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活性氧响应型抗肿瘤前药研究进展

张留伟 ,  陈麒先 ,  王静云

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引用本文: 张留伟, 陈麒先, 王静云. 活性氧响应型抗肿瘤前药研究进展[J]. 化学学报, 2020, 78(7): 642-656. doi: 10.6023/A20040116 shu
Citation:  Zhang Liuwei, Chen Qixian, Wang Jingyun. Advances in Reactive Oxygen Species Responsive Anti-cancer Prodrugs[J]. Acta Chimica Sinica, 2020, 78(7): 642-656. doi: 10.6023/A20040116 shu

活性氧响应型抗肿瘤前药研究进展

  • 大连理工大学生物工程学院 大连 116024

    • 作者简介: 张留伟, 男, 大连理工大学生物化工系在读博士生, 目前研究方向为生物纳米材料和抗肿瘤前药的设计、制备及其在肿瘤治疗方面的应用;
    陈麒先, 男, 大连理工大学生物工程学院特聘研究员, 师从美国工程院院士、日本东京大学Prof.Kazunori Kataoka (片冈一则教授), 曾担任美国麻省理工学院(MIT)化学系(Prof.Jeremiah A.Johnson研究室)博士后研究员, 致力于化学、生物、医学交叉学科研究工作, 目前研究方向包括纳米医学、高分子自组装、基因治疗等, 尤其强调基因/药物递送技术在顽固性癌症以及中枢神经疾病治疗上的应用价值;
    王静云, 女, 教授, 博士生导师.2001年毕业于大连理工大学获得博士学位, 2002~2004年美国西北大学(Northwestern University)化学系博士后, 主要从事活细胞内生物分子可视化荧光探针和生物纳米新材料的研究;
    通讯作者: 陈麒先, E-mail: qixian@dlut.edu.cn; 王静云, E-mail: wangjingyun67@dlut.edu.cn; Tel.: 0411-84706805
  • 基金项目:

    项目受国家自然科学基金面上项目（No.21878041）和兴辽英才计划基金项目（XLYC1807184）资助

摘要: 活性氧（ROS）在机体信号转导和代谢中起着至关重要的作用，而ROS水平的升高与多种病变（癌症和炎症等）息息相关，基于肿瘤组织高水平ROS开发的肿瘤特异杀伤性前药策略，在增强药效和药物选择性方面提供了一种新颖的方法.本综述介绍了目前用于构建抗肿瘤前药的ROS敏感键：芳基硼酸/酯、烷基硫/硒醚、硫缩酮、过氧草酸酯、氨基丙烯酸酯、噻唑烷酮和α-酮酰胺等，并且详叙了基于这些敏感键设计的前药在抗肿瘤方向上的应用，同时探讨了现有ROS响应型前药系统的研究进展和局限性，并对未来的研究方向进行了展望.

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  • 1.   引言

    活性氧(reactive oxygen species, ROS)是一种瞬时的氧中间产物, 具有较高氧化活性.常见的ROS包括过氧化氢(H2O2)、超氧阴离子(O2-)、羟基自由基(HO•)、次氯酸根(OCl－)和单线态氧(1O2)等[1, 2].内源性ROS主要来自于线粒体电子传递链(mitochondrial electron transport chain, Mito-ETC)、内质网(endoplasmic reticulum, ER)和NADPH氧化酶(NADPH-oxidase, NOX).大部分ROS的最初来源都是, 并通过胞内和胞外超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)转化成H2O2, 产生的H2O2可以通过髓过氧化物酶(myeloperoxidase, MPO)和Fe2+等过渡金属进一步转化为OCl－和HO•(图式 1)[3].在生理状态下, ROS能够维持在一个稳定的范围内, 在调节细胞信号、清除细菌、介导炎症和调节蛋白质功能等代谢途径中发挥着重要作用[4-6].然而, 体内ROS水平的失衡可能导致氧化应激状态, 从而造成不可逆的蛋白质、脂类和DNA非特异性损伤[7, 8].氧化应激与许多病理生理条件有关, 包括癌症、自身免疫性疾病、炎症、心血管疾病、神经系统疾病等多种疾病[9-15].研究表明健康细胞的胞外H2O2浓度在0.5~7 μmol/L之间, 而在病理条件下的H2O2浓度可以达到1.0 mmol/L[8, 16-19].值得注意的是, 这种ROS水平的差异为研究者设计前体药物提供了依据.前药(prodrug)是指药物经过化学结构修饰后得到的在体外无活性或活性较小的一类药物, 在体内能够经物理、化学或酶激活后释放出活性药物而发挥药效[20, 21].众所周知, 基于抗癌药物的化学疗法是目前最为有效的癌症治疗方法, 与手术、放疗并驾齐驱被称为癌症的三大治疗手段.临床中使用的小分子抗癌药物虽然对癌细胞有较好的杀伤作用, 但是由于其较低的溶解度、较差的稳定性以及缺乏选择性等缺点, 使得小分子抗癌药物在体内代谢速度快、半衰期较短、更容易被快速排出体外.为达到抑制和消融肿瘤的目的, 临床上多采用加大给药剂量的方式提高肿瘤部位的药物浓度, 但是对正常组织却造成较为严重的毒副作用.前药主要利用癌症与正常细胞之间的生物学差异, 在特定部位再生为活性形式, 并选择性地恢复细胞毒性.因此, 前药体系在药物配方和递送的各种障碍方面提供了解决的可能性, 例如提高水溶性、改善药代动力学、延长药物作用时间、降低药物毒副作用以及增强药物对病灶部位的特异性等.目前, 全球批准上市的药物中约有10%以前药的形式出现.基于ROS敏感键设计的ROS响应型前药, 能够响应于病灶部位高水平的ROS, 被特异性地激活释放活性药物, 并最终获得对癌/炎症细胞选择性杀伤、按需给药的效果(图式 2).

    图式 1

    图式 1.  细胞ROS产生的简化示意图
    Scheme 1.  Simplified diagram to illustrate the reaction paths of ROS in the cells
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    图式 2

    图式 2.  ROS响应性前药概念的示意图
    Scheme 2.  Schematic diagram to illustrate the design concept of ROS-responsive prodrugs
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    自2010年第一例ROS响应型前药被报道以来, ROS响应型前药用于抗肿瘤治疗的报道层出不穷, 尤其是近几年相关的研究论文报道数量激增, 不同的ROS响应机理被用于前药的设计和制备, 并取得较好的抗肿瘤效果, 然而, ROS响应型前药相关的文献综述却鲜有报道.为此, 本文综述了用于设计和制备抗肿瘤治疗ROS响应型前药的敏感键及其响应机理, 并对目前开发的ROS激活前药策略进行综述, 探讨现有ROS响应型前药系统存在的问题及对未来的该领域研究方向进行了展望, 为进一步深入研究以及临床应用提供参考与理论依据.

    2.   ROS响应型的敏感键

    ROS响应型抗肿瘤前药是由抗癌药物、ROS敏感键及其他功能单元组合而成, 旨在掩盖药物的原有细胞杀伤活性, 而在肿瘤部位能够响应肿瘤特异性高水平的ROS, 并触发敏感键断裂从而释放活性药物, 最终达到高效的杀伤肿瘤细胞的目的.目前用于设计ROS响应型前药的敏感键主要有(图式 3):芳基硼酸/酯(arylboronic acid or ester)、烷基硫/硒醚(alkyl thioether or selenide)、硫缩酮(thioketal, TK)、过氧草酸酯(peroxalate ester)、氨基丙烯酸酯(aminoacrylate, AA)、噻唑烷酮(thiazolidinone, TZ)和α-酮酰胺(α-ketoamide)等. ROS敏感键的氧化断裂释药的机理如图式 3所示, 由芳基硼酸/酯(包括苯硼酸、苯硼酸酯和香豆素硼酸酯等)形成的前药, 通过ROS和硼原子配位, 氧化B—C键形成硼酸盐和芳基酚, 芳基酚进一步自断裂形成醌类物质释放出分子药物; 由烷基硫/硒醚连接的前药, 疏水的二价硫/硒容易被ROS氧化为亲水的四价或六价的硫/硒, 含有硫/硒醚的前药在相变过程中容易被水解释放分子药物; 由硫缩酮偶联形成的前药, 在ROS环境中, 硫缩酮键易被氧化而断裂, 生产的巯基发生自断裂释放出分子药物; 由过氧草酸酯形成的前药, 氧草酸酯键易被ROS氧化生成1, 2-二氧乙二酮并迅速断裂分解为二氧化碳并释放分子药物; 由氨基丙烯酸酯形成的前药, 其中富电子烯烃易被ROS氧化, 进行[2+2]环加成反应, 进而自断裂释放分子药物; 由噻唑烷酮或α-酮酰胺基团掩蔽羧基形成的前药, 噻唑烷酮/α-酮酰胺易被ROS氧化攻击, 酰胺键水解促使屏蔽基团离去释放分子药物.在用于ROS响应型前药设计的敏感键中, 芳基硼酸/酯、噻唑烷酮和α-酮酰胺基团由于其为端位基团, 多用于直接与药物分子的活性基团(氨基、羟基和羧基等)连接, 以屏蔽药物分子的原有活性; 此外, 烷基硫/硒醚、硫缩酮、过氧草酸酯和氨基丙烯酸酯基团易作为连接臂, 在两端共价连接不同特性的材料, 能够设计出多功能的前药, 在ROS响应型前药的应用显得更为灵活.研究者们根据ROS敏感键的响应机理, 选择合适的药物分子和载体材料, 设计和制备了用于抗肿瘤治疗的不同类型前药, 并评估了ROS响应型前药的体外/体内抗肿瘤效果, 本文将对其进行介绍和总结便于对该领域有更好的理解.

