English

• 1.   引言

  在有机合成中, 氮α-位碳自由基是一类重要的有机活性中间体, 被广泛用于构建氮α-位碳-碳键, 并被应用于含氮天然产物和生物活性分子的合成^[1].近年来, 可见光催化的自由基反应已成为有机合成化学发展的前沿热点^[2]. MacMillan小组^[3]率先利用可见光催化氧化—氮α-位去质子化的原理将芳香叔胺转化为氮α-位碳自由基, 进而实现了叔胺氮α-位的(杂)芳基化.在此之后, 利用这一原理获得的氮α-位碳自由基也被拓展用于与α, β-不饱和化合物^[4]、偶氮二碳酸二叔丁酯^[5]、亚胺化合物^[6]、羰基化合物^{[6b, 7]}和高价碘氰基试剂^[8]等进行自由基加成(偶联)反应, 发展了一系列在氮α-位形成碳-碳键的新方法(图式 1a)^[1d].另一方面, Itoh等^[9]于2015年报道了紫外光激发下, 由叔胺产生的氮α-位碳自由基与硝酮的加成反应(图式 1b).值得指出的是, 可见光催化的方法大多是在早期紫外光激发、光敏剂促进的方法^{[1c, 10]}基础上发展起来的; 在使用了更为安全、方便的光源和更为高效的光催化剂后, 在氮α-位碳自由基的产生机制和偶联方式上也有新的拓展.基于这样的研究思路, 我们关注到该反应中, 紫外光激发的二苯甲酮类光敏剂和硝酮共同促进了叔胺氮α-位碳自由基中间体的生成.近十年来, 本课题组也通过二碘化钐参与和一氯二茂钛催化, 发展了一系列基于氮α-位碳自由基的反应方法^[11], 并于近期发展了光催化与路易斯酸协同催化下硝酮与芳香醛的不对称还原偶联反应, 对映选择性地合成了邻氨基醇化合物(图式 1c)^[12].在此基础上, 我们设想如果将芳香叔胺经光催化氧化—去质子化生成的氮α-位碳自由基(Ⅰ)以硝酮捕获, 就有可能建立一个无需额外共氧化剂或共还原剂的光催化氧化还原体系, 高效地合成β-氨基羟胺化合物, 这类化合物又可方便地转化为重要的邻二胺化合物(图式 1d)^{[13, 14]}.在此我们报道该研究的初步结果.

  图式 1

  

  图式 1.  可见光催化氧化还原体系中硝酮与芳香叔胺的自由基偶联反应设计

  Scheme 1.  The design of cross-coupling of nitrones with aromatic tertiary amines via visible light photoredox catalysis

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  2.   结果与讨论

  2.1   硝酮与芳香叔胺的自由基偶联反应条件筛选

  首先, 参考Rueping等^[6b]的报道, 结合实验室前期的研究^[12], 我们以Ru(bpy)₃(PF₆)₂为光催化剂, 碳酸铯(Cs₂CO₃)为碱, 二甲亚砜(DMSO)为溶剂, 在12 W LEDs蓝光照射下, 考察了硝酮1a和商品化的N, N-二甲基苯胺2a的模型反应, 以14%的产率获得了交叉偶联产物, β-氨基羟胺3aa(表 1, Entry 1).之后, 经过对反应条件的探索和优化(详见SI, 表S1), 我们确定了反应的最佳条件为:硝酮(1.0 equiv.)、芳香叔胺(3.0 equiv.)、光催化剂为[Ir(ppy)₂dtbbpy]PF₆(1.0 mol%)、碱为K₂HPO₄(20 mol%)、溶剂为DMSO(c_nitrone＝0.1 mol/L)、光源为12 W LEDs蓝光, 反应时间24 h.在此条件下, β-氨基羟胺产率可达84%(表 1, Entry 2).进而, 通过对照实验证明光照、光催化剂和碱都是反应得以进行不可或缺的条件(表 1, Entries 3~5).

