivo^[98] (Copyright 2018, Wiley-VCH) and (d) design and antibacterial mechanism of the 2D MOF/GO_x hybrid nanocatalyst^[104] (Copyright 2019, American Chemical Society)

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除了Van等抗生素之外, MOFs还常常被用来递送β-内酰胺酶抑制剂、3-叠氮基-d-丙氨酸和头孢他啶等具有抗菌功能的药物试剂.舒巴坦(Sulbactam, Sul)作为一种不可逆的竞争性β-内酰胺酶抑制剂, 对革兰阳性及阴性菌(除绿脓杆菌外)所产生的β-内酰胺酶均有抑制作用, 通常与青霉素类及头孢菌素类药物合用. Sul与氨苄西林可用于联合治疗敏感细菌所致的关节感染以及败血症和脑膜炎等疾病.在临床使用过程中, Sul的全身性释放一直是一个亟待解决的关键问题.张金超课题组^[97]为了解决这一问题, 设计了一种负载Sul的MOFs纳米粒子以治疗MRSA引起的全身感染(图 5b).他们首先将Sul载于以Fe³⁺和羧苄西林形成的MOFs孔道中.外层的MOFs可以有效地保护内部的Sul, 从而避免了Sul的提前释放.实验结果表明, MOFs纳米粒子在MRSA感染造成的酸性条件下(pH＝5.0)可以有效地抑制并杀灭MRSA及其形成的生物被膜.此外, 体内实验也证明了通过静脉注射MOFs纳米粒子, 能有效治疗MRSA引起的皮肤感染和全身性感染小鼠, 并提高了全身性感染小鼠的生存率.

2018年, 刘斌团队^[98]设计了一种负载有3-叠氮基- d-丙氨酸(D-AzAla)的MOFs纳米粒子[D-AzAla@MIL-100(Fe)], 并通过具有聚集诱导发光(AIE)性质的分子来实现细菌体内代谢荧光标记引导下的精准抗菌治疗(图 5c).使用Fe³⁺和均苯三酸(TMA)构建了直径约为120 nm的MIL-100(Fe)纳米粒子并负载D-AzAla, 经静脉注射后, MOFs可通过高渗透长滞留效应(Enhanced Permeability and Retention Effect, EPR)在H₂O₂高表达的炎症区域积聚, 此时Fe³⁺和TMA之间的配位键被H₂O₂破坏, 从而导致MIL-100(Fe)的体内降解和D-AzAla的释放.同时, D-AzAla与细菌细胞壁结合并暴露出叠氮化物基团.具有AIE性质的分子2-(1-(5-(4-(1, 2, 2-三(4-甲氧基苯基)乙烯基)苯基)噻吩-2-基)亚乙基)丙二腈可与裸露在外的叠氮化物基团结合, 在体内同时实现细菌的荧光标记和高效的抗菌活性.这项工作首次将非天然官能团与体内细菌特异性地结合在一起, 此类探针分子为细菌感染的可视化治疗和诊疗一体化提供了一种新的策略.

随后, Sava Gallis等^[99]报道了另一个药物缓释治疗平台.他们将抗菌药物头孢他啶封装到ZIF-8中以治疗细胞内感染.头孢他啶对多种耐药革兰阴性杆菌引起的免疫缺陷者感染、医院内感染以及革兰阴性杆菌或P. aeruginosa所致中枢神经系统感染尤为适用.实验结果表明, 头孢他啶的释放并非依赖于ZIF-8在细胞内的生物降解, 并可以实现长达一周的药物释放.头孢他啶@ZIF-8对巨噬A549细胞和肺上皮RAW 264.7细胞系表现出良好的生物相容性, 并且对E. coli具有出色的抗菌活性.更重要的是, 由于ZIF-8中有机配体咪唑的发光性能, 使用共聚焦显微镜z-stacks进行3D重建, 证实了头孢他啶@ZIF-8在细胞中的内化作用, 并监测了药物缓释过程.该项工作利用ZIF-8固有的自发光性能来监测药物缓释, 而不是引入其他染色剂, 避免了材料设计体系的复杂性以及染料泄露所带来的弊端.