    图式 3

    图式 3.  ROS敏感的前药连接键及其氧化机制
    Scheme 3.  ROS-sensitive linkers in fabrication of prodrugs and the oxidation mechanisms
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    3.   ROS响应型抗肿瘤前药

    3.1   芳基硼酸/酯基前药

    芳基硼酸/酯能够与H2O2等活性氧发生反应, 主要通过H2O2与硼原子配位, 氧化B—C键形成硼酸盐, 在水中可迅速水解为硼酸/酯和芳香酚(可转化为醌类物质), 同时释放出活性分子(图式 3), 该机制被广泛应用于荧光探针(fluorescent probe)[22, 23]和前药的设计及制备.本节介绍芳基硼酸及其衍生物在ROS激活前药策略中的应用.

    Cohen等[24]在利用芳基硼酸酯作为ROS响应型前药方面做了开拓性的探索工作, 2010年, Cohen等首次将芳基硼酸酯与两种基质金属蛋白抑制剂(matrix metalloproteinase inhibitor, MMPi)偶联得到两种前药(图 1a), 用于脑卒中后缺血再灌注损伤的保护性治疗, 在氧化条件下(100 μmol/L H2O2)获得了与原药一致的抑制效果.随着第一例ROS响应型前药的报道, 引起了同行业研究者的密切关注, ROS响应型抗肿瘤前药的设计及其抗肿瘤性能研究的报道不断涌现.从2011年开始, Peng课题组[25-31]在ROS激活抗癌药物氮芥类前药方面做了很多研究, 并通过芳基硼酸/酯与氮芥或芳香氮芥共价连接形成一系列氮芥前药用于抗肿瘤的研究.例如, 在2018年, Peng等[26]通过苯硼酸与氮芥共价链接, 并在苯环上引入半胱氨酸甲酯(methyl cysteinate)增加其水溶性和渗透性形成了ROS激活的氮芥前药10(图 1b), 体外对乳腺癌细胞系(MDA-MB-468)和白血病细胞系(CLL)细胞毒性结果表明, 前药10具有较低的IC50值(3.43 μmol/L), 其毒性是临床化疗药物苯丁酸氮芥(chlorambucil, CHL, IC50＝48.7μmol/L)和米尔法兰(melphalan, IC50＝34.44μmol/L)毒性的10~14倍, 同时氨基酸侧链的引入提高了前药10的溶解度和组织渗透性; 体内结果显示前药10能够显著抑制小鼠MDA-MB-468实体瘤的生长, 而且没有明显的系统毒性, 实现了ROS激活的氮芥前药体内的肿瘤治疗.在ROS响应型氨基二茂铁(aminoferrocene, AF)前药的设计和应用方面, Mokhir等[32-37]报道了很多相关的工作, 将ROS敏感的苯硼酸酯与AF结合制备了一系列AF前药系统, 在氧化条件下, AF转化为氨基二茂铁离子, 氨基二茂铁离子分解释放出Fe2+引起芬顿反应(Fenton reaction)[38], 可以诱导氧化应激并最终导致细胞死亡(图 2a).在2017~2018年, 该课题组[39-41]设计了更为复杂的AF前药系统, 将芳基硼酸酯修饰的AF前药与Pt(IV)配合物偶联形成三组分(AF-Pt-AF)前药系统(图 2b), 经活化后分别释放铂类药物和铁离子实现协同治疗效果; 实验结果证明了前药对卵巢癌细胞株(A2780)和顺铂耐药细胞株(A2780cis)都有显著毒性, 但是对人成纤维细胞(HDFa)几乎无细胞毒性, 从而证明了前药具有较低的系统毒性.

    图 1

    图 1.  (a) 两种ROS激活苯硼酸酯基的基质金属蛋白抑制剂前药化学结构[24]; (b) ROS响应的苯硼酸基氮芥前药10及其对MDA-MB-468细胞的IC50和荷瘤小鼠治疗效果图[26].
    Figure 1.  (a) Chemical structures of two ROS-activated matrix metalloproteinase inhibitor prodrugs[24]; (b) ROS-responsive nitrogen mustard (prodrug 10), IC50 of 10 against MDA-MB-468 cells and therapeutic outcomes in treatment of tumor-bearing mice[26]. Copyright (2018) American Chemical Society.
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    图 2

    图 2.  (a) AF前药的化学结构及其被H2O2氧化机理[32-37]; (b) ROS响应型三组分Pt(IV)前药结构式[39-41].
    Figure 2.  (a) Chemical structure of aminoferrocene prodrug and its activation in presence of hydrogen peroxide[32-37]; (b) Chemical structure of ROS-dependent three-component system Pt(IV) prodrug 1 and 2[39-41].
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    对现有的抗癌药物进行修饰和改造开发新的ROS激活的前药系统的报道层出不穷, 可以赋予原抗癌药物新的特性:屏蔽或降低正常细胞毒性、更好的溶解性、较长的血液循环时间、近红外成像和肿瘤细胞靶向性等[42-53].早在2014年, Hong等[46]就利用硼酸酯基香豆素荧光团遮蔽抗癌药物7-乙基-10-羟基喜树碱(7-ethyl-10-hydroxycamptothecin, SN-38)的活性, 制备H2O2激活的多功能前药pro SN38(图 3), 实验结果证明了该前药在小鼠黑色素瘤(B16F10)和HeLa细胞中被H2O2激活显示出与SN-38相近的细胞毒性(无H2O2时, pro SN38对细胞存活率提高了2倍), 同时释放的香豆素能够在癌细胞中荧光成像, 在小鼠转移性肺肿瘤模型(B16F10)中表现出高效的抗肿瘤活性.随后, Lu等[47]在2016年将硼酸直接取代SN-38的10位羟基获得前药, 在体外乳腺癌(MCF-7)细胞和体内癌症模型(U87MG)中获得类似的效果. Zhang等[48]也在2017年通过用苯硼酸酯基共价连接近红外光敏剂(NIR photosensitizer, NPS)和抗癌药物5'-脱氧-5-氟尿苷(5'-deoxy-5-fluorouridine, 5'-DFUR)形成无荧光和细胞毒性的多功能前药pro 5'-DFUR(图 3), 在H2O2存在下硼酸酯基团被破坏, 释放出荧光和光动力性能恢复的NPS以及活性抗癌药物5'-DFUR, 实验结果表明, 其对癌细胞(HeLa, HepG2)和荷瘤裸鼠具有优于原药的肿瘤抑制效果, 结合光敏剂的光动力治疗和近红外成像等功能实现联合治疗肿瘤的目的.在2018年, Tang等[49]报道了将荧光探针羧化四苯基乙烯(tetraphenylethylene, TPE)和抗癌药物阿霉素(doxorubicin, DOX)通过硼酸酯共价连接形成一种三组分的多功能前药pro DOX(图 3), 并观察到在H2O2存在时前药在细胞中的荧光成像, 以及对HeLa细胞杀伤的增强效果.在此之后, Obika等[50]在2019年设计合成了一种ROS激活的吉西他滨(gemcitabine, GEM)前药pro GEM(图 3), 人胰腺癌细胞(PSN1)中高浓度的H2O2能够特异性地氧化苯硼酸酯释放GEM并显示出显著的癌细胞毒性(有H2O2存在时, 细胞存活率与原药接近), 在荷瘤裸鼠的肿瘤治疗中显示出与GEM等同的抑制效果和更低毒副作用. 2018~2020年期间, Clausen等[51, 52]将氨基喋呤(aminopterinum, AMT)和甲氨蝶呤(methotrexate, MTX)与芳基硼酸偶联, 分别形成对应的前药pro AMT和pro MTX(图 3), 结果显示前药对MCF-7和肺癌(NCIH-460)细胞系有ROS激活的细胞毒性, 并且与原药相比, 前药具有更高的安全性. Zhang等[53]在2020年初报道了一个对现有抗癌药物藤黄酸(gambogic acid, GA)修饰的前药分子, 将GA与苯硼酸酯偶联形成ROS激活的前药pro GA(图 3), 该前药体系能够在膀胱癌细胞(MB49)中响应高水平ROS快速释药, 表现出与GA类似的细胞毒性(GA: IC50＝0.52 μmol/L, pro GA: IC50＝0.99 μmol/L), 但对正常细胞NIH-3T3几乎无细胞毒性; 在原位浅表性膀胱癌模型中可以显著抑制膀胱癌细胞的增殖, 而对机体器官组织细胞没有造成损害.