  表 1

  

  表 1  对照实验

  Table 1.  Control experiments

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  Entry	Variation from standard condition	Yield/%
  1	Ru(bpy)3(PF6)2/Cs2CO3	14
  2		84
  3	No Photocatalyst	0
  4	No LEDs	0
  5	No K2HPO4	0

  2.2   硝酮底物普适性的研究

  在确定优化反应条件后, 我们首先对不同的硝酮底物进行考察(表 2).结果显示对于链状硝酮, 无论碳端(R²/R³)和氮端(R¹)是烷基或者芳基取代, 都可顺利与N, N-二甲基苯胺2a反应, 以中等到较高的产率得到交叉偶联的产物.醛缩硝酮(R²＝H)碳端(R³)或是氮端(R¹)的取代基位阻增大, 反应产率降低(3aa vs. 3b~3f and 3h vs. 3i and 3j); 碳端的立体效应大于氮端的立体效应(3i and 3j vs. 3k); 碳端双取代, 即酮缩硝酮(1g)的位阻效应大于醛缩硝酮(1a~1c, 1e, 1f).此外, 我们观察到环状硝酮具有较高的反应性, 都能以较高的产率得到预期的偶联产物(3l~3p); 由L-苹果酸和D-酒石酸衍生得到的手性环状硝酮(1o, 1p)与2a的反应也得到了较高的产率和适中的非对映立体选择性(3o, 3p). NOE实验显示硝酮1o与叔胺2a反应得到的是2, 3-反式为主的产物3o.

  表 2

  

  表 2  硝酮与N, N-二甲基苯胺2a的交叉偶联反应

  Table 2.  Cross-coupling of nitrones with N, N-dimethylaniline 2a

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  2.3   芳香叔胺普适性的研究

  接着, 我们对芳香叔胺进行了拓展.从表 3中可以发现叔胺芳环上无取代时, 硝酮1a与其的偶联反应能得到较高的产率(3aa vs. 3ab~3ai and 3al vs. 3am & 3an).对于苯环对位取代的芳香叔胺, 无论供电子取代基, 还是吸电子取代基都会降低反应的产率(3aa vs. 3ab, 3ac and 3aa vs. 3ad~3af).我们推测产生这一现象的原因是苯环对位带供电子基团时有利于芳香叔胺的氧化, 也有利于芳香叔胺自由基正离子的稳定, 但却使自由基正离子氮α-位C—H键的酸性减弱, 不利于氮α-位去质子化生成氮α-位碳自由基, 从而使得反应产率相较无取代芳香叔胺明显降低; 而苯环对位带吸电子基团时, 虽然有利于增强芳香叔胺自由基正离子氮α-位C—H键的酸性, 利于氮α-位去质子化生成氮α-位碳自由基, 但是却不利于叔胺氧化, 也不利于叔胺自由基正离子的稳定, 因此反应产率相较无取代芳香叔胺也降低.另外, 我们发现, 取代基芳基对自由基正离子和氮α-位碳自由基的稳定性越好, 偶联反应的产率越高(3aj vs. 3aa), 萘基取代可得到90%的偶联产率.值得一提的是, 该反应对芳香叔胺芳环上取代的卤素和醛基都具有较好的耐受性, N-苯基吡咯烷和哌啶也可以适中的产率得到氮α-位胺烷基化产物(3ao, 3ap), 但N, N-二甲基-4-硝基苯胺(2q)和N, N-二甲基-4-氨基吡啶(DMAP, 2r)都无法反应得到预期的产物, 推测可能是它们的氧化电势较高, 难以被激发态的光催化剂氧化产生自由基正离子.

  表 3

  

  表 3  硝酮1a与芳香叔胺的交叉偶联反应

  Table 3.  Cross-coupling of nitrone 1a with aromatic tertiary amines

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  2.4   反应机理研究

  我们也对反应的机理进行了初步探讨.首先, 在表 2中, 碳端为环丙基的硝酮1c与芳香叔胺2a的反应能得到预计的产物3c, 而没有发现环丙基开环的产物.当将等化学计量的硝酮1a和甲基乙烯基酮(4)混合与芳香叔胺2a反应时, 可分别以48%和40%的产率得到相应交叉偶联的产物3aa和5(图式 2).这些结果表明反应是通过芳香叔胺产生的氮α-位碳自由基与硝酮加成进行的.

