活体成像和传感在现代生物研究和医学诊断中具有重要价值.近几十年来发展起来的活体成像方法包括计算机断层扫描(CT)、正电子发射型计算机断层显像(PET)、超声成像(PA)、核磁共振成像(MRI)和光学成像等.其中, 光学成像具有无放射性物质、非侵入性、快速反馈、低检测限和高分辨率等优势.相对于紫外光和可见光, 近红外光被生物组织吸收和散射的程度大幅减小, 形成了适合于深组织成像的“透明窗口”.传统的近红外活体成像多利用近红外第一窗口(NIR-Ⅰ, 750~900 nm).然而, 在该波长范围内, 生物体的自体荧光仍然显著, 形成信号背景和干扰.因此, 近年来又发展出了近红外第二窗口(NIR-Ⅱ, 1000~1700 nm)成像, 并依靠NIR-Ⅱ区更小的组织散射和自体荧光干扰的排除, 进一步提高了成像信噪比和分辨率.对近红外活体成像和传感而言, 开发具有高选择性、高灵敏度和良好生物相容性的荧光探针是其技术基础.目前广泛研究的近红外探针材料主要包括了小分子染料[1, 2]、金团簇[3, 4]、碳点[5]、碳纳米管[6]、半导体量子点[7, 8]、共轭聚合物[9]和稀土纳米晶等[10].其中, 稀土纳米晶具有近红外发光能级丰富、化学和光稳定性高、发射峰窄、Stokes位移大、荧光寿命长等特点, 使其在活体荧光成像和传感领域引起广泛关注[11~19].
活体荧光成像和传感的操作模式为用一束激发光照射位于活体组织内的荧光探针, 同时用检测器收集探针所发射的荧光信号.活体成像与传感要获得高质量的结果, 除了要考虑通常体外荧光分析所涉及的信噪比、检测范围和灵敏度等技术参数以外, 还必须克服下面一些难点: (1)光信号在生物组织中的穿透.无论是从光源发出的激发光还是体内探针所产生的荧光, 都必须穿透皮肤、脂肪、肌肉、骨骼等生物组织, 才能照射到标记探针或被检测器所收集.而这些生物组织都具有光吸收和散射能力, 使光信号强度随着穿透深度增加而减弱; (2)荧光探针的生物相容性.作为活体内使用的荧光探针, 必然要求其对细胞、组织和活体没有明显毒性, 并且具有一定的代谢途径, 例如随时间逐渐降解或者排出体外; (3)荧光探针的特异性识别和响应能力.为了在复杂的活体环境内精确地对某一组织、细胞、甚至某一类分子进行标记, 荧光探针必须具备对目标的特异性识别能力.同时, 为了监控某些生理参数, 例如温度、生物分子浓度和酶活性等, 还需要探针能够响应这些生理参数的变化, 并反映到荧光信号上.
稀土纳米晶中, 稀土离子作为发光中心(activator)掺杂到一定的基质(host)晶格中.稀土离子具有未充满的4f电子壳层, 电子结构为[Xe]4fn (n＝0~14), 具备丰富的能级结构, 可实现多种能级跃迁, 发射出从紫外到可见, 再到近红外波长的荧光.而且其4f电子受到外层5s和5p轨道电子的屏蔽, 使其f-f跃迁不易受周围环境的影响, 发射谱线窄, 荧光峰的半高宽只有10~20 nm, 远小于有机染料、碳纳米管、量子点等荧光物质, 便于进行多重标记[20].由于稀土纳米晶荧光只涉及原子能级间的跃迁, 其荧光稳定性好, 抗光漂白能力强.此外, 稀土离子的原子能级结构决定了其激发/发射波长之间的Stokes位移可达数百纳米, 远超过普通有机染料(10~30 nm), 特别适合于波长转化方面的应用.目前, 稀土纳米晶最普遍采用的基质为氟化物, 因为氟化物晶格的声子能量低, 可以抑制非辐射跃迁, 提高荧光量子产率.文献报道常用的氟化物基质有NaYF4, NaLuF4, LaF3, CaF2等[21].此外, 稀土纳米晶中还常常掺杂特定的金属离子作为敏化剂(sensitizer), 以提高发光效率.稀土纳米晶的合成可通过热分解、水热、共沉淀、离子交换等化学方法实现.其中, 在十八碳烯/油酸等溶剂中的高温热分解稀土离子前驱体的方法是目前应用比较普遍的.在该方法中, 通过原料比、温度、时间、加料速率等反应参数的变化可对稀土纳米晶的组成、形貌、晶型以及核壳结构进行精确调控, 并进一步影响其光学性质和生理性质[22~24].此外, 稀土纳米晶表面可以通过包覆、吸附、配体交换等方法进行修饰, 使其具备良好的生物相容性, 适合于活体探针应用.