    图 3

    图 3.  芳基硼酸/酯基ROS响应型前药的化学结构[46-53]

    SN38: 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin, 5'-DFUR: 5'-deoxy-5-fluorouridine, GEM: gemcitabine, GA: gambogic acid, AMT: aminopterin, MTX: methotrexate, DOX: doxorubicin

    Figure 3.  Chemical structure of arylboronic acid/ester ROS-responsive prodrugs[46-53]
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    药物递送系统(drug delivery system, DDS)在提高药物的靶向性和缓释性、延长药物体内循环时间和降低药物系统毒副作用等方面有着很好的效果, 将抗癌药物通过与ROS敏感键连接进而装配成ROS响应型的纳米前药在按需给药和肿瘤精准治疗方面有着明显的优势[54-61]. 2018年, Jiang等[58]将CHL与亲水性聚乙二醇(polyethylene glycol, PEG)和4-(羟甲基)苯基硼酸结合制备了具有ROS响应的CHL纳米前药(图 4), 在H2O2存在下, 纳米前药能快速释放天然CHL, 对MCF-7细胞抗增殖和凋亡的研究表明纳米前药胶束比CHL具有更好的治疗效率(细胞凋亡率分别为43.3%和23.5%), 在体内抑瘤效果和生物相容性方面, 该纳米前药均显示出更好的优越性. 2020年, Liu等[59]报道了一种基于苯硼酸酯连接的紫杉醇(paclitaxel, PTX)和PEG两亲性聚合物经自组装形成的前药胶束(图 5), 该胶束在正常生理环境下具有很高的胶束稳定性, 但在肿瘤高水平ROS环境中, 胶束组装结构迅速解离和释放活性PTX药物; 与PTX相比, 该胶束在体外对人脑胶质瘤(U251)和MCF-7细胞的IC50值分别降低11倍和14倍, 该前药胶束对体内MCF-7肿瘤模型显示出更高的抗肿瘤活性(前药肿瘤抑制率(tumor inhibition rate, TIR)＝89.4%, PTX的TIR＝68.5%)和更低的毒副作用.同年, You等[60]合成了一种线粒体靶向的光响应聚合物并通过疏水作用包裹疏水的光响应型一氧化碳(CO)前药二苯基环丙烯酮(diphenylcyclopropenone)和AF前药形成纳米颗粒(图 6), 在紫外光照射下可快速释放CO和AF前药, 后者能够响应肿瘤高水平ROS快速分解为Fe2+与CO协同作用促使细胞产生更多的ROS, 致使线粒体崩溃, 对HeLa和4T1细胞作用结果显示该体系具有肿瘤靶向递送和协同治疗的效果.此外, Xu等[61]首次报道了ROS敏感的芳基硼酸酯通过氨基甲酸键与核糖核酸酶a(RNase a)中的赖氨酸残基相连形成RNase前药, 由于遮盖了其生物活性所必需的赖氨酸残基而失去RNase活性, 在ROS高水平的B16F10细胞中, 苯硼酸酯氧化水解后使其酶活重新恢复, 并显示出较高的细胞毒性.

    图 4

    图 4.  (a) ROS响应型苯丁酸氮芥前药的化学结构及其自组装形成前药纳米胶束, (b)细胞内H2O2触发药释和生成QM的示意图[58].
    Figure 4.  (a) Chemical structure of the ROS-responsive CHL prodrug and its self-assembly into prodrug micelles, (b) schematic illustration of intracellular H2O2-triggered drug release and quinone methide (QM) generation[58]. Copyright (2018) Elsevier.
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    图 5

    图 5.  (a) ROS响应型紫杉醇前药的化学结构及其自组装形成前药纳米胶束, (b)前药纳米胶束响应肿瘤ROS的药释机理示意图[59].
    Figure 5.  (a) Chemical structure of ROS-responsive PTX prodrug and its self-assembly into prodrug micelles, (b) prodrug-based micelle was activated by tumoral ROS to release PTX drug.[59] Copyright (2020) Elsevier.
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    图 6

    图 6.  (a) ROS响应型氨基二茂铁前药、CO前药和两亲性嵌段共聚物的化学结构, (b)线粒体靶向光响应纳米颗粒的制备及其对癌细胞的联合治疗[60].
    Figure 6.  (a) Chemical structure of ROS-responsive aminoferrocene prodrug, CO prodrug and amphiphilic block copolymer, (b) the preparation of mitochondria-targeted photo-responsive nanoparticles and its cooperative cancer therapy.[60] Copyright (2020) The Royal Society of Chemistry.
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    3.2   烷基硫/硒醚基前药

    在氧化环境中, 含硫醚的化合物中疏水的硫可以被氧化为亲水的亚砜(sulfoxide)并最终氧化为砜(sulfone), 这种从疏水状态到亲水状态的转变促进了临近酯键的水解, 从而释放共价连接的活性分子(图式 3).与含硫醚化合物类似, 含硒(Se)的化合物也能够经历从二价态氧化为四价/六价态的过程发生亲疏水性改变, 因此该机制被开发用于ROS激活型前药的设计和制备.

    不同于芳基硼酸/酯基前药主要以分子药物的形式出现, 烷基硫/硒醚基前药基于其作为连接臂的特性常被用于设计为前药纳米系统用于ROS触发式的抗肿瘤治疗[62-70]. Sun课题组[63-69]在烷基硫/硒醚基的前药方面做了很多报道, 2017年, Sun等[63]将PTX和油酸(oleic acid, OA)疏水性小分子通过硫醚键连接的前药分子PTX-s-OA(图 7a), 和生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS2k)一起自组装形成前药纳米系统, 实验发现该体系不仅能够快速响应ROS, 也能够与GSH反应释放PTX, 成为氧化还原双响应的纳米前药系统(图 7c), 在体内人表皮样癌异种移植瘤(KB-3-1)中具有很强的抗肿瘤活性.将光敏剂引入到ROS响应型前药系统中, 在激光照射下增加局部的ROS水平, 这种有光敏剂产生的外源性ROS可以促进药物在肿瘤部位的快速释放和累积, 结合光敏剂的光动力治疗(photodynamic therapy, PDT)实现高效地协同抗肿瘤效果.因此, 2019年, 该课题组[64]将PTX-s-OA前药分子与光敏剂焦脱镁叶绿酸a(pyropheophorbide a, PPa)PEG偶联物(PPa-PEG2k, 图 7b)形成光动力和ROS响应型纳米前药组装体, 在激光(660 nm, 58 mW/cm2)照射下, PPa-PEG2k产生的ROS不仅可以用于PDT, 同时能够与肿瘤细胞内高水平的ROS协同促进PTX的释放, 实验结果显示在激光照射或H2O2(2 mmol/L)存在下, PTX能够快速释放, 人表皮样癌(KB)异种移植瘤小鼠的治疗中确认了光动力和化药协同治疗效果.同年, 为了实现高效同步共给药和协同治疗, 该课题组[65]将PTX和光敏剂PPa通过硫醚键偶联为ROS响应型二聚体前药分子PTX-s-PPa(图 7a), “二合一”的二聚体在水中自组装为自促进ROS响应型药物释放的纳米粒子, 实验结果显示在肿瘤细胞(KB, A549, 4T1)内过量产生的ROS与激光照射下PPa产生的ROS协同促进了PTX药物的按需释放, 体内荷瘤小鼠(KB, 4T1)治疗实验结果表明PTX联合PPa介导的PDT具有协同抗肿瘤作用.光敏剂在产生ROS时需要激光作为外源刺激, 在一定程度上限制了其在临床中的应用.同年, 为了克服光敏剂的不足, 该课题组[66]将亚油酸(linoleic acid, LA)代替OA合成PTX-s-LA前药分子(图 7a), 与β-拉帕醌(β-lapachone, β-lapa)和聚乙二醇-聚乳酸(PEG-PDLLA)共同组装为纳米颗粒, β-lapa利用癌细胞内特异性高表达醌氧化还原酶-1(NAD(P)H:quinone oxidoreductase Ⅰ, NQO1)催化O2产生ROS(图 7b)与肿瘤细胞内源性高ROS水平结合, 可以协同促进PTX-s-LA释放活性药物PTX, 后期实验结果验证了该前药纳米系统具有前药自增强的生物活性、选择性释放、癌细胞细胞毒性、延长循环时间、增强肿瘤积聚等特点, 在荷瘤小鼠治疗中该体系能够显著抑制4T1肿瘤的生长.此外, Xu等[68]以马来酰亚胺(maleimide, MAL)和PTX为原料, 以硫醚键为连接臂合成一种新的ROS敏感的PTX前药PTX-s-MAL1(图 8a), 该前药在体内通过马来酰亚胺与白蛋白迅速结合形成前药载体, 由于肿瘤组织处增强的渗透和保留(enhanced permeability and retention effect, EPR)效应, 使得前药载体能够在肿瘤部位累积并快速响应肿瘤微环境中ROS释放PTX药物, 小鼠乳腺癌异种移植模型结果显示肿瘤抑制率比游离PTX组提高了2倍.随后, 在2019年, Sun等[69]合成了类似的PTX前药PTX-s-MAL2(图 8a), 考虑到前药分子在血液中化学稳定性较差, 在体外将自组装的纳米前药外包覆聚多巴胺(polydopamine)和PEG外衣赋予纳米前药高溶解性和稳定性(图 8b), 体外实验验证了该体系对H2O2较高的敏感性, 能够在肿瘤细胞中高水平ROS环境选择性地快速释放PTX, 但对正常细胞的毒性较小, 在体内实验中, 该系统明显增强了前药在肿瘤部位富集, 并显示出对4T1肿瘤模型显著的治疗效果和对机体较低的毒副作用.

