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光促进的糖基化反应研究进展

王浩 ,  吴品儒 ,  赵祥 ,  曾静 ,  万谦

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引用本文: 王浩, 吴品儒, 赵祥, 曾静, 万谦. 光促进的糖基化反应研究进展[J]. 化学学报, 2019, 77(3): 231-241. doi: 10.6023/A18100429 shu
Citation:  Wang Hao, Wu Pinru, Zhao Xiang, Zeng Jing, Wan Qian. Advances on Photo-Promoted Glycosylation Reactions[J]. Acta Chimica Sinica, 2019, 77(3): 231-241. doi: 10.6023/A18100429 shu

光促进的糖基化反应研究进展

  • 华中科技大学药学院 武汉 430030

    • 作者简介: 王浩, 山东临沂人, 2012年于烟台大学获学士学位, 2018年于华中科技大学获博士学位, 师从万谦教授, 主要从事可见光介导的自由基还原反应及其在脱氧糖合成中的应用研究;
    吴品儒, 浙江温州人, 2017年于华中科技大学获学士学位, 同年于华中科技大学继续攻读硕士学位, 师从万谦教授, 主要从事糖合成方法学及寡糖合成研究;
    赵祥, 安徽阜阳人, 2015年于华中科技大学获学士学位, 同年于华中科技大学继续攻读博士学位, 师从万谦教授, 主要从事可见光介导的自由基还原反应机理及应用研究;
    曾静, 湖北利川人; 2004年于东南大学获学士学位; 2007年于厦门大学获硕士学位, 2013年于南洋理工大学获博士学位, 师从Liu Xue-wei教授; 同年加入华中科技大学药学院, 主要从事糖化学及糖类药物的研究;
    万谦, 湖北武汉人; 1997年于华中师范大学获学士学位; 2004年于巴黎第十一大学获博士学位, 师从André Lubineau教授; 同年加入美国斯隆-凯特林癌症研究中心Samuel J. Danishefsky课题组从事博士后研究; 2012年至今于华中科技大学药学院开展独立研究工作.主要从事糖化学、自由基化学及药物化学等研究;
    通讯作者: 万谦, E-mail: wanqian@hust.edu.cn
  • 基金项目:

    项目受国家自然科学基金（Nos.21472054，21761132014，21772050，21702068）、生命有机化学国家重点实验室开放基金（No.SKLBNPC13425）和武汉市创新人才开发资金的资助

摘要: 糖类化合物与蛋白质、核酸均为基本的生命物质.糖不仅是生物体内的能量来源与结构物质，而且在许多生化过程（分子间识别、细胞间信息传递、免疫应答反应、细胞的分化和凋亡等）中也发挥着极为重要的作用.相较于核酸和蛋白质，糖类由于其种类的多样性和结构的复杂性，难有统一、高效的合成方法.伴随着光化学反应在有机合成中的应用，光促进的糖基化反应也吸引了越来越多科研工作者的注意.主要根据光促进糖基化反应使用的光源（紫外光、可见光）、催化剂（金属催化剂、非金属催化剂）的类型对近年来光促进糖基化反应的发展和应用进行分类总结和展望.

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  • 1.   引言

    糖是基本的生命物质之一.在自然界中, 糖以单糖、寡糖、多糖及糖缀合物(如:糖脂、糖蛋白及糖肽等)等形式存在于生物体内.近年来, 在糖生物学家和糖化学家的不断努力下, 人们逐渐认识到, 糖不仅是生物体内的能量来源与结构物质, 还在分子间识别、细胞间信息传递、免疫应答反应、细胞的分化和凋亡等生化过程发挥着极为重要的作用[1~4].然而, 对糖生物功能的进一步发掘极大地受限于糖类原料的获取.从自然界直接获取可供生命科学家研究的均一寡糖和多糖非常困难, 因而人工合成糖类化合物仍然是最有效的手段.糖的合成方法主要包括化学合成法和酶合成法.但相较于核酸和蛋白质, 糖由于种类的多样性和结构的复杂性而缺乏统一和高效的合成方法[5].糖苷键的构建是糖合成化学的核心和关键, 代表性的糖苷键的化学合成方法包括Fischer法、Koenigs-knorr法[6a]、三氯乙酰亚胺酯法[6b]、硫苷法[6c]及亚砜苷法[6d]、金催化法[6e]等.近年来, 随着糖化学和糖生物学的快速发展, 一些新型的糖基化方法也不断涌现[7].另外, 国内对于糖化学的研究热度也不断升温, 近期国内期刊不乏糖基化相关的报道[8].