近年来, 为了使稀土纳米晶更好地应用于活体成像和传感, 研究者们从提升荧光效率, 调节激发和发射波长, 加入响应特性和调控荧光寿命等不同方面, 对稀土纳米晶的组成结构和光学特性进行了大幅度的优化.
作为活体荧光探针, 首要条件是其发射的荧光具有足够的强度, 能够透过生物体被检测器所检测.稀土纳米晶的荧光效率主要受到三方面因素的限制: (1)由于稀土离子4f-4f跃迁为宇称禁阻, 其本身吸收截面较小, 导致对激发光的利用率不高; (2)纳米晶内部的各种弛豫过程, 如稀土离子之间的交叉弛豫, 使得非辐射跃迁增加, 降低发光效率[25~27]; (3)由于稀土纳米晶的小尺寸, 其发光离子的激发态能量极易通过离子间能量传递转移到纳米晶表面, 并被各种表面缺陷、配体或溶剂分子所淬灭, 使得纳米晶的荧光产率相对于同组成的块状材料显著下降.因此, 为了提高稀土纳米晶的荧光强度和荧光量子产率, 必须从上述三个方面对其进行优化.
针对发光离子吸收截面较小, 可以加入敏化剂提高光吸收效率, 并通过能量传递将敏化剂吸收的光能传递给发光离子.这种敏化效果可以通过在纳米晶结构内的离子掺杂实现, 也可以通过纳米晶与有机染料分子、金属表面等离子体的复合实现[28~32].这两种方式, 都需要敏化剂和发光离子之间有良好的激发态能级匹配, 以达到有效的能量传递[27, 28, 33].最常见的离子敏化剂为Yb3+, 因为其980 nm处的吸收截面(1.3×10－20 cm2)远大于常见的Er3+, Tm3+和Ho3+等发光离子(≈10－21 cm2)[34].此外, Nd3+也可以作为敏化剂的稀土纳米晶, 因为Nd3+在800 nm的吸收截面达到约10－19 cm2, 比980 nm的Yb3+高出一个数量级[34~37].但Nd3+到发光离子的能量传递过程往往还需要作为Yb3+离子中介[38, 39].近年来, 为进一步扩展激发波长, Er3+敏化的稀土纳米晶也陆续被报道[40~43].除了敏化离子, 利用有机染料远大于金属离子的吸光系数, 也可以对发光离子产生敏化效果[44~46], 并可以拓宽激发波长的范围.由于无论是Fö rster能量共振(FRET)还是Dexter等其他能量传递机制, 都要求能量供体与受体间距离小于约1.5 nm, 有机染料一般都附着于稀土纳米晶的表面, 此时需要考虑有机染料自身的稳定性及其对纳米晶后续表面修饰的影响[47].
针对稀土离子之间的交叉弛豫, 传统的解决方法是降低发光离子和敏化离子的掺杂浓度, 因为掺杂离子之间的间距随掺杂浓度降低而增大, 离子间的交叉弛豫作用也随之下降[48, 49].由于稀土离子的原子发光机制, 减少发光离子浓度, 必然会降低发光效率.因此, 稀土纳米晶中的发光离子和敏化离子通常存在一个最佳浓度.例如, 在NaYF4纳米晶中, 敏化离子Yb3+和发光离子Er3+掺杂的浓度一般最好分别控制在20%和2%左右.另一方面, 通过核壳结构, 也可以将容易发生交叉弛豫的离子在空间上分隔开来, 提高发光效率[34, 50].例如, 在Nd3+作为敏化剂的稀土纳米晶中, 由于Nd3+之间严重的交叉弛豫, 其最优浓度通常不超过1%[51].但在核壳结构, Nd3+浓度可达到50%[52].值得一提的是, 最近几年的研究表明, 一些高掺杂纳米晶在特定的激发功率或惰性壳层存在条件下也能够表现出很好的发光效率[26, 53~55].