    图 7

    图 7.  (a) ROS响应型紫杉醇前药的化学结构[63-66], (b)光敏剂PPa和β-拉帕醌的化学结构及β-拉帕醌在NQO1酶催化下产生ROS机制[64, 66], (c)肿瘤细胞内还原和氧化环境下下前药纳米颗粒氧化还原双响应药释的示意图[63].

    OA: oleic acid, LA: linoleic acid, PPa: pyropheophorbide a

    Figure 7.  (a) Chemical structure of ROS-responsive PTX prodrugs PTX-s-OA, PTX-s-LA and PTX-s-PPa[63-66], (b) chemical structure of photosensitizers PPa and β-lapachone, and ROS generation by β-lapachone under the catalysis of NQO1 enzyme[64, 66], (c) schematic representation of redox dual-responsive drug release of prodrug PTX-s-OA in presence of two opposite stimuli within tumor cells[63]. Copyright (2016) American Chemical Society.
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    图 8

    图 8.  (a) ROS响应型紫杉醇前药的化学结构[68, 69], (b)前药纳米粒自组装与肿瘤细胞化疗示意图[69].

    MAL: maleimide

    Figure 8.  Chemical structure of the ROS-responsive PTX prodrugs PTX-s-MAL1 and PTX-s-MAL2[68, 69], (b) schematic illustration of self-assembly of prodrug nanoparticles and the chemotherapy of tumor cells[69]. Copyright (2019) The Royal Society of Chemistry.
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    研究发现硫醚键偶联的前药分子不仅能够在ROS环境下通过氧化S原子为亲水性(亚)砜促进酯键水解释放药物分子, 也可以在还原环境下通过GSH等物质的巯基攻击酯键直接硫解出药物分子(图 9a), 显示出肿瘤微环境双响应快速释药的潜力[63, 71-73]. 2013年, Shen等[71]用硫醚键偶联抗癌药物SN-38和低聚乙二醇(oligo ethylene glycol, OEG)形成前药SN38-s-OEG(图 9b)进而自组装为纳米颗粒, 实验结果证明了前药系统能够对H2O2, GSH和光敏剂(Ce6)产生的ROS具有响应性释药行为, 体内乳腺癌(Bcap37)移植瘤小鼠治疗结果表明该体系具有显著的抑瘤和抗转移能力, 从而有效地延长荷瘤小鼠的存活率和存活时间. 2019年, Kim等[72]构建了依赖于两种肿瘤微环境因子(GSH和H2O2)激活的前药, 通过硫醚键将SN-38和环氧合酶-2(cyclooxygenase-2, COX-2)抑制剂吲哚美辛(indomethacin, IDM)偶联形成分子前药SN38-s-IDM(图 9b), 在COX-2阳性的侵袭性结肠癌细胞(SW620和LoVo)中观察到细胞对前药较高的摄取能力, 相比于单独使用SN-38和SN-38与IDM联用实验组, 前药分子的抗癌活性分别提高了5倍和3倍, 在异种移植瘤(SW620)模型上, 前药分子展示出显著的抑瘤效果和无明显的系统毒性. 2020年, Ge等[73]通过硫醚键在聚乙二醇-聚甲基丙烯酸甲酯侧链上连接喜树碱(camptothecin, CPT)组成的GSH和ROS双响应两亲性嵌段共聚物前药CPT-s-PEG(图 9b), 并自组装成纳米颗粒(图 9c), 该前药体系对HeLa细胞有较低的IC50(6.3 μmol/L, GSH和ROS单一刺激的前药的IC50分别为17.8和28.9 μmol/L), 在体内抗H22肿瘤方面, 前药拥有较长的血液循环和更多的肿瘤部位富集, 并表现出更强的肿瘤抑制作用.

    图 9

    图 9.  (a) 前药分子通过GSH硫解和ROS氧化的药物释放机制[71-73], (b) ROS响应型喜树碱前药的化学结构[71-73], (c) CPT-s-PEG前药分子自组装形成纳米颗粒及其响应肿瘤微环境释药的示意图[73].

    OEG: oligo ethylene glycol, IDM: indomethacin

    Figure 9.  (a) Drug release mechanism of prodrug through GSH thiolysis and ROS oxidation[71-73], (b) chemical structure of the ROS-responsive camptothecin prodrugs SN38-s-OEG, SN38-s-IDM and CPT-s-PEG[71-73], (c) schematic illustration of CPT-s-PEG prodrug self-assembly into nanoparticle and its redox-responsive drug release in tumor microenvironment[73]. Copyright (2020) American Chemical Society.
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    虽然硒醚键具有比硫醚键更快的ROS响应机制, 更多的应用在ROS响应型DDS中[74-80], 但在前药系统的报道相对较少[81-83]. 2018年, Wang等[81]报道了一种含有硒醚键的CO前药, 在ROS存在时Se发生氧化进而释放出CO分子(图 10a), 该前药在水溶液中稳定存在, 能够被HOCl、1O2和O2-等活性氧激活, 实验结果表明该前药可以向HeLa和巨噬细胞(RAW264.7)中递送CO, CO前药对心脏/心肌细胞(H9C2)无细胞毒性, 但是与化疗药物(DOX)联合用药显著增强了DOX对HeLa细胞的毒性.同年, Sun课题组[82]用硫醚/硒醚键偶联抗癌药物卡巴他赛(cabazitaxel, CTX)和OA制备CTX前药(图 10b), 进而与PPa光敏剂自组装为纳米粒, 并在外表面包覆一层DSPE-PEG2k进行联合治疗(图 10c), 在ROS存在或者激光照射下, CTX能够快速释放并对4T1癌细胞显示出较强的杀伤效果.值得说明的是, 含硒连接的前药优于含硫连接的前药分子, 制备的前药纳米系统显著地延长了CTX和PPa的循环半衰期和提高了药物在肿瘤组织的累积量, 从而在活体水平上获得了协同的化学光动力疗效.