    光是一种电磁波, 可以根据波长分为红外线、可见光、紫外线.光化学反应是指物质吸收了光而引起的化学反应, 光合作用就是典型的光化学过程.伴随着光化学反应在有机合成中的广泛应用, 光促进的糖基化反应由于具有绿色、低毒、反应条件温和等特点, 也吸引了越来越多科研工作者的注意.早期的光促进糖基化反应主要在紫外光下进行, 借助高能量的紫外光直接裂解糖基供体端基基团或者激发光催化剂进行电子传递形成糖基正离子, 糖基正离子继而与糖基受体反应形成相应的糖苷化产物.近十年来, 在MacMillan[9], Yoon[10], Stephenson[11], Xiao[12]等科研工作者的共同努力下, 可见光催化迈入了快速发展阶段.随着可见光催化技术的应用, 可见光促进的糖基化反应也取得了迅速的发展[13].本文根据光促进的糖基化反应中所使用的光源和光催化剂类型, 对近年来光促进的糖基化反应进行总结与归纳.

    图式 1

    图式 1.  光促进糖基化反应
    Scheme 1.  Photo-promoted glycosylation
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    2.   紫外光促进的糖基化反应

    紫外光具有波长短、能量高、穿透力强等特点, 被最早应用于光化学反应.在光促进的糖基化反应研究的早期阶段, 科研工作者也主要利用紫外光自身的高能量特点或者结合使用有机光敏剂来达到活化糖基供体的目的.

    2.1   紫外光直接活化糖基供体

    紫外线能量较高, 可以直接裂解一些特定类型的端基糖苷键, 从而活化糖基供体. 1999年Yamago研究小组[14]直接利用紫外光并在加热条件下, 使得全乙酰基保护的芳基碲糖苷1的C—Te键发生均裂形成端基碳自由基, 并与自由基捕获剂TEMPO或硒化物等反应形成新的糖苷键(Scheme 2).

    图式 2

    图式 2.  紫外光与加热条件下硒糖苷的形成
    Scheme 2.  Synthesis of selenoglycoside under UV and heating
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    脱氧糖是很多天然产物和抗生素的重要组成部分, 利用光促进的糖基化方法合成脱氧糖也吸引了很多科研工作者注意. 2013年Toshima课题组[15]以非保护的2-脱氧硫苷3为供体, 使用4-甲氧基苯基硼酸5作为反应中糖基供体的临时保护基, 2, 3-二氯-5, 6-二氰基对苯醌(DDQ)为氧化剂, 利用单电子转移机理, 在紫外光促进下, “一锅法”完成了2-脱氧糖苷的合成(Scheme 3). 4-甲氧基苯基硼酸5能够与糖基供体C4和C6位羟基结合形成中间体6, 起到临时保护基的作用, 能够有效抑制分子内合环产物7的生成.

    图式 3

    图式 3.  紫外光促进下无保护基的2-脱氧硫苷供体的氧糖苷化反应
    Scheme 3.  UV-induced O-glycosylation of unprotected 2-deoxythio-glycoside
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    2015年叶新山课题组[16]利用紫外光裂解硫苷供体C—S键, 形成糖端基碳自由基, 碳自由基继而被氧化剂三氟甲磺酸铜氧化成糖基碳正离子, 再与受体反应生成糖苷键; 而均裂形成的苯基硫自由基则发生自身偶合形成二硫醚.在此反应中糖基供体可以与多种类型受体(包括胆固醇、氨基酸及各种糖类受体等)反应, 以中等至较高产率得到糖苷化产物.在该反应条件下酰基、苄基、异亚丙甲基、双键等基团都有良好的耐受性.作者也通过详细的控制实验证实反应是自由基历程, 而三氟甲磺酸铜作为氧化剂参与氧化碳自由基(Scheme 4).