  图式 2

  

  图式 2.  氮α-位碳自由基的捕获实验

  Scheme 2.  The trapping experiment of α-aminoalkyl radical

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  其次, 我们观察到反应中芳香叔胺大量剩余, 当0.3 mmol硝酮1a与0.9 mmol芳香叔胺2a反应, 最终可回收0.57 mmol芳香叔胺2a(图式 3).这表明过量的芳香叔胺在反应中并不是作为共还原剂, 反应很可能是在光催化氧化-还原体系中进行的.另外, 即使加大碱的用量, 叔胺的用量也基本无法减少, 这表明过量的叔胺也许不是作为碱, 而可能是通过提高反应体系的电子传递效率, 提高了反应的产率; 但也可能是芳香叔胺形成自由基的效率太低, 因而需要大过量.

  图式 3

  

  图式 3.  芳香叔胺的回收实验

  Scheme 3.  Recovery of tertiary amine at the end of the reaction

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  综上, 参考文献中已报道的光催化产生芳香叔胺氮α-位碳自由基的机理, 推测本文反应的可能机理应如图式 4所示.考虑到反应中只需用到催化量的碱, 推测芳香叔胺氮α-位碳自由基Ⅰ与硝酮加成后产生的自由基Ⅲ可能被二价铱络合物还原为羟胺负离子Ⅳ, 进而质子化得到产物, 在完成光催化剂氧化还原循环的同时也完成了碱的催化循环(图式 4, route A).当然, 自由基Ⅲ也有可能直接对叔胺的自由基正离子Ⅱ进行氢抽取得到产物并生成亚胺鎓离子Ⅴ, 然后亚胺鎓离子被二价铱络合物还原生成叔胺氮α-位碳自由基Ⅱ, 同时再生基态光催化剂(图式 4, route B).值得指出的是, 在可见光催化的偶联反应中, 铱络合物光催化剂的用量较低(1 mol%), 电子转移效率较高; 硝酮只是作为自由基受体, 因此, 硝酮底物的适用范围较广.而在紫外光激发下, 硝酮不仅是作为自由基受体, 其激发态还可促进叔胺形成氮α-位碳自由基.反应在硝酮和光敏剂的共同促进下适用于芳香叔胺和脂肪叔胺, 但对硝酮结构必然有所要求, 这对硝酮底物的适用范围就有一定影响.此外, 除了光敏剂的电子转移效率影响外, 二苯甲酮类光敏剂在反应中会被一些副反应所消耗, 例如自身的频哪偶联和与叔胺氮α-位碳自由基的交叉偶联, 因此, 光敏剂(10 mol%)和叔胺(5 equiv.)的用量都较高^[9].

  图式 4

  

  图式 4.  推测的反应机理

  Scheme 4.  The proposed mechanism

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  3.   结论

  总之, 我们研究了可见光催化氧化还原体系中硝酮与芳香叔胺的交叉偶联反应, 基于硝酮捕获氮α-位碳自由基的机制, 发展了一种直接合成邻二胺前体化合物β-胺基羟胺的方法.该反应条件温和、操作简单, 具有较高的原子经济性, 且对于各种链状、环状以及手性硝酮都具有良好的适用性.

• 1. [1]

     (a) Renaud, P.; Giraud, L. Synthesis 1996, 913; (b) Hart, D. in Radicals in Organic Synthesis; Renaud, P.; Sibi, M. P. Eds. Weinheim, Germany: Wiley-VCH, 2001, Vol. 2: pp 279; (c) Aurrecoechea, J. M.; Suero, R. Arkivoc 2004, part xiv, 10, at www.arkat-usa.org; (d) Nakajima, K.; Miyake, Y.; Nishibayashi, Y. Acc. Chem. Res. 2016, 49, 1946.

  2. [2]