    图 10

    图 10.  (a) ROS响应型CO前药化学结构及其ROS响应过程[81], (b) ROS响应型卡巴他赛前药化学结构[82], (c)负载PPa的OA-X-CTX纳米粒子自组装及其级联放大释药的示意图[82].
    Figure 10.  (a) Chemical structure of the ROS-responsive CO prodrug and its oxidation process[81], (b) chemical structure of the ROS-responsive cabazitaxel (CTX) prodrugs OA-x-CTX[82], (c) schematic illustration of self-assembly of OA-x-PTX nanoparticle loaded with PPa and its cascade amplification release process[82]. Copyright (2018) The Royal Society of Chemistry.
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    3.3   硫缩酮基前药

    硫缩酮(TK)因其在酸性和碱性条件下的稳定性而被广泛用作有机合成中的羰基保护基[84-86].但是在氧化条件下, 硫缩酮可以通过氧化方式被裂解进而释放偶联的活性分子(图式 3), 这一化学反应激发了研究者探索其作为ROS响应连接臂开发前药的价值[87-96]. Ge课题组[97-99]在ROS响应型前药方面做了很多研究, 2019年, 他们[98]设计合成由PEG和含巯基缩酮连接CPT的甲基丙烯酸单体聚合而成的两亲性嵌段共聚物前药(图 11a), 考虑到肿瘤组织内ROS浓度低、分布不均匀等特点, 将β-lapa与前药共组装为纳米颗粒实现肿瘤内源性ROS和NQO1催化产生的ROS共同促进快速释放CPT以及与高ROS水平协同抑制肿瘤生长, 实验结果表明该体系对4T1细胞显示出更低的IC50(0.3 μg/mL, 游离的CPT为0.48 μg/mL), 在荷瘤小鼠的治疗中, 该体系显示出优越的生物安全性和高效的肿瘤(4T1)抑制和消融能力.同年, 该课题组[99]在CPT-TK-PEG前药体系中加入酸敏感的2-(五亚甲基)甲基丙烯酸乙酯(2-(pentamethyleneimino) ethyl methacrylate, PEMA)形成新的聚合物前药分子(图 11b), 通过包载超小Fe3O4纳米颗粒和葡萄糖氧化酶(glucose oxidase, GOD)组装成多功能纳米复合体, 该体系在肿瘤特异性微环境中能够快速消耗葡萄糖生成H2O2和在酸性环境中溶解Fe3O4释放铁离子, H2O2和铁离子之间Fenton反应生成了HO•, 能够触发前药氧化级联反应并快速释放CPT活性药物.同时, 肿瘤酸性环境使得PEMA质子化增加纳米粒的膜透过性(图 11b), 因此, 通过葡萄糖等营养物质原位消耗以及同时生成ROS, 实现了饥饿疗法、化学动力疗法和化疗等协同治疗, 以达到高效抑瘤目的, 体外和体内实验结果确认了该体系比游离CPT药物具有更优的治疗效果.在2019年, Chen等[100]合成由PEG和含巯基缩酮连接抗癌药物DOX的甲基丙烯酸单体聚合而成的两亲性嵌段共聚物前药(图 12a), 与pH敏感的PEG-PDPA-PDA聚合物分子共同包载β-lapa, 自组装形成pH/ROS双响应型纳米前药, 该体系在细胞内酸性环境中实现pH触发降解并释放β-lapa, 胞内产生的H2O2通过Fenton反应进一步转化为有剧毒的HO•实现化学动力疗法(chemodynamic therapy, CDT), 随后ROS诱导的硫缩酮连接臂断裂释放DOX, 体内荷瘤小鼠抗A549肿瘤治疗结果表明, ROS的产生和抗肿瘤药物的释放级联反应能有效抑制肿瘤生长.

    图 11

    图 11.  (a) ROS响应型喜树碱前药的化学结构[98], (b) ROS响应型喜树碱前药的化学结构、前药自组装为纳米颗粒及其在肿瘤部位响应过程[99].
    Figure 11.  (a) Chemical structure of ROS-responsive CPT prodrug CPT-TK-PEG[98], (b) chemical structure of ROS-responsive prodrug CPT-TK-PEG(PE), self-assembly of prodrugs into nanoparticles and its response function in tumors[99]. Copyright (2019) American Chemical Society.
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    在ROS响应型前药设计中, 将能够供给ROS的光敏剂引入硫缩酮前药系统是一种常规策略, 在光照条件下, 光敏剂产生的ROS一部分氧化硫缩酮键释放活性药物, 另一部分用于光动力治疗[101-104]. 2018年, Wang等[105]通过硫缩酮键偶联cRGD靶向肽修饰的PEG, 合成了PEG基的DOX大分子前药(图 12a), 并用于包载光敏剂血卟啉(hematoporphyrin, HP)制备肿瘤靶向性的多功能前药纳米粒(图 12b), 在体外/内激光照射下均成功诱导ROS生成, ROS进而触发硫缩酮断裂释放出抗癌药物DOX, 在口腔鳞状细胞癌(OTSCC)细胞中, 激光照射后该体系显示出显著的细胞生长抑制和凋亡诱导的效果, 在荷瘤(OTSCC)小鼠中, 纳米颗粒具有良好的肿瘤靶向性, 通过多种机制在局部激光照射后显著抑制肿瘤生长.同年, Bai等[106]利用硫缩酮键连接亲水性光敏剂IR700DX与大麻素药物mbc94开发了肿瘤靶向光动力前药(图 13a), 在690 nm的光照射下, 光敏剂产生ROS一方面进行光动力治疗, 另一方面氧化硫缩酮连接臂释放mbc94药物, 该前药能够靶向2型大麻素受体(cannabinoid receptor type2, CB2R)过度表达癌细胞, 与不可降解大麻素-光敏剂结构相比, 在小鼠脑肿瘤细胞(CB2-mid DBT)中显示出显著的治疗效果, 而对不表达CB2R的健康人胚胎肾细胞(HEK-293)几乎无细胞毒性.早在2016年, Zhang等[107]开发了一种结构更简单的ROS响应型多功能光动力前药, 它是由GEM与荧光光敏剂四苯基卟啉(meso-tetraphenylporphyrin, TPP)通过硫缩酮键直接连接而成, 并用于癌症的影像导向及原位肿瘤光动力治疗(图 13b), 在红光(658 nm))照射下, TPP可产生单线态氧并通过光动力疗法损伤肿瘤细胞, 同时硫缩酮键可被单线态氧裂解导致吉西他滨的级联释放, 通过化疗造成持续的细胞损伤, 实验结果表明, 与ROS不可断裂的前药相比, 在体外光照(658 nm, 280 mW/cm2)下, 该前药作用于HeLa癌细胞的细胞凋亡和坏死率(73.8%)显著提高(对照组仅为41.8%), 在H22小鼠模型中, 在两种药剂(前药单体和纳米颗粒)给药下均能有效抑制肿瘤生长, 且效果明显优于吉西他滨和PDT对照组, 没有明显的系统毒性.

    图 12

    图 12.  (a) ROS响应型阿霉素前药的化学结构[100, 105], (b)聚合物前药自组装形成纳米颗粒及靶向抗肿瘤治疗示意图[105].

    RGD: cyclo (Arg-Gly-Asp-d-Phe-Cys), HP: hematoporphyrin

    Figure 12.  (a) Chemical structure of ROS-responsive doxorubicin prodrugs DOX-TK-PEG and DOX-TK-PEG-RGD[100, 105], (b) schematic illustration of polymer prodrug self-assembly to form nanoparticles and targeted antitumor therapy[105]. Copyright (2018) American Chemical Society.
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    图 13

    图 13.  (a) ROS响应型光敏剂——大麻素前药的化学结构[106], (b) ROS响应型光敏剂——吉西他滨前药的化学结构, 前药用于光动力疗法强化肿瘤治疗及肿瘤组织化疗的示意图[107].

    IRD: IRDyeTM 700DX, TPP: meso-tetraphenylporphyrin, GEM: gemcitabine

    Figure 13.  (a) Chemical structure of ROS responsive cannabinoid prodrug mbc94-TK-IRD[106], (b) chemical structure of ROS responsive gemcitabine prodrug TPP-TK-GEM, and processes of enhanced tumor therapy by image-guided photodynamic therapy and subsequent chemotherapy in tumors[107]. Copyright (2016) WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA.
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    3.4   过氧草酸酯基前药

    过氧草酸酯容易与氧化剂H2O2反应生成1, 2-二氧乙二酮(1, 2-dioxetanedione)并迅速分解为二氧化碳, 因此在ROS响应型前药中巧妙地利用过氧乙酸酯键可以实现ROS诱导其降解并释放出活性分子(图式 3)[108-110]. 2019年, Lee等[111]以姜黄素(curcumin, CUR)、草酰氯和1, 4-环己烷二甲醇为原料经一锅缩合反应合成了共聚物前药(图 14a)并采用单乳液技术制备纳米颗粒, 实验结果发现该纳米颗粒能够有效清除H2O2, 并以H2O2触发的方式水解不稳定的草酸酯键并释放姜黄素, 同时产生的二氧化碳气泡, 增强中毒肝脏的超声对比度, 在活化细胞中具有良好的抗氧化和抗炎活性.在此之前, 2017年, Höcherl等[112]就报道了以抗癌化疗激素类似物己烯雌酚(diethylstilbestrol, DEB)为原料, 采用一锅法合成了一种新型活性氧敏感可生物降解聚合物前药(图 14a), 由该前药制备的纳米颗粒可在富含活性氧的环境(例如癌细胞)中进行氧化降解释放化疗药物, 实验结果表明该前药体系能够在1 mmol/L H2O2存在时观察到DEB的快速释放, 体外细胞实验显示该体系对MCF-7癌细胞有显著的细胞毒性, 而对人成纤维细胞(HF)毒性较低. 2019年, Guan等[113]将鬼臼毒素(podophyllotoxin, POD)与聚乙二醇丙烯酸单酯通过H2O2响应草酸酯键连接设计了一种新型POD前药, 并与DSPE-mPEG一起自组装成稳定的纳米颗粒(图 15), 体外实验表明, H2O2能激活前药纳米粒并使其释放POD, 对结肠癌(CT26)细胞具有与原药类似的细胞毒性, 但是对正常细胞(NIH 3T3)几乎没有细胞毒性(细胞存活率＞90%), 体内荷瘤(CT26)小鼠研究表明, PEG化的前药纳米粒能够有效延长血液循环时间, 可显著提高对肿瘤的治疗效果, 且无明显的全身毒性.