除了药物以外, 天然酶也能够利用其独特的化学活性对细菌造成不可逆转的损伤.不过, 天然酶活性不稳定及提纯成本较高等缺点限制了其实际抗菌应用和成果转化.当前, 科研工作者们正致力于研发能够仿生天然酶的性能甚至超越天然酶活性的新型纳米酶材料.这种具有类自然酶活性的纳米材料为抗菌和抗生物被膜带来了崭新的研究思路^[100].具有类氧化还原酶活性的纳米酶通过诱导产生高活性的ROS来有效杀灭细菌^{[101, 102]}.纳米酶能够调节体内•OH或O²^－的水平.一方面, 具有类过氧化物酶活性的纳米酶催化低浓度的H₂O₂产生•OH.另一方面, 具有类有氧化物酶活性的纳米酶催化O₂生成O²^－.利用这些种类ROS所具有的强氧化性能, 破坏细菌以及生物膜中的重要生物分子, 从而实现高效的杀菌活性和抗生物膜效果^[103].而且, 这种抗菌方式也不会导致细菌耐药性的产生.

基于MOFs装载过氧化物纳米酶的应用较少, 其中一个主要原因是纳米酶催化的最佳pH值为3~4的强酸性环境, 这严重限制了纳米酶在人体体液平衡条件下的应用.此外, 若直接引入高浓度的H₂O₂也会对正常组织造成意想不到的损伤. 2019年, 曲晓刚团队^[104]选用超薄的MOFs纳米片[2D CuTCPP(Fe)]负载葡萄糖氧化酶(GO_x)制备了这种混合型纳米催化剂(图 5d).其中, GO_x会使得葡萄糖转化为葡萄糖酸和H₂O₂, 提高了感染处H₂O₂的浓度, 而且生成的葡萄糖酸将pH值从7降低到3~4, 进而激活2D Cu-TCPP(Fe)纳米片的过氧化物纳米酶的生物活性.生成的H₂O₂也能用于激活2D Cu-TCPP(Fe)纳米片进行后续的催化反应, 高效地生成•OH, 进而实现体内高效抗菌.

6. 总结与展望

随着现代合成技术的快速发展以及多学科间的密切交叉, MOFs基功能材料得到了快速的发展, 特别是近年来在药物缓释与代谢、生命体活动实时监测和恶性肿瘤或耐药菌感染等重大疾病的诊断与治疗等方面受到广泛关注.近年来, 基于MOFs的相关抗菌研究取得了阶段性成果.这篇综述详细地介绍了MOFs抗菌材料的最新进展, 从细菌耐药性产生机理出发, 分类概述了包括不同金属中心和配体MOFs材料、MOFs包覆金属纳米粒子材料和药物缓释MOFs材料等在抗菌、伤口促愈等领域中的一些应用.

尽管MOFs抗菌材料在实验室研究中已经取得了部分重要突破, 但MOFs并没有完全发挥其在结构和性能上的优势. MOFs在抗菌抗感染研究领域中仍然有以下几方面的局限性亟待解决: (1) MOFs作为基于金属-配位作用构建的有序晶态框架材料, 因降解而产生的金属离子和有机配体对生物体的毒理作用需要进行审慎的评估, 这是在投入临床实验之前最迫切需要阐明的问题.使用具有生物活性的有机分子作为配体和人体必需的微量元素作为金属节点来构筑单元结构, 对避免MOFs生物毒性具有重要的指导意义.此外, 对MOFs的表面进行功能化修饰以调节表面电势和结合亲和力也是解决此类问题的方法之一. (2)如何按需调控MOFs在生物体内的稳定性也需要研究.配体与金属之间形成稳定的配位键是MOFs结构形成的一个关键作用力, 而且配体与配体之间也存在分子间相互作用力(如氢键等原子间较弱的相互作用). MOFs在复杂的生理条件下容易分解, 这既是其优点, 也是不可忽视的缺点, 因此根据实际需求来调控MOFs的稳定性非常重要. (3)如何实现药物的靶向递送与精准释放也是实际应用面临的一大挑战.目前大多数MOFs体系在药物递送过程中会有一定程度的药物泄露, 导致药效降低.此外, 药物释放的动力学规律还不是十分清楚.通过合理的表面修饰(如核酸适配体、透明质酸等主动靶向制剂), 有望降低活性药物泄露, 同时还能赋予纳米粒子主动靶向能力. (4) MOFs小批量合成限制了其大规模应用, 特别是制备条件苛刻、流程复杂的MOFs复合材料, 如何使得MOFs合成制备轻量化, 提高其大规模医学临床应用的潜力还需深入研究.此外, 对于MOFs基抗菌喷剂、抗菌纤维膜的研究还比较少, 也制约着其实际应用.