    图式 4

    图式 4.  紫外光引发的硫苷C—S键裂解
    Scheme 4.  Photoinduced C—S bond cleavage of thioglycosides
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    叶新山课题组[17]在前期研究的基础上进一步发展了光促进自由基加成糖基化方法.三氟甲基自由基具有较高的亲电性及较好的亲硫性, 作者综合考虑反应物的氧化还原电位, 使用Umemto’s试剂作为三氟甲基自由基前体物.在紫外光照射下, 使用1.3 equiv.的供体及1.5 equiv.自由基前体Umemto’s试剂, 在－72 ℃下反应时效果较好, 添加氧化剂三氟甲磺酸铜能够在一定程度上提高反应效率.此外, 采用“预活化”策略可以使得糖苷化产率进一步提高.在此基础上, 使用不同类型的硫苷供体(-SAr、-SEt、-SPy)与多种糖基受体反应, 均可在短时间内高立体选择性、高产率地得到糖苷化产物.最后, 作者基于“预活化一锅法”的策略, 以61%的产率完成了四糖12a的合成(Scheme 5).

    图式 5

    图式 5.  紫外光促进的自由基参与的糖基化反应
    Scheme 5.  UV-promoted glycosylation through radical-participated pathway
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    2.2   非金属光敏剂参与的糖基化反应

    光敏剂是一类具有高共轭结构的催化剂, 根据结构可分为:简单芳香生色团、官能化的有机染料、无机簇和过渡金属配合物.相较于其它有机小分子, 光敏剂可以更高效温和地吸收波长更长的光线, 并通过能量或电子转移激活特定的基团.

    Noyori课题组[18]于1985年报道了紫外光促进的光敏性染料催化的糖基化方法.该方法使用200 W高压汞灯为紫外光源, 在光敏性染料菲(P)和对苯二腈(DCNB)共催化作用下, 甲基醚保护的芳基-2-脱氧糖供体13与烷基醇类受体反应, 合成2-脱氧糖苷类化合物14.首先光敏性染料菲(P)受光激发, 随后被DCNB氧化成自由基阳离子(P•+), 该自由基阳离子接着被糖基供体13的芳基还原回P, 而糖基供体则转化中间体C并进一步裂解产生苯基氧自由基D和氧鎓离子E, 后者与醇类受体反应生成糖苷化合物; 与此同时, DCNB自由基阴离子被苯基氧自由基氧化成DCNB, 并进入下一个催化循环(Scheme 6).

    图式 6

    图式 6.  菲与对苯二腈介导的光促进糖基化反应
    Scheme 6.  Phenanthrene and DCNB mediated photo-promoted glycosylation
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    糖基硫化物(硫苷、硒苷等)由于具有较高的稳定性, 是目前应用最为广泛的糖基供体之一. 1990年, Griffin小组[19]报道了在紫外光(350 nm)引发下, 使用全甲基醚保护的硫苷供体15, 以1, 4-二氰基萘(DCN)作为光催化剂, 甲醇与乙腈为混合溶剂, 合成甲基糖苷化产物16的方法.作者指出, 在紫外光的作用下, DCN与供体15之间发生电子转移, 生成DCN自由基阴离子和自由基阳离子中间体F, 随后中间体F发生裂解产生苯基硫自由基和氧鎓离子, 后者与甲醇反应生成糖苷化合物15; 而DCN自由基阴离子则被苯基硫自由基氧化成DCN, 完成催化循环(Scheme 7).另外, 作者研究发现, 乙酰基保护的硫苷供体在此条件下完全不反应, 而苄基保护的硫苷供体则不耐受此反应条件.

    图式 7

    图式 7.  DCN介导的光促进糖基化反应
    Scheme 7.  DCN mediated photo-promoted glycosylation
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    硫族糖苷中除了硫糖苷以外, 硒糖苷在糖基化反应中应用也较多.烷基硒化物的氧化势能低于烷基醚化物, 并且C—Se键的键裂解能低于C—O键的裂解能; 此外, 硒糖苷具有很好的稳定性, 能够耐受很多保护-去保护条件.基于硒糖苷的多种优势, Furuta和Iwamura课题组[20]使用全甲基保护的芳基硒糖苷供体17, 以2, 4, 6-三苯基吡喃鎓四氟硼酸盐(TPT)为光敏剂, 在100 W高压汞灯照射下与糖基受体反应, 得到以β-构型为主的糖苷化产物18 (Scheme 8).反应过程中, 光敏剂(TPT)受光激发, 并氧化硒糖苷供体17生成自由基阳离子中间体G, 进一步裂解产生氧鎓离子和苯基硒自由基, 前者与糖基受体反应生成糖苷化合物, 而后者自身偶联成二苯基二硒醚.其中化合物18d是第一例采用光化学方法合成的二糖.此方法与此前的方法相比, 受体适用范围更广, 一级、二级醇以及糖类受体均可以中等至较高产率发生糖苷化反应.