    图 14

    图 14.  (a) ROS响应型聚合物前药的化学结构[111, 112], (b)聚合物前药纳米粒在富H2O2肿瘤微环境中降解和释放药物[112].

    CUR: curcumin, DEB: diethylstilbestrol

    Figure 14.  (a) Chemical structure of ROS-responsive polymer prodrugs[111, 112], (b) polymer prodrug nanoparticles with self-catalytic degradable polymer and drug release in H2O2-rich tumor microenvironments[112]. Copyright (2017) The Royal Society of Chemistry.
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    图 15

    图 15.  (a) ROS响应型鬼臼毒素前药的化学结构及其自组装形成前药胶束, (b)肿瘤细胞内ROS响应降解和药物释放[113].

    POD: podophyllotoxin

    Figure 15.  (a) Chemical structure of ROS responsive podophyllotoxin prodrug and its self-assembly into prodrug micelles, (b) ROS responsive degradation and drug release in tumor cells[113]. Copyright (2019) The Royal Society of Chemistry.
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    尽管癌细胞的H2O2浓度高于正常细胞, 但内源性H2O2有时候对前药系统仍不足以产生有效的氧化反应, 因此在ROS前药体系中加入活性氧促进剂(β-lapa、GOD、光敏剂和抗环血酸)来提供额外的ROS的补偿策略被研究者们所重视[99, 107, 114-116]. 2016年, Ge课题组[115]利用草酸酯键将CPT偶联到聚乙二醇-聚丙烯酸侧链上形成CPT聚合物前药(图 16a), 并利用棕榈酰抗坏血酸酯(L-ascorbic acid 6-palmitate, PA)作为肿瘤组织中过氧化氢生成的促氧化剂制备了H2O2响应的CPT聚合物前药胶束, 维生素C及其衍生物(如PA)通常在生理浓度下充当抗氧化剂, 而在肿瘤组织中的药理学浓度下为促氧化作用, 其中抗坏血酸基团被金属蛋白催化剂氧化为抗坏血酸自由基, 同时给氧提供一个电子形成超氧自由基, 最后转化为H2O2(图 16b), 产生的H2O2一方面通过氧化应激诱导肿瘤细胞凋亡, 另一方面与内源性H2O2协同触发CPT释放, 体内荷瘤(4T1)小鼠实验结果表明该体系能够通过氧化和化疗协同作用有效地抑制了肿瘤生长. 2019年, Yang等[116]用草酸酯键将CPT接枝到PEG-P(AA-DA)聚合物侧链形成pH/ROS级联反应型聚合物前药(图 17a), 并包载β-lapa制备聚合物前药胶束, 构建了一种具有电荷反转能力和自扩增释药模式的纳米给药系统(图 17b), 在肿瘤弱酸性微环境中, 胶束体系的表面电荷由负向正转变增强肿瘤细胞的摄取, 该胶束可以在富含ROS的胞内环境中解离, 释放β-lapa和CPT, 释放的β-lapa能在NQO1的催化下产生活性氧, 诱导胶束的自扩增分解和药物释放, 同时产生的过量ROS可协同CPT, 进一步促进肿瘤细胞凋亡, 克服肿瘤细胞的多药耐药, 体内外研究一致表明, pH响应性电荷逆转、肿瘤ROS水平上调、ROS反应性药物释放自增强的联合作用通过协同氧化化疗达到了有效的抗肿瘤(MCF-7)效果.

    图 16

    图 16.  (a) ROS响应型喜树碱前药的化学结构及其自组装形成前药胶束, (b)前药胶束用于上调肿瘤组织中的过氧化氢水平并触发随后的CPT释放以实施协同氧化化疗的示意图[115].

    PA: palmitoyl ascorbate

    Figure 16.  (a) Chemical structure of ROS-responsive CPT prodrug and its self-assembly into nanoscaled drug delivery micelles, (b) schematic diagram to illustrate the utility of prodrug-based micelles in up-regulating H2O2 level in tumors and stimulating subsequent CPT release to exert synergistic oxidation-chemotherapy[115]. Copyright (2018) Elsevier.
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    图 17

    图 17.  (a) ROS响应型喜树碱前药的化学结构, (b)前药纳米颗粒在体内肿瘤治疗中的应用[116].

    PAA: poly (2-aminoethyl methacrylate hydrochloride), DA: dimethylmaleic anhydride, β-Lap: β-lapachone

    Figure 17.  (a) Chemical structure of ROS-responsive CPT prodrug, (b) illustration of the prodrug nanoparticle with self-amplifiable drug release for tumor therapy in vivo[116]. Copyright (2019) WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA.
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    3.5   其他ROS敏感键前药

    氨基丙烯酸酯(AA)中的富电子烯烃能与1O2进行[2+2]环加成得到二氧乙烷中间体, 二氧乙烷中间体自发分解释放药物分子(图式 3).在2012年, You课题组[117-126]开发了一种易合成的氨基丙烯酸酯基连接臂, 基于AA键设计和制备了一系列前药分子用于抗肿瘤治疗的研究, 并将AA基团直接连接光敏剂和抗癌药物形成的光激活前药的药物释放机制称为“光解化学”(photo-unclick chemistry).在一系列前药中, You等[124]合成了氨基丙烯酸酯连接臂偶联的光敏剂卟啉(core-modified porphyrin, CMP)和微管蛋白聚合抑制剂(combretastatin a-4, CA4)级联双激活的光动力前药CA4-AA-CMP(图 18a), 在红光(λmax＝690 nm, 10 min)照射下该前药有显著的药物释放(＞80%), 与未光照实验组相比, 该前药对MCF-7细胞的毒性提升了6倍, 在小鼠移植瘤(Colon 26)模型中显示出明显的体内肿瘤抑制作用.在他们的第二代氨基丙烯酸酯基光动力前药中, You等[125, 126]通过将光敏剂替换为具有光动力和荧光成像能力的硅酞菁(silicon phthalocyanine, PC), 成功地与光学成像结合起来, 在PC分子上通过氨基丙烯酸酯连接紫杉醇药物和聚乙二醇叶酸(PEG-FA)合成靶向的光动力前药(图 18b), PEG-FA的引入提高了药物的溶解度并增加了肿瘤靶向性, 在叶酸受体表达阳性的SKOV-3细胞中观察到前药的有效细胞摄取和更强的光毒性活性, 体内光学成像证实了前药在肿瘤组织的有效积聚.

    图 18

    图 18.  (a) ROS响应型抗肿瘤前药的化学结构[124], (b) ROS响应型紫杉醇前药的化学结构及其用于叶酸受体介导的细胞摄取[126].

    CA4: combretastatin A-4, CMP: core-modified porphyrin, PC: silicon phthalocyanine, FA: folic acid

    Figure 18.  (a) Chemical structure of ROS-responsive anti-tumor prodrug of CA4-AA-CMP[124], (b) chemical structure of ROS-responsive PTX prodrug of PTX-AA-PC-FA and folate receptor-mediated cellular uptake and biological consequences upon illumination at 690 nm[126]. Copyright (2017) American Chemical Society.
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    利用噻唑烷酮(TZ)对抗癌药物的羧酸进行掩蔽是另一种开发ROS激活前药的方法.在活性氧存在时, TZ基团在亲和基团攻击下水解促使噻唑烷酮基团分离, 生成游离羧基的活性药物分子(图式 3). 2015年, Cohen等[127]用TZ基团分别屏蔽了布洛芬(ibuprofen, IBU)和一种MMPi的羧基合成了2种前药(图 19a), 在100 mmol/L的Tris-HCl缓冲液中具有良好的稳定性, 并能够响应H2O2快速释放药物分子, 实验结果表明前药形式对其靶点几乎没有活性, 但在H2O2存在下, 其活性几乎全部恢复. 2018年, Clausen等[128]合成了一种新型的H2O2敏感的TZ基MTX前药(图 19b), 该前药具有良好的理化和药代动力学特性, 并能够在病理生理H2O2浓度下被激活释放出MTX药物分子, 在小鼠II型胶原诱导关节炎(CIA)模型中显示出与MTX相当的治疗效果, 与MTX组相比, 治疗组小鼠在研究结束时体重下降较少, 显示出毒性降低的迹象.