针对表面效应引起的荧光淬灭, 研究者们开发了核壳结构的稀土纳米晶, 即在发光内核外面再包覆一层隔离作用的惰性壳层, 将能量从发光离子到纳米晶表面的传递通路隔绝开来[56~59].常见的惰性壳层包括NaYF4, NaGdF4, NaLuF4和CaF2等[21].然而需要注意的是, 惰性壳层在超过一定厚度后会减弱内核能收到的光强, 反而导致荧光强度减弱[60].此外, 惰性壳层与内核之间的晶格匹配也是制备中需要考虑的一个因素[53], 晶格参数差距过大则不易形成完整核壳包覆结构[52].
除了减少淬灭损失, 基于稀土离子的多发射特性, 还可以通过调节稀土离子在不同荧光波段的能量分配来提高某一特定波长的荧光强度.例如, 在常见的NaYbF4:Er@NaYF4结构中, 在980 nm激光下, Er3+离子被Yb3+敏化激发到4I11/2能级, 而后通过非辐射跃迁弛豫到4I13/2能级, 再通过发射1525 nm的下转换荧光回到4I15/2能级.然而在这一过程中, 位于4I11/2能级的Er3+离子也可能通过多光子吸收, 跃迁到更高能级然后通过上转化发光回到基态, 这就与1525 nm的下转换荧光发射形成了能量竞争, 限制了1525 nm的量子产率.因此, Zhong等[61]提出一种新的纳米晶结构NaYbF4: Er, Ce@NaYF4, 通过抑制上转换过程, 使得Er3+的1525 nm荧光提升了9倍, 量子效率达到2.73%.其机理在于Ce3+的2F5/2/2F7/2能级间距与Er3+的4I11/2/4I13/2能级差距相近, Ce3+掺入后能够促进Er3+的4I11/2/4I13/2的弛豫过程, 缩短4I11/2状态的寿命, 从而抑制了上转换过程.光谱测量也证明, 伴随着1525 nm荧光提升了9倍, 纳米晶在540 nm和650 nm荧光大幅减弱[61].
稀土纳米晶的激发与发射波长也是影响其活体应用的关键性质之一.无论是激发光还是发射光在生物体内都会受到组织吸收和散射的作用, 其组织穿透深度(δ)可由公式描述.
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$ \delta = \left[ {3{\mu _{\rm{a}}}{{\left( {{\mu _{\rm{a}}} + \mu _{\rm{s}}^\prime } \right)}^{ - 1/2}}} \right] $ |
其中μa是光吸收系数,μ's是散射系数.而且μ's与λ－w成正比, 即波长λ越长, 散射越小, 指数w取决于散射中心的浓度和尺寸, 在不同的生物组织中可以有0.22~1.68的取值.由该公式可知, 相较于波长较短的紫外/可见光, 波长更长的近红外光(NIR)具有更小的组织吸收和散射, 适合于活体应用.因此, 对于稀土纳米晶探针, 将激发和发射都调节到近红外波段是最为理想的[62].
对于发射波长, 取决于稀土离子的能级结构, 多种稀土离子在NIR区具有相对固定的特征发射波长, 如在NIR-Ⅰ区, 有Nd3+(850~900 nm, 4F3/2→4I9/2), Tm3+(750~850 nm, 3H4→3H6), 在NIR-Ⅱ区有Er3+(1525 nm, 4I13/2→4I15/2), Nd3+(1060 nm, 4F3/2→4I11/2; 1330 nm, 4F3/2→4I13/2), Ho3+(1155 nm, 5I6→5I8), Pr3+(1289 nm, 1G4→3H5)和Tm3+(1475 nm, 3H4→3F4)(图 1).除了穿透深度, 发射波长的选择还需要考虑到生物自体荧光的影响[63].一般而言, 波长越长自体荧光的干扰越小[64].