    图式 8

    图式 8.  2, 4, 6-三苯基吡喃四氟硼酸盐介导的光促进糖基化反应
    Scheme 8.  TPT mediated photo-promoted glycosylation
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    Crich课题组[21]于2011年应用全甲基醚保护的和全苄基醚保护的苯基硒糖苷供体19, 以N-甲基喹啉六氟硼酸盐(NMQ-PF6)为光敏剂, 甲苯为共敏剂, 乙腈为溶剂, 在空气环境中, 350 nm荧光灯照射下与各种受体反应, 生成多种以β构型为主的糖苷化合物.作者研究发现, 使用氩气代替空气参与反应, 反应基本不进行; 甲苯可以作为共敏剂, 无甲苯参与的情况下, 反应速率明显变慢; 使用乙腈作为溶剂可促进NMQ-PF6的溶解.但是, 氧气参与还原反应会导致水的产生, 因而水解产物的生成难以避免.在制备得到(1→6)-O-连接二糖产物后, 作者尝试使用硒糖苷供体与含有二级醇羟基的糖类受体反应, 但反应副产物较多, 没有得到相应的二糖产物.此外, 在相同的反应条件下, 全苄基和全苯甲酰基保护的硫苷供体不能被很好的活化(Scheme 9).

    图式 9

    图式 9.  N-甲基喹啉六氟硼酸盐介导的光促进糖基化反应
    Scheme 9.  NMQ-PF6 mediated photo-promoted glycosylation
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    三氯乙酰亚胺酯、乙酸酯等是广泛使用的糖基供体, 这些供体通常使用路易斯酸或质子酸活化.萘酚类化合物酸性较弱, 但研究发现在光的激发作用下, 该类化合物酸性得到增强, 更易释放出氢质子.利用这一原理, Toshima课题组[22]使用可回收利用的有机光酸——2-萘酚(2-Naphthol)顺利活化三氯乙酰亚胺酯类糖基供体21, 高效得到糖苷化合物22(Scheme 10).该反应与使用樟脑磺酸、TMSOTf等为活化剂时的效率相当, 但反应完成后不需要加入碱终止反应, 且萘酚可以高效回收.

    图式 10

    图式 10.  2-萘酚介导的光促进糖基化反应
    Scheme 10.  2-Naphthol mediated photo-promoted glycosylation
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    虽然应用萘酚类有机光酸作为催化剂可以高效地构建糖苷键, 但是在糖基供体没有邻基参与基团存在时, 反应产物的立体选择性较难控制, α/β比例接近1:1. Toshima课题组[23]进一步发展了以芳基硫脲为有机光酸的糖基化方法.该方法能够高产率地构建糖苷键, 更重要的是可以通过反应动力学控制产物的立体构型.在紫外光照下芳基硫脲酸性增强, 进而活化亚胺酯供体, 高浓度下反应经由SN2历程得到β-选择性产物; 低浓度下反应经由SN1历程得到α-选择性产物(Scheme 11).此外, Toshima等发现低浓度下加入5 Å分子筛(有弱酸性)有助于α-构型产物生成; 而高浓度下不使用分子筛, β-构型产物能更有效形成.

    图式 11

    图式 11.  芳基硫脲介导的光促进糖基化反应
    Scheme 11.  Aryl urea mediated photo-promoted glycosylation
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    3.   可见光促进的糖基化反应

    近年来, 在科研工作者的不懈努力下, 紫外光促进的糖基化反应取得了较大进展, 但是紫外光能量高导致副反应较多, 并且其天然丰度低、安全性差, 这些缺点限制了它的进一步利用.相较于紫外光, 可见光具有天然丰度高、使用简便、环境友好等特点, 随着可见光催化在有机合成化学中的成功运用, 可见光促进的糖基化反应也吸引了越来越多糖化学工作者的注意.