    图 19

    图 19.  (a) ROS响应型布洛芬和基质金属蛋白酶抑制剂前药的化学结构[127], (b) ROS响应型甲氨蝶呤前药的化学结构[128]
    Figure 19.  (a) Chemical structure of ROS-responsive ibuprofen (IBU) and matrix metalloproteinase inhibitor (MMPi) prodrugs[127], and (b) chemical structure of ROS responsive methotrexate (MTX) prodrug[128]
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    2019年, Yin等[129]首次报道一种基于α-酮酰胺基的前药设计和应用(图 20a), 前药中α-酮酰胺部分起着吸电子基团的作用, 从而屏蔽了氮芥的活性, 在H2O2存在时, H2O2亲核攻击酮基随后发生Baeyer-Villiger重排, 最终水解释放氮芥药物分子恢复其DNA烷基化活性(图 20b).作者设计并合成了一组基于α-酮酰胺基的氮芥前药, 其中KAM-2前药具有较强的肿瘤细胞生长抑制活性和对癌细胞的高选择性, 实验验证了KAM-2的H2O2诱导分解作用, 释放的氮芥具有DNA损伤和促进细胞凋亡活性.该工作揭示α-酮酰胺基可作为一种新的前药敏感基团, 并有可能激发未来ROS前药的发展.

    图 20

    图 20.  (a) ROS响应型α-酮酰胺基氮芥类前药化学结构, (b) H2O2响应活化生成DNA烷基化剂的机理[129].
    Figure 20.  (a) Chemical structure of ROS-responsive α-ketoamide nitrogen mustard prodrugs, (b) molecular mechanisms of H2O2-responsive activation to generate DNA alkylating agents[129]. Copyright (2019) The Royal Society of Chemistry.
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    4.   结论和展望

    相较于正常组织, 肿瘤微环境中具有独特的组织结构和代谢特征, 例如高活性氧水平、高GSH浓度、低pH值和高表达特定的酶.基于肿瘤特殊的微环境, 将抗癌药物与特殊敏感键结合形成的前药, 能够抑制或屏蔽其在肿瘤组织以外的细胞毒性, 从而在被肿瘤细胞摄取后, 前药中敏感键的切除以恢复其抗癌活性.因此, 前药在降低毒副作用和提高肿瘤靶向性治疗等方面显示出巨大的优势.近年来, 前药在一系列生物医学应用(肿瘤或炎症相关疾病的靶向治疗)中取得了十分重要的阶段性成果, 而且在其临床开发和批准方面正在取得惊人的进展.

    自2010年第一例ROS响应型前药被报道以来, 关于ROS响应型前药的研究和报道逐年激增, 伴随着活性氧敏感键研究的多样化, 越来越多的前药系统被设计和应用于复杂的生物研究.在此, 我们综述了基于不同敏感键设计的ROS响应型前药体系在肿瘤治疗方面的成果, 以及引入ROS促进剂在前药递送系统中的应用. ROS响应型前药的成功开发主要取决于ROS敏感键的敏感性和有效性, 不同敏感键的氧化响应机制、响应灵敏度和在前药中的位置对药物释放动力学有很大的影响.就目前报道的ROS响应型前药而言, 无论是小分子前药、载体类前药, 还是引入光敏剂等ROS促进剂的多功能前药, 在体外细胞水平和小鼠肿瘤模型中都显示出优于原药的肿瘤特异性杀伤活性和更低的毒副作用.这激励着研究者们全身心地投入到优化现有前药和开发新前药的工作中去, 并最终在临床肿瘤治疗中获得令人满意的效果.

    尽管在肿瘤治疗的ROS前药设计和应用方面已经取得了重大进展, 并且在许多方面表现出巨大的优势, 但其真正走进临床以及实际应用还要面临许多障碍和挑战: (1)相比于原药, 虽然前药的活性减弱, 但是仍然有一定程度的背景活性.因为用于构建前药的ROS敏感键化学反应活性高, 难免会存在一定水平的背景水解, 要实现体内肿瘤特异性激活还需要进一步优化ROS敏感键和构建的前药体系. (2) ROS的病理生理浓度是否足以确保有效地激活前药.肿瘤组织处活性氧水平一般是由较为稳定的H2O2的浓度来衡量, 其他种类ROS浓度变化波动频繁, 因此有时候肿瘤微环境的ROS浓度并不能快速地激活前药释放. (3)体内血液循环和肝代谢等机体调节机制使得其无法获得高效的药物利用率.在体内血液循环中, 小分子原药、小分子前药以及纳米前药, 其中的一部分将会被机体调节机制代谢清除.因此, 如何设计前药体系能够使更多的药物累积在病灶部位并发挥最大的疗效是未来研究者们努力的方向.然而, 前药策略的引入极大地提高了药物本身的效用价值, 而且更多的研究者们在关注和设法解决临床肿瘤治疗所面临的共同问题, 比如引入药物递送系统、靶向基团、影像导航以及ROS促进剂(β-拉帕醌、葡萄糖氧化酶、光敏剂和抗环血酸等)等.总之, 尽管存在巨大的挑战, ROS响应型前药的设计策略在提高肿瘤特异性治疗效果和降低全身毒副作用方面展示了极大的优越性, 并且它将越来越受到生物医学领域研究者的关注和欢迎.


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      Nathan, C.; Ding, A. Cell 2010, 140, 951. doi: 10.1016/j.cell.2010.03.008

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  • 图式 1  细胞ROS产生的简化示意图

    Scheme 1  Simplified diagram to illustrate the reaction paths of ROS in the cells

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    图式 2  ROS响应性前药概念的示意图

    Scheme 2  Schematic diagram to illustrate the design concept of ROS-responsive prodrugs

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    图式 3  ROS敏感的前药连接键及其氧化机制

    Scheme 3  ROS-sensitive linkers in fabrication of prodrugs and the oxidation mechanisms

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    图 1  (a) 两种ROS激活苯硼酸酯基的基质金属蛋白抑制剂前药化学结构[24]; (b) ROS响应的苯硼酸基氮芥前药10及其对MDA-MB-468细胞的IC50和荷瘤小鼠治疗效果图[26].

    Figure 1  (a) Chemical structures of two ROS-activated matrix metalloproteinase inhibitor prodrugs[24]; (b) ROS-responsive nitrogen mustard (prodrug 10), IC50 of 10 against MDA-MB-468 cells and therapeutic outcomes in treatment of tumor-bearing mice[26]. Copyright (2018) American Chemical Society.

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    图 2  (a) AF前药的化学结构及其被H2O2氧化机理[32-37]; (b) ROS响应型三组分Pt(IV)前药结构式[39-41].

    Figure 2  (a) Chemical structure of aminoferrocene prodrug and its activation in presence of hydrogen peroxide[32-37]; (b) Chemical structure of ROS-dependent three-component system Pt(IV) prodrug 1 and 2[39-41].

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    图 3  芳基硼酸/酯基ROS响应型前药的化学结构[46-53]

    Figure 3  Chemical structure of arylboronic acid/ester ROS-responsive prodrugs[46-53]

    SN38: 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin, 5'-DFUR: 5'-deoxy-5-fluorouridine, GEM: gemcitabine, GA: gambogic acid, AMT: aminopterin, MTX: methotrexate, DOX: doxorubicin

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    图 4  (a) ROS响应型苯丁酸氮芥前药的化学结构及其自组装形成前药纳米胶束, (b)细胞内H2O2触发药释和生成QM的示意图[58].

    Figure 4  (a) Chemical structure of the ROS-responsive CHL prodrug and its self-assembly into prodrug micelles, (b) schematic illustration of intracellular H2O2-triggered drug release and quinone methide (QM) generation[58]. Copyright (2018) Elsevier.

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    图 5  (a) ROS响应型紫杉醇前药的化学结构及其自组装形成前药纳米胶束, (b)前药纳米胶束响应肿瘤ROS的药释机理示意图[59].

    Figure 5  (a) Chemical structure of ROS-responsive PTX prodrug and its self-assembly into prodrug micelles, (b) prodrug-based micelle was activated by tumoral ROS to release PTX drug.[59] Copyright (2020) Elsevier.

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    图 6  (a) ROS响应型氨基二茂铁前药、CO前药和两亲性嵌段共聚物的化学结构, (b)线粒体靶向光响应纳米颗粒的制备及其对癌细胞的联合治疗[60].

    Figure 6  (a) Chemical structure of ROS-responsive aminoferrocene prodrug, CO prodrug and amphiphilic block copolymer, (b) the preparation of mitochondria-targeted photo-responsive nanoparticles and its cooperative cancer therapy.[60] Copyright (2020) The Royal Society of Chemistry.