综上所述, MOFs具有许多传统多孔材料不具备的优良理化性质, 无论是在抗肿瘤还是在抗菌抗感染等重大疾病诊疗领域都有着相当广泛的应用前景.尽管当前还有一些尚未解决的问题, 但是随着MOFs的研究越来越深入, 这些困难和挑战一定会被逐一攻克.

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图 1 三种典型的MOFs材料在抗菌领域中的应用

Figure 1 Three typical metal-organic frameworks for antibacterial

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图 2 细菌耐药性产生机理示意图^[37-39]

Figure 2 Schematic illustration of bacterial resistance mechanism^[37-39]

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图 3 (a) 不同金属离子的抗菌机理示意图、(b)用于治疗细菌感染小鼠皮肤伤口的Ag-MOF-PLA复合膜敷料^[50]、(c)基于ZIF-8的MOFilter在空气污染防治和个人卫生防护中的高效灭菌应用^[53]和(d) Cu²⁺掺杂的金属卟啉-MOF制备方法、晶体结构、结构成分以及抗菌机理^[57]

Figure 3 (a) Schematic illustrating the specific antibacterial mechanisms of particular metals, (b) Ag-MOF-PLA antibacterial applications for wound dressing through the mouse skin wound model^[50] (Copyright 2020, Elsevier), (c) application of MOFilter based on ZIF-8 for photocatalytic high efficiency sterilization in air pollution and personal protection^[53] (Copyright 2019, Springer Nature) and (d) preparation procedures of different kinds of MOFs, as well as the crystal structure, structural components, and antibacterial mechanism of the MOFs obtained^[57] (Copyright 2020, Elsevier)

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图 4 (a) 通过对Me₂Au(acac)和CPL-2进行固体研磨和后续H₂还原合成Au/CPL-2复合材料^[82]、(b) PdNCs@ZIF-8的自组装和等离子体激元驱动的选择性催化^[86]、(c)超细AgNPs在CD-MOF的孔中生长和CD-MOF的表面改性的制备过程^[90]和(d) M-NP@Zn-BIF的原位合成策略和Zn-BIF结构中的B—H还原键^[64]

Figure 4 (a) Synthesis of Au/CPL-2 composite via solid grinding of CPL-2 with Me₂Au(acac) followed by H₂ reduction^[82] (Copyright 2008, Wiley-VCH), (b) self-assembly of Pd NCs@ZIF-8 and plasmon-driven selective catalysis^[86] (Copyright 2016, Wiley-VCH), (c) preparation process of ultrafine AgNPs growth in the pores of CD-MOF and the surface modification of CD-MOF^[90] (Copyright 2019, Wiley-VCH) and (d) in-situ synthesis strategy of M-NP@Zn-BIF and B—H reduction bond in Zn-BIF^[64] (Copyright 2020, Elsevier)

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图 5 (a) ZIF-8-PAA-MB@AgNPs@Van-PEG的合成及其在眼内感染治疗中的应用^[96]、(b)在较低pH值条件下, Fe³⁺MOF涂层的设计及在细菌感染位置同步释放抗生素和抑制剂机理示意图^[97]、(c) MIL-100(Fe)纳米粒子的制备及用于影像引导下的体内精确抗菌疗法策略示意图^[98]和(d)二维MOF/GO_x纳米催化剂的设计及抗菌机理示意图^[104]

Figure 5 (a) The synthesis of ZIF-8-PAA-MB@AgNPs@Van-PEG and the application of endophthalmitis treatment^[96] (Copyright 2019, Wiley-VCH), (b) schematic of the design of car/Fe³⁺ MOF-coated MSN and the synchronous release of antibiotic molecules and inhibitors at the bacterial infection site at low pH^[97] (Copyright 2017, Elsevier), (c) the fabrication of the nanoplatform based on MIL-100(Fe) and the proposed strategy for image-guided precise antibacterial therapy in vivo^[98] (Copyright 2018, Wiley-VCH) and (d) design and antibacterial mechanism of the 2D MOF/GO_x hybrid nanocatalyst^[104] (Copyright 2019, American Chemical Society)

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表 1 不同金属中心MOFs材料的抗菌性质^a

Table 1. Antibacterial properties of typical different metal centers-constructed MOFs