     For some selected reviews on visible light photocatalysis, see: (a) Prier, C. K.; Rankic, D. A.; MacMillan, D. W. C. Chem. Rev. 2013, 113, 5322; (b) Skubi, K. L.; Blum, T. R.; Yoon, T. P. Chem. Rev. 2016, 116, 10035; (c) Fagnoni, M.; Dondi, D.; Ravelli, D.; Albini, A. Chem. Rev. 2007, 107, 2725; (d) Beatty, J. B.; Stephenson, C. R. J. Acc. Chem. Res. 2015, 48, 1474; (e) Tellis, J. C.; Kelly, C. B.; Primer, D. N.; Jouffroy, M.; Patel, N. R.; Molander, G. A. Acc. Chem. Res. 2016, 49, 1429; (f) Ghosh, L.; Marzo, L.; Das, A.; Shaikh, R.; König, B. Acc. Chem. Res. 2016, 49, 1566; (g) Chen, J.-R.; Hu, X.-Q.; Lu, L.-Q.; Xiao, W.-J. Acc. Chem. Res. 2016, 49, 1911; (h) Arora, A.; Weaver, J. D. Acc. Chem. Res. 2016, 49, 2273; (i) Li, W.; Zheng, X.-Y.; Zeng, J.-G.; Cheng, P. Chin. J. Org. Chem. 2017, 37, 1(in Chinese); (刘薇, 郑昕宇, 曾建国, 程辟, 有机化学, Chin. J. Org. Chem. 2017, 37, 1; (j) Wang, D.-H.; Zhang, L.; Luo, S.-Z. Acta Chim. Sinica 2017, 75, 22(in Chinese); (王德红, 张龙, 罗三中, 化学学报, 2017, 75, 22); (k) Song, H.; Liu, X.-Y.; Qin, Y. Acta Chim. Sinica 2017, 75, 1137(in Chinese); (宋颢, 刘小宇, 秦勇, 化学学报, 2017, 75, 1137); (l) Cheng, X.-K.; Hu, X.-G.; Lu, Z. Chin. J. Org. Chem. 2017, 37, 251(in Chinese); (程骁恺, 胡新根, 陆展, 有机化学, 2017, 37, 251; (m) Wu, J.; Li, J.-W.; Li, H.; Zhu, C.-Y. Chin. J. Org. Chem. 2017, 37, 2203(in Chinese); (吴江, 李嘉雯, 李昊, 朱纯银, 有机化学, 2017, 37, 2203); (n) Liu, Y.-H.; Dong, W. Chin. J. Chem. 2017, 35, 1491; (o) Ruan, L.-H.; Dong, Z.-C.; Chen, C.-X.; Wu, S.; Sun, J. Chin. J. Org. Chem. 2017, 37, 2544(in Chinese); (阮利衡, 董振诚, 陈春欣, 吴爽, 孙京, 有机化学, 2017, 37, 2544); (p) Yi, H.; Zhang, G.-T.; Wang, H.-M.; Huang, Z.-Y.; Wang, J.; Singh, A. K.; Lei, A.-W. Chem. Rev. 2017, 117, 9016; (q) Ye, H.; Xiao, C.; Lu, L.-Q. Chin. J. Org. Chem. 2018, 38, 1897(in Chinese); (叶辉, 肖聪, 陆良秋, 有机化学, 2018, 38, 1897); (r) Xu, W.-X.; Dai, X.-Q.; Xu, H.-J.; Weng, J.-Q. Chin. J. Org. Chem. 2018, 38, 2807(in Chinese); (徐雯秀, 戴小强, 徐涵靖, 翁建全, 有机化学, 2018, 38, 2807).

  3. [3]

     (a) McNally, A.; Prier, C. K.; MacMillan, D. W. C. Science 2011, 334, 1114; (b) Prier, C. K.; MacMillan, D. W. C. Chem. Sci. 2014, 5, 4173.

  4. [4]

     (a) Miyake, Y.; Nakajima, K.; Nishibayashi, Y. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 3338; (b) Kohls, P.; Jadhav, K.; Pandey, G.; Reiser, O. Org. Lett., 2012, 14, 672; (c) Espelt, L. R.; Wiensch, E. R.; Yoon, T. P. J. Org. Chem. 2013, 78, 4107; (d) Lin, S.-X.; Sun, G.-J.; Kang, Q. Chem. Commun. 2017, 53, 7665.

  5. [5]

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  6. [6]

     (a) Uraguchi, D.; Kinoshita, N.; Kizu, T.; Ooi, T. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 13768; (b) Fava, E.; Millet, A.; Nakajima, M.; Loescher, S.; Rueping, M. Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 6776.

  7. [7]

     (a) Wang, C.-Y.; Qin, J.; Shen, X.-D.; Riedel, R.; Harms, K.; Meggers, E. Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 685; (b) Li, W.-P.; Duan, Y.-Q.; Zhang, M.-L.; Cheng, J.; Zhu, C.-J. Chem. Commun. 2016, 52, 7596.