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    图 7  (a) ROS响应型紫杉醇前药的化学结构[63-66], (b)光敏剂PPa和β-拉帕醌的化学结构及β-拉帕醌在NQO1酶催化下产生ROS机制[64, 66], (c)肿瘤细胞内还原和氧化环境下下前药纳米颗粒氧化还原双响应药释的示意图[63].

    Figure 7  (a) Chemical structure of ROS-responsive PTX prodrugs PTX-s-OA, PTX-s-LA and PTX-s-PPa[63-66], (b) chemical structure of photosensitizers PPa and β-lapachone, and ROS generation by β-lapachone under the catalysis of NQO1 enzyme[64, 66], (c) schematic representation of redox dual-responsive drug release of prodrug PTX-s-OA in presence of two opposite stimuli within tumor cells[63]. Copyright (2016) American Chemical Society.

    OA: oleic acid, LA: linoleic acid, PPa: pyropheophorbide a

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    图 8  (a) ROS响应型紫杉醇前药的化学结构[68, 69], (b)前药纳米粒自组装与肿瘤细胞化疗示意图[69].

    Figure 8  Chemical structure of the ROS-responsive PTX prodrugs PTX-s-MAL1 and PTX-s-MAL2[68, 69], (b) schematic illustration of self-assembly of prodrug nanoparticles and the chemotherapy of tumor cells[69]. Copyright (2019) The Royal Society of Chemistry.

    MAL: maleimide

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    图 9  (a) 前药分子通过GSH硫解和ROS氧化的药物释放机制[71-73], (b) ROS响应型喜树碱前药的化学结构[71-73], (c) CPT-s-PEG前药分子自组装形成纳米颗粒及其响应肿瘤微环境释药的示意图[73].

    Figure 9  (a) Drug release mechanism of prodrug through GSH thiolysis and ROS oxidation[71-73], (b) chemical structure of the ROS-responsive camptothecin prodrugs SN38-s-OEG, SN38-s-IDM and CPT-s-PEG[71-73], (c) schematic illustration of CPT-s-PEG prodrug self-assembly into nanoparticle and its redox-responsive drug release in tumor microenvironment[73]. Copyright (2020) American Chemical Society.

    OEG: oligo ethylene glycol, IDM: indomethacin

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    图 10  (a) ROS响应型CO前药化学结构及其ROS响应过程[81], (b) ROS响应型卡巴他赛前药化学结构[82], (c)负载PPa的OA-X-CTX纳米粒子自组装及其级联放大释药的示意图[82].

    Figure 10  (a) Chemical structure of the ROS-responsive CO prodrug and its oxidation process[81], (b) chemical structure of the ROS-responsive cabazitaxel (CTX) prodrugs OA-x-CTX[82], (c) schematic illustration of self-assembly of OA-x-PTX nanoparticle loaded with PPa and its cascade amplification release process[82]. Copyright (2018) The Royal Society of Chemistry.

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    图 11  (a) ROS响应型喜树碱前药的化学结构[98], (b) ROS响应型喜树碱前药的化学结构、前药自组装为纳米颗粒及其在肿瘤部位响应过程[99].

    Figure 11  (a) Chemical structure of ROS-responsive CPT prodrug CPT-TK-PEG[98], (b) chemical structure of ROS-responsive prodrug CPT-TK-PEG(PE), self-assembly of prodrugs into nanoparticles and its response function in tumors[99]. Copyright (2019) American Chemical Society.

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    图 12  (a) ROS响应型阿霉素前药的化学结构[100, 105], (b)聚合物前药自组装形成纳米颗粒及靶向抗肿瘤治疗示意图[105].

    Figure 12  (a) Chemical structure of ROS-responsive doxorubicin prodrugs DOX-TK-PEG and DOX-TK-PEG-RGD[100, 105], (b) schematic illustration of polymer prodrug self-assembly to form nanoparticles and targeted antitumor therapy[105]. Copyright (2018) American Chemical Society.

    RGD: cyclo (Arg-Gly-Asp-d-Phe-Cys), HP: hematoporphyrin

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    图 13  (a) ROS响应型光敏剂——大麻素前药的化学结构[106], (b) ROS响应型光敏剂——吉西他滨前药的化学结构, 前药用于光动力疗法强化肿瘤治疗及肿瘤组织化疗的示意图[107].

    Figure 13  (a) Chemical structure of ROS responsive cannabinoid prodrug mbc94-TK-IRD[106], (b) chemical structure of ROS responsive gemcitabine prodrug TPP-TK-GEM, and processes of enhanced tumor therapy by image-guided photodynamic therapy and subsequent chemotherapy in tumors[107]. Copyright (2016) WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA.

    IRD: IRDyeTM 700DX, TPP: meso-tetraphenylporphyrin, GEM: gemcitabine

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    图 14  (a) ROS响应型聚合物前药的化学结构[111, 112], (b)聚合物前药纳米粒在富H2O2肿瘤微环境中降解和释放药物[112].

    Figure 14  (a) Chemical structure of ROS-responsive polymer prodrugs[111, 112], (b) polymer prodrug nanoparticles with self-catalytic degradable polymer and drug release in H2O2-rich tumor microenvironments[112]. Copyright (2017) The Royal Society of Chemistry.

    CUR: curcumin, DEB: diethylstilbestrol

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    图 15  (a) ROS响应型鬼臼毒素前药的化学结构及其自组装形成前药胶束, (b)肿瘤细胞内ROS响应降解和药物释放[113].

    Figure 15  (a) Chemical structure of ROS responsive podophyllotoxin prodrug and its self-assembly into prodrug micelles, (b) ROS responsive degradation and drug release in tumor cells[113]. Copyright (2019) The Royal Society of Chemistry.

    POD: podophyllotoxin

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    图 16  (a) ROS响应型喜树碱前药的化学结构及其自组装形成前药胶束, (b)前药胶束用于上调肿瘤组织中的过氧化氢水平并触发随后的CPT释放以实施协同氧化化疗的示意图[115].

    Figure 16  (a) Chemical structure of ROS-responsive CPT prodrug and its self-assembly into nanoscaled drug delivery micelles, (b) schematic diagram to illustrate the utility of prodrug-based micelles in up-regulating H2O2 level in tumors and stimulating subsequent CPT release to exert synergistic oxidation-chemotherapy[115]. Copyright (2018) Elsevier.

    PA: palmitoyl ascorbate

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    图 17  (a) ROS响应型喜树碱前药的化学结构, (b)前药纳米颗粒在体内肿瘤治疗中的应用[116].

    Figure 17  (a) Chemical structure of ROS-responsive CPT prodrug, (b) illustration of the prodrug nanoparticle with self-amplifiable drug release for tumor therapy in vivo[116]. Copyright (2019) WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA.

    PAA: poly (2-aminoethyl methacrylate hydrochloride), DA: dimethylmaleic anhydride, β-Lap: β-lapachone

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    图 18  (a) ROS响应型抗肿瘤前药的化学结构[124], (b) ROS响应型紫杉醇前药的化学结构及其用于叶酸受体介导的细胞摄取[126].

    Figure 18  (a) Chemical structure of ROS-responsive anti-tumor prodrug of CA4-AA-CMP[124], (b) chemical structure of ROS-responsive PTX prodrug of PTX-AA-PC-FA and folate receptor-mediated cellular uptake and biological consequences upon illumination at 690 nm[126]. Copyright (2017) American Chemical Society.

    CA4: combretastatin A-4, CMP: core-modified porphyrin, PC: silicon phthalocyanine, FA: folic acid

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    图 19  (a) ROS响应型布洛芬和基质金属蛋白酶抑制剂前药的化学结构[127], (b) ROS响应型甲氨蝶呤前药的化学结构[128]

    Figure 19  (a) Chemical structure of ROS-responsive ibuprofen (IBU) and matrix metalloproteinase inhibitor (MMPi) prodrugs[127], and (b) chemical structure of ROS responsive methotrexate (MTX) prodrug[128]

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    图 20  (a) ROS响应型α-酮酰胺基氮芥类前药化学结构, (b) H2O2响应活化生成DNA烷基化剂的机理[129].

    Figure 20  (a) Chemical structure of ROS-responsive α-ketoamide nitrogen mustard prodrugs, (b) molecular mechanisms of H2O2-responsive activation to generate DNA alkylating agents[129]. Copyright (2019) The Royal Society of Chemistry.

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  • 发布日期:  2020-07-15
  • 收稿日期:  2020-04-24
  • 网络出版日期:  2020-06-08
通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com
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    沈阳化工大学材料科学与工程学院 沈阳 110142

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