相较于发射波长, 研究者对激发波长可以做更多的调节和优化.在早期报道中, 由于普遍使用的Yb3+离子敏化剂, 稀土纳米晶大多采用980 nm作为激发波长.然而对生物应用而言, 水在980 nm附近有很强的吸收峰, 这既减弱了激发光的强度和穿透能力, 又会引起可能损害生物体的光热效应.因此, 研究者们随后又致力于将激发波长移至水吸收较弱的800 nm波长[34, 36, 37, 65, 66].在这种纳米晶中, 通常用Nd3+作为敏化剂, 因为Nd3+在800 nm的吸收截面比Yb3+离子在980 nm高出一个数量级[67].然而, 由于浓度淬灭效应, Nd3+在纳米晶中掺杂浓度通常低于1%, 大大限制了其荧光效率.
为了克服浓度淬灭问题, Wang等[68]通过逐层外延生长法制备了具有三壳层核壳结构的β-NaGdF4/Na (Gd, Yb)F4:Er/NaYF4:Yb/NaNdF4:Yb纳米晶, 其最外壳层的Nd3+可以被800 nm激光激发, 并通过Yb3+将能量传递至内层的Er3+, 导致其1525 nm的荧光发射(图 2).逐层外延生长的方法保证了纳米晶的粒径均一并在12 nm左右.其1525 nm的荧光对猪肉组织的穿透深度达到18 mm, 而活体实验中其在大鼠胃部(深度0.8~1.2 cm)的检测限可以低至100 nmol/L.值得一提的是, 该研究还将该多壳层纳米晶与同样是800 nm激发而在1064 nm发射的NaGdF4:Nd/NaGdF4做了比较, 结果表明1525 nm的荧光信号具有更深的组织穿透性.
由于NIR-Ⅱ区的光受到比NIR-Ⅰ区更少的组织散射, 因而可以具有更深的组织穿透.近年来, 对稀土纳米晶的激发波长调节已从NIR-Ⅰ区拓展至NIR-Ⅱ区[69]. Liu等[41]设计了一种Er3+敏化的NIR-Ⅱ激发且NIR-Ⅱ发射的稀土纳米晶NaErF4:Ho@NaYF4(图 3).在1530 nm激光照射下, Er3+通过双光子上转换和能量传递过程, 导致Ho3+(1180 nm, 5I6→5I8)的发射.值得一提的是, 该纳米晶在1530 nm激发下1180 nm的荧光强度甚至高于常用的Yb3+敏化的NaYF4:20%Yb, 2%Ho@NaYF4纳米晶在980 nm激发后下转换发出的1180 nm的荧光强度.这是由于Er3+在1530 nm处有较大的吸收截面, 而且在NaErF4:Ho@NaYF4结构中, Er3+可以实现高达98%的掺杂比例.该报道还进一步证明了同样的Er3+敏化过程可以激发实现Nd3+在1060 nm的发射.同样是为了将激发波长移至NIR-Ⅱ区, Zhang等[70]开发了Tm3+敏化的NaYF4:Tm3+/Er3+@NaYF4结构的纳米晶, 其能够在1208 nm激光激发下发射Er3+离子1525 nm荧光.该研究还证明了利用在1208 nm激发下Tm3+离子的敏化作用, 也可以激发出Ho3+和Yb3+的上/下转换荧光.
传统的荧光成像与分析往往依赖于波长和强度信号, 然而在活体对象中, 由于不同组织如骨骼、肌肉、脂肪和血液等光吸收和光散射性质的差异, 强度信号会受到不同组织类型、组织深度、波长等多种因素的影响.这就为活体中荧光信号的定量分析带来极大困扰, 传统的基于强度的比例型荧光分析方法难以适用.另一方面, 稀土纳米晶的荧光寿命则较少受上述因素的影响, 因此, 开发稀土纳米晶的荧光寿命成像方法则有望大幅拓展荧光信号在定量分析中的作用[71].