  8. [8]

     周泉泉, 刘丹, 肖文精, 陆良秋, 化学学报, 2017, 75, 110. http://sioc-journal.cn/Jwk_hxxb/CN/abstract/abstract345764.shtmlZhou, Q.-Q.; Liu, D.; Xiao, W.-J.; Lu, L.-Q. Acta Chim. Sinica 2017, 75, 110(in Chinese). http://sioc-journal.cn/Jwk_hxxb/CN/abstract/abstract345764.shtml

  9. [9]

     Itoh, K.; Kato, R.; Kinugawa, D.; Kamiya, H.; Kudo, R.; Hasegawa, M.; Fujii, H.; Suga, H. Org. Biomol. Chem. 2015, 13, 8919. doi: 10.1039/C5OB01277E

  10. [10]

      (a) Rau, H. Chem. Rev. 1983, 83, 535; (b) Inoue, Y. Chem. Rev. 1992, 92, 741; (c) Peters, K. S. Adv. Photochem. 2002, 27, 51; (d) Fagnoni, M.; Dondi, D.; Ravelli, D.; Albini, A. Chem. Rev. 2007, 107, 2725; (e) Hoffmann, N. Chem. Rev. 2008, 108, 1052; (f) Bach, T.; Hehn, J. P. Angew. Chem., Int. Ed. 2011, 50, 1000.

  11. [11]

      (a) Szostak, M.; Fazakerley, N. J.; Parmar, D.; Procter, D. J. Chem. Rev. 2014, 114, 5959; (b) Zheng, X.; Huang, P.-Q. Prog. Chem. 2018, 30, 528.

  12. [12]

      Ye, C.-X.; Melcamu, Y. Y.; Li, H.-H.; Cheng, J.-T.; Zhang, T.-T.; Ruan, Y.-P.; Zheng, X.; Lu, X.; Huang, P.-Q. Nat. Commun. 2018, 9, 410. doi: 10.1038/s41467-017-02698-4

  13. [13]

      Zhong, Y.-W.; Xu, M.-H.; Lin, G.-Q. Org. Lett. 2004, 6, 3953. doi: 10.1021/ol048444d

  14. [14]

      For reviews on vicinal diamines, see: (a) Lucet, D.; Gall, T. L.; Mioskowski, C. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 2580; (b) Visa, A.; Pradilla, R. F.; Garcίa, A.; Flores, A. Chem. Rev. 2005, 105, 3167; (c) Kotti, S. R. S. S.; Timmons, C.; Li, G. Chem. Biol. Drug. Des. 2006, 67, 101; (d) Cardona, F.; Goti, A. Nat. Chem. 2009, 1, 269; (e) Grygorenko, O. O.; Radchenko, D. S.; Volochnyuk, D. M.; Tolmachev, A. A.; Komarov, I. V. Chem. Rev. 2011, 111, 5506; (f) Zhu, Y.-G.; Cornwall, R. G.; Du, H.-F.; Zhao, B.-G.; Shi, Y. Acc. Chem. Res. 2014, 47, 3665.

• 

  图式 1  可见光催化氧化还原体系中硝酮与芳香叔胺的自由基偶联反应设计

  Scheme 1  The design of cross-coupling of nitrones with aromatic tertiary amines via visible light photoredox catalysis

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  图式 2  氮α-位碳自由基的捕获实验

  Scheme 2  The trapping experiment of α-aminoalkyl radical

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  图式 3  芳香叔胺的回收实验

  Scheme 3  Recovery of tertiary amine at the end of the reaction

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  图式 4  推测的反应机理

  Scheme 4  The proposed mechanism

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  表 1  对照实验

  Table 1.  Control experiments

  Entry	Variation from standard condition	Yield/%
  1	Ru(bpy)3(PF6)2/Cs2CO3	14
  2		84
  3	No Photocatalyst	0
  4	No LEDs	0
  5	No K2HPO4	0

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  表 2  硝酮与N, N-二甲基苯胺2a的交叉偶联反应

  Table 2.  Cross-coupling of nitrones with N, N-dimethylaniline 2a

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  表 3  硝酮1a与芳香叔胺的交叉偶联反应

  Table 3.  Cross-coupling of nitrone 1a with aromatic tertiary amines

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