中心金属离子	化合物	抗菌性能	抗菌机理	Ref.
Ag⁺	Ag₂(O-IPA)(H₂O)"(H₃O)	E. coli: MIC＝5~10 μg/mL; S. aureus: MIC＝10~15 μg/mL	Ag⁺释放; 破坏细胞壁; 灭活生物酶	[58]
	Ag₃(3-phosphonobenzoate)	E. coli: MBC＝50 mmol/L; S. aureus: MBC＝50~75 mmol/L; P. aeruginosa: MBC＝20~30 mmol/L	Ag⁺释放	[46]
	[(AgL)NO₃]"2H₂O	E. coli: MIC＝300 μg/mL; S. aureus: MIC＝297 μg/mL	Ag⁺释放	[59]
	Ag(Bim)	E. coli: MIC＝10~15 μg/mL; S. aureus: MIC＝15~20 μg/mL	Ag⁺释放	[47]
	Ag₆(4-NPTA)(Bim)₄	E. coli: MIC＝5~10 μg/mL; S. aureus: MIC＝10~15 μg/mL	Ag⁺释放	[47]
	[Ag(NO₃)(μ₃-PTA＝O)] _n	E. coli: MIC＝6 μg/mL; P. aeruginosa: MIC＝7 μg/mL; S. aureus: MIC＝20 μg/mL; C. albicans: MIC＝20 μg/mL	Ag⁺释放	[60]
Zn²⁺	Zn-MOF	S. aureus, E. coli, S. enterica, K. pneumoniae, B. subtilis, A. baumannii: MIC＝0.006 g/100 cc	Zn²⁺与配体的释放	[61]
	GOZIF-8	E. coli:抑菌率＝81.1%;S. aureus:抑菌率＝85.7%	Zn²⁺释放; 咪唑配体; ROS	[62]
	Cotton/ZIF-8 fabric	E. coli:平均菌落数＝0 CFU/cm²; S. aureus:平均菌落数＝0 CFU/cm²	Zn²⁺与细胞膜蛋白相互作用破坏了细菌结构, 继而引发细胞内化	[63]
	Zn-BIF	E. coli: MIC＝500 μg/mL; S. aureus: MIC＝500 μg/mL	Zn²⁺的释放; 硼咪唑配体破坏细菌脂质体; ROS	[64]
	FZIF-8	E. coli:抑菌圈直径＝5.44 mm; S. aureus:抑菌圈直径＝22.1 mm	Zn²⁺释放; 咪唑配体	[65]
	Zn(II) MOF(1)	S. haemolyticus: MIC＝270 μg/mL; E. aerogenes: MIC＝250 μg/mL	——	[66]
Cu²⁺	AC-HKUST-1	P. aeruginosa: MIC＝50 μg/mL; MBC＝100 μg/mL	Cu²⁺释放	[67]
	CuBTC-silk fiber	E. coli:抑菌圈直径＝10 mm; S. aureus:抑菌圈直径＝27 mm.	Cu²⁺释放	[68]
	[Cu(ctp)(H₂O)₂] _n	B. subtilis: MIC＝5~10 μg/mL; S. aureus: MIC＝5~10 μg/mL; S. enteritidis: MIC＝5~10 μg/mL	Cu²⁺释放; 利用中心原子的亲脂性, 有利于渗透细胞膜脂质层	[69]
	[Cu(μ₂-Amp)₂] _n	E. coli:抑菌圈直径＝15 mm; S. aureus:抑菌圈直径＝12 mm	Cu²⁺释放	[70]
	Cu-H₂bpdc-Gu	P. aeruginosa: MIC＝500 μg/mL; MBC＝700 μg/mL	Cu²⁺释放	[71]
	[Cu(TDC)(H₂O)₂]"H₂O	E. coli: MIC＝150~200 μg/mL; S. aureus: MIC＝150~200 μg/mL	Cu²⁺释放; ROS	[56]
^a 最小抑菌浓度(Minimum Inhibitory Concentration, MIC), 最小杀菌浓度(Minimum Bactericidal Concentration, MBC), 白色念珠菌(Candida albicans, C. albicans), 肠炎沙门氏菌(Salmonella enteritidis, S. enteritidis), 肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae, K. pneumoniae), 枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis, B. subtilis), 鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii, A. baumannii), 溶血葡萄球菌(Staphylococcus haemolyticus, S. haemolyticus)和产气大肠杆菌(Enterobacter aerogenes, E. aerogenes).

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通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com

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沈阳化工大学材料科学与工程学院沈阳 110142