Fan等[72]发展了一种利用核壳结构和能量传递过程来调节稀土纳米晶的荧光寿命的方法(图 4).他们合成了一系列类似NaGdF4@NaGdF4:Yb/Er@NaYF4: Yb@NaNdF4:Yb结构的纳米晶, 其最外壳层的Nd3+被800 nm激光激发后, 通过Yb3+将能量传递至內层的Er3+发光.在该类纳米晶中, 如果将中间NaYF4:Yb能量传递层的厚度从0增加到3.6 nm, 则粒子的荧光寿命从1.25 ms增加到7.21 ms; 另一方面, 如果将NaGdF4:Yb/Er层的Er3+掺杂浓度从2%提高到30%, 则粒子的荧光寿命从2.75 ms下降到292 µs.这样, 通过改变壳层厚度和掺杂浓度, 就可实现纳米晶的荧光寿命在3个数量级范围的变化.而且该调节方法适用于包括Nd3+, Tm3+, Ho3+, Pr3+, Er3+在内的多种NIR-Ⅱ区发射离子.利用这些寿命可调的NIR-Ⅱ区纳米晶, 可以轻易构建荧光寿命编码的探针, 实现生物体内的多重标记.
Zhang等[70]利用Tm3+离子之间和Tm3+离子与发光离子之间的交叉弛豫机制，通过改变Tm3+掺杂浓度，实现了1208 nm激发下Tm3+敏化的Er3+, Ho3+和Yb3+的荧光寿命调节(Yb3+, 0.24~1.7 ms; Ho3+, 71~260.7 µs; Er3+, 0.36~4.4 ms)。他们还进一步利用了基于荧光寿命的延迟成像技术，将这些纳米晶用于小鼠皮肤内植入设备的信息编码存储.
在基于稀土纳米晶的活体成像和传感中, 除了调控纳米晶自身的光学性质, 还必须根据具体成像和检测目标, 充分优化其生物相容性、靶向性和响应性等生化性质.例如, 为了生物体内应用, 通常需要在油相合成的稀土纳米晶表面做亲水性修饰, 使其良好分散于水和血液等生物体系中[73~75].下文将根据具体生物应用, 介绍一些稀土纳米晶生化性质调控的最新进展.
Zhong等[61]将NaYbF4:Er, Ce@NaYF4纳米晶通过马来酸酐-十八碳烯共聚物(PMH)和聚乙二醇(PEG)做亲水修饰后采用尾静脉注射到老鼠体内(图 5).由于其具有较高的荧光量子效率和1550 nm的荧光的穿透深度, 可透过头皮和头骨对小鼠脑部的血管进行动态成像和监测, 成像所需的曝光时间只需20 ms, 远小于碳纳米管、量子点等荧光探针.由于成像的高时间分辨率, 根据血流前端的位移, 研究者首次通过NIR成像直接测量出脑部各区域的血流速率.在该成像方式中, 大脑下静脉(ICV)的信噪比达到5.3, 浅静脉(SV)的信噪比达到3.1, 穿透深度达到1.3 mm. Deng等[76]合成了正交晶相的纳米晶(KSc2F7:Yb3+/Er3+), 并证明在经过聚丙烯酸(PAA)表面修饰后其可用于透过头骨的脑部血管成像, 分辨率达到58.15 µm.
肿瘤的荧光标记和成像对于癌症诊断和治疗具有重要的临床意义.纳米颗粒由于在体内的增强穿透和停留(EPR)效应, 能够在肿瘤部位富集.而且利用稀土纳米晶的NIR-Ⅱ荧光能够实现深度组织成像, 并且避免生物自体荧光干扰[10].但是, 纳米颗粒也普遍存在被肝脏等网状内皮系统(RES)的捕获, 可能带来长期毒性的难题.
为了使稀土纳米晶在肿瘤部位的富集, 同时加快其从体内的排出, Wang等[77]设计了可以在活体内自组装的稀土纳米晶探针, 并通过两次注射方法实现了探针在肿瘤部位的高效富集, 并且可以通过肾清除(图 6).他们在尺寸约7.5 nm的NaGdF4:5%Nd@NaGdF4纳米晶表面修饰了靶向卵巢瘤的促卵泡激素(FSHβ)多肽和互补DNA链段(L1/L2).小鼠模型中, 在首次注射L1修饰纳米晶8 h后, 再次注射L2修饰的纳米晶, 由于FSHβ的靶向作用和DNA链段的互补配对, 两种纳米晶能在肿瘤区组装成更大的颗粒, 从而延长探针在肿瘤区的停留时间, 且最大肿瘤区保留量(17.5%IDg－1)为单次注射的两倍, 肿瘤和正常组织荧光信号(T/N)比高达12.5.另一方面, 由于采用两次注射的方法, 未组装的小尺寸纳米晶在26 h后从小鼠体内的排除量达到39.5%, 保证了探针的安全性.研究者进一步证明了在卵巢切除手术中, 即使是肉眼不可见的小于1 mm的肿瘤, 也可以被该探针正确标记并切除.
为了进一步控制稀土纳米晶在体内的组装, 该课题组还开发了偶氮苯与环糊精分别修饰的稀土纳米晶.利用稀土纳米晶对近红外光的上转换能力和偶氮苯在紫外波段下的顺反异构变化, 通过偶氮苯和环糊精之间的主客体作用, 实现了对纳米晶体内组装和解组装的光照控制[78].
同样利用体内组装策略和对活性氧物种(ROS)的响应性, Zhao等[79]采用谷胱甘肽(GSH)修饰的NaGdF4:5%Nd@NaGdF4纳米晶(＜5 nm)实现了对炎症部位的高信噪比(SNR)成像和探针的快速体内清除(图 7). GSH是一种内源性三肽(Glu-Cys-Gly), 其两个羧基通过与稀土离子配位而修饰到纳米晶表面.当纳米晶到达炎症部位后, 由于炎症部位高的活性氧物种浓度, 两个纳米晶表面的GSH中的巯基被氧化交联形成二硫键导致纳米晶的聚集.相反, 在活性氧物种浓度低的正常组织内, 纳米晶则保持为单个粒子状态, 并由于其超小尺寸迅速从体内排除, 90 min内通过肾排除的粒子达到注射量的22%. GSH修饰的探针在炎症部位的富集和在正常器官快速代谢不仅减少了可能产生的毒性, 也使得对病灶部位成像的信噪比相比未修饰的纳米晶提高了2.9倍.
药物载体的体内追踪和药物释放过程的监控对评价药物递送效率和药代动力学具有重要意义. Wang等[80]基于稀土纳米晶的多波长激发特性提出了一种竞争吸收策略, 设计了一种可以监控蛋白药物在肠道内释放过程的微米级口服药物载体(图 8).他们将NaGdF4:5%Nd@NaGdF4纳米晶包覆于介孔氧化硅的壳层内.在负载药物时, 蛋白药物和作为竞争吸收剂的四磺化酞菁镍钠盐(NPTAT)一起装入介孔氧化硅孔道内. NPTAT在730 nm处有强吸收峰, 且吸光系数是纳米晶的2000倍以上, 此时用730 nm激光照射载体, 纳米晶中Nd3+离子1060 nm的荧光处于被完全抑制状态.而在808 nm激发下, 由于没有NPTAT的竞争吸收, 纳米晶在1060 nm的荧光则只有不到10%的变化, 因此可以用808 nm激发的荧光信号追踪载体在体内的位置和停留时间.随着药物和NPTAT的逐步释放, 730 nm激发下Nd3+的荧光也逐渐恢复, 并且730 nm与808 nm激发下的荧光强度之比, 反映出药物释放的程度.
活性氧和活性氮物种包括H2O2, HOCl, HO, O2－, ONOO－等, 它们是生理代谢过程的重要产物, 其体内浓度的检测与炎症和癌症等多种疾病的诊断密切相关. Wang等[81]构筑了基于Er3+的1550 nm发射的比例型荧光探针, 用于活体炎症部位HOCl的检测(图 9).在该探针中, Cy7.5染料通过胶束包裹后修饰到NaErxY1－xF4@NaYF4纳米晶表面.由于Cy7.5在800 nm的吸收系数超过Er3+离子6个数量级, 此时纳米晶在808 nm激发下的荧光被完全抑制, 而980 nm激发下的荧光强度则不受影响.探针与炎症部位的HOCl反应后, Cy7.5染料被破坏, 此时纳米晶在808 nm激发下的荧光逐渐恢复, 其与作为参照的980 nm激发下的荧光信号的强度之比就反映出HOCl的浓度.由于采用不同激发波长所得的荧光强度之比作为读取信号, 该探针可以有效克服探针浓度、穿透深度、自生物体荧光等因素带来的干扰, 实现对HOCl的半定量检测.在活体淋巴炎症模型中, 该探针的HOCl检测限达到500 nmol/L, 分辨率达到477 μm, 同时检测深度达到3.5 mm.
Liu等[41]将NaErF4:Ho@NaYF4纳米晶, 染料IR1061和亚铁离子一起包覆到聚已酸内酯, 形成了能检测皮肤炎症部位H2O2浓度的微针阵列.在1530 nm激光下, 纳米晶在1180 nm和980 nm处会分别发射Er3+和Ho3+的上转换荧光.然而在IR1061存在条件下, 由于染料分子在800~1100 nm范围的强吸收, 微针发射的980 nm荧光显著减弱, 而1180 nm处的荧光则受影响很小.在皮肤炎症部位存在高浓度的H2O2, 其与微针中的亚铁离子发生Fenton反应, 使得IR1061被破坏, 微针中纳米晶在980 nm的荧光得以恢复.因此, 980 nm和1180 nm的荧光强度之比反映出IR1061被破坏的比例, 也间接反映了H2O2的浓度.由于稀土纳米晶大的Stocks位移(＞350 nm)和NIR-Ⅱ区小的自体荧光干扰, 活体炎症的动态监测可以通过这种微针阵列获得, 且空间分辨率高达200 µm×200 µm.
Peng等[82]报道了一种能对药物引发的肝脏损伤进行成像分析的稀土纳米晶探针Cy7-PEI-UCNPs(图 10).其结构是将Cy7染料通过聚乙烯亚胺(PEI)修饰到NaYF4:20%Yb/2%Tm@NaYF4核壳纳米晶上.在980 nm激发下, 由于Cy7染料的光吸收以及Cy7与纳米晶之间能量共振转移, Tm3+的800 nm荧光无法被观测到.而该探针被注入小鼠体内后, 会在肝脏部位富集并被Kupffer细胞摄取.当Paracetamol等药物由于过量使用对肝脏产生毒性时, Kupffer细胞生成的ONOO－会与Cy7染料反应使其被降解.由于降解产物在800 nm没有吸收, 该纳米晶探针在800 nm的荧光得以恢复.这样该探针从无到有的荧光变化可以监测药物的肝脏毒性, 其成像信噪比达到3, 检测限达到80 nmol/L.
综上所述, 稀土纳米晶由于其丰富可调的光学和生化性质, 在生物活体成像与传感领域有着巨大的应用前景.通过纳米尺度的化学组成和结构设计, 可以对稀土纳米晶的荧光效率、波长、寿命进行精细调控, 提高光学信号的穿透深度、对比度和分辨率.此外, 通过对纳米晶的表面修饰和与其它成分的复合, 可以增强纳米晶的生物相容性, 使其靶向特定的生物标的, 并对各种生理参数做出响应.这些调控与修饰, 将大大扩展稀土纳米晶在成像与传感中的应用范围, 并使其更好地适用于生物活体信息的获取和分析.在今后的稀土纳米晶研究与开发中, 以下几个方面值得更多的关注和投入.
(1) 在控制尺寸的前提下, 进一步提高纳米晶的荧光效率.为了保持良好的生物相容性和精确的空间分辨率, 一些稀土纳米晶的尺寸已经到10 nm以下, 接近蛋白分子的尺寸.然而, 这些超小纳米晶的荧光效率往往也随尺寸减小而显著下降.因此, 需要更深入的理解稀土纳米晶中的各种能量传递机制, 减少非辐射能量损失, 提高荧光效率.
(2) 丰富和增强纳米晶对生物目标的响应性检测.由于生物体内各种生理过程和代谢产物的多样性和复杂性, 需要设计更多类型的响应性和靶向性的荧光探针.在目前报道中, 稀土纳米晶已经对肿瘤、血管、淋巴等活体组织呈现了良好的成像效果.然而在分子层面, 除了活性氧氮物种外, 针对其他生物标的和生理参数(如酶活性、离子浓度等)的响应性设计还相对较少.因此, 未来还需要进一步丰富和优化纳米晶的生物响应性.
(3) 开发寿命成像技术.基于荧光寿命的活体成像与传感具有受环境因素干扰小的独特优势.利用稀土纳米晶可调节荧光寿命的特点, 可以方便地实现对多个目标的多路成像.结合脉冲激光、延迟成像技术和新的数据处理算法, 有望进一步提高稀土纳米晶寿命信号的获取速度, 从而实现对一些生化过程的动态监测.
(4) 构筑诊疗一体化多功能纳米平台.利用稀土纳米晶作为近红外光信号的转化器, 可以方便地在同一纳米颗粒中将成像和传感功能与光动力治疗、光控药物释放等治疗手段结合起来[83, 84], 进一步拓展稀土纳米晶在纳米医学中的应用范围.
(5) 深化生物相容性和代谢研究.纳米材料与生物体系的复杂相互作用以及其潜在毒副作用一直是制约其临床转化的一个关键问题.从现有报道看来, 稀土纳米晶在斑马鱼、小鼠等活体模型中显示了较好的生物相容性, 然而更加广泛和长期的评估显然是十分必要的[85, 86].
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图 1 (A) Nd3+, Ho3+, Pr3+, Tm3+和Er3+离子的能级跃迁机制和(B)对应的这些离子在NIR-Ⅱ区的发射光谱
Figure 1 (A) Proposed energy conversion mechanisms and (B) corresponding emission spectra of Nd3+, Ho3+, Pr3+, Tm3+ and Er3+in the NIR-Ⅱ region
图 4 (a) 核壳纳米晶能级图. (b)纳米晶的透射电镜、高角度环形暗场扫描透射电镜和高分辨电镜照片. (c)能量传递壳层厚度从0增至7 nm时纳米晶的荧光衰减曲线. (d) Er3+浓度从2%增至30%时纳米晶的荧光衰减曲线. (e)不同荧光寿命纳米晶的伪彩色图[72]
Figure 4 (a) Energy level diagram of the core–multi-shell nanoparticles. (b) TEM, HAADF-STEM, HRTEM images of NaGdF4@NaGdF4:Yb, Er@ NaYF4:Yb@NaNdF4:Yb nanocrystals. (c) Luminescence decay curves of nanoparticles with energy relay shells of increasing thickness d from 0 to 7 nm. (d) Luminescence decay curves of the nanoparticles with incremental Er3+ doping concentration CEr from 2% to 30%. (e) Pseudocolour-mapped lifetime images of the Er nanoparticles[72]
图 5 (a) 小鼠头部近红外成像照片. (b~d)注入纳米晶不同时间后, 小鼠头部荧光照片. (e, f)脑部血管图像以及对应的主成分分析(PCA)图像. (g)脑血管NIR-Ⅱ成像的信噪比分析.[61]
Figure 5 (a) Color photograph of a mouse preceding NIR-Ⅱ fluorescence imaging. (b~d) Time-course NIR-Ⅱ brain fluorescence images. (e, f) Cerebral vascular image in NIR-Ⅱ region with corresponding PCA overlaid image. (g) Signal/background ratio analysis of NIR-Ⅱ cerebrovascular image[61]
图 6 DNA和FSHβ修饰的下转化纳米晶的合成, 以及DCNPs-L1-FSHβ(第一次注射)与DCNPs-L2-FSHβ(第二次注射)的体内组装以实现增强肿瘤靶向和肝/肾清除[77]
Figure 6 Schematic of stepwise fabrication of DNA and FSHβ modified DCNPs (DCNPs-L1-FSHβ) and in vivo assembly of DCNPs-L1-FSHβ (first injection) and DCNPs-L2-FSHβ (second injection) with improved tumor targeting and rapid hepatic and renal clearance after two-staged in sequence injections[77]
图 7 利用超小DCNP@GSH纳米探针对小鼠表皮炎症部位成像, DCNP@GSH纳米探针响应炎症部位的ROS而发生交联, 而从其他部位快速排出体外[79]
Figure 7 Illustration of bioimaging for acute local epidermal inflammation in mice utilizing ultra‐small DCNP@GSH nanoprobes. DCNP@GSH nanoprobes cross‐link at inflamed areas in response to ROS and they were rapidly excreted from the body[79]
图 10 (a) 染料与上转换纳米晶的组装设计以探测活体内硝化肝毒性. (b)推测的Cy7染料被ONOO−或ClO−破坏机理以及上转换荧光恢复机理[82]
Figure 10 (a) Rational design of chromophore-assembled UCNPs for the detection of nitrosative hepatotoxicity in vivo. (b) Proposed reaction mechanism for the "turn-on" luminescence by which the energy acceptor Cy7 (marked with green star) degrades after oxidation by ONOO− or ClO−[82]
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