    3.1   非金属催化剂参与的糖基化反应

    烯糖作为糖基供体, 已经被成功应用于多种2-脱氧糖苷类化合物的合成中[24]. 2018年, Wang课题组[25]报道了以烯糖作为供体, 有机光酸Eosin Y为光催化剂, 二苯基二硫醚(PhSSPh)为共催化剂, 在可见光照射下, 高立体选择性合成2-脱氧糖苷的方法.该方法反应条件温和、底物适用范围广、基团耐受性好.基于相关实验结果, 作者提出了反应的可能机理:首先, 在可见光激发下, Eosin Y跃迁至激发态, 激发态*Eosin Y去质子化生成H, 而生成的质子则将烯糖25活化生成氧鎓离子中间体K, 接着K与糖基受体反应生成中间体L, 最后去质子化生成糖苷化产物26.共催化剂PhSSPh在光的作用下发生均裂, 生成苯基硫自由基M, M接着将中间体H氧化, 自身转化为苯基硫负离子N, H则被氧化成I, 苯基硫负离子N则会与中间体L发生质子传递生成苯硫酚, 苯硫酚接着与中间体J发生快速的氢原子传递, 生成苯基硫自由基M和Eosin Y, 并进入下一次催化循环(Scheme 12).

    图式 12

    图式 12.  EosinY和PhSSPh介导的光促进糖基化反应
    Scheme 12.  EosinY and PhSSPh mediated photo-promoted glycosylation
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    3.2   金属催化剂参与的糖基化反应

    碳糖苷是一类具有重要生物活性的化合物, 广泛存在于天然产物中. 2010年Gagné课题组[26]应用可见光催化法, 以Ru(bpy)3(BF4)2为催化剂, N, N-二异丙基乙胺(DIPEA)为还原剂, Hantzsch ester为添加剂, 将全苯甲酰基保护的α-溴代葡萄糖27与缺电子烯烃反应, 高效率、高立体选择性地合成多种类型的α-碳糖苷类化合物28.其中Hantzsch ester的加入能够有效抑制碳苷低聚物的形成, 有效提高反应效率.具体的反应历程如下:首先Ru(bpy)32+被可见光激发, 并被DIPEA还原成Ru(bpy)3+, 接着Ru(bpy)3+被溴代糖27氧化成Ru(bpy)32+, 完成此次催化循环.而起氧化作用的溴代物被还原生成糖端基碳自由基和溴负离子, 糖端基碳自由基则进一步与缺电子的烯烃发生加成反应, 并攫取氢原子而生成α-碳糖苷类化合物(Scheme 13).随后在2012年, 该课题组发展了一种连续光照反应器下进行的光催化反应, 通过增加对光子的吸收和利用提高光促反应效率, 最终能够一次性合成克级的碳糖苷28c (Scheme 14).此连续光氧化还原过程受反应管的直径和光催化剂浓度的影响较大, 减小反应管的直径和降低催化剂的浓度均可使反应效率提高[27].

    图式 13

    图式 13.  Ru(bpy)3(BF4)2介导的碳糖苷的形成
    Scheme 13.  Ru(bpy)3(BF4)2 mediated C-glycoside formation
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    图式 14

    图式 14.  Ru(dmb)3(PF6)2介导的碳糖苷的形成及反应器示意图
    Scheme 14.  Ru(dmb)3(PF6)2 mediated C-glycoside formation and diagram of photo-flow reactor
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    Furuta、Crich等[20, 21]科研工作者使用硒糖苷供体在紫外光促进下, 结合使用非金属催化剂合成了多种氧糖苷化合物.随着金属光催化剂介导的光催化反应的发展, 2013年Ragains研究小组[28]应用全苄基保护的硒糖苷供体29, 使用Ru(bpy)3(PF6)2或二苯基二硒醚为光催化剂, 在蓝色LED灯照射下成功合成了氧糖苷类化合物, 产物以α-构型为主.相对于二苯基二硒醚, Ru(bpy)3(PF6)2为光催化剂时反应速率更快(Scheme 15).

    图式 15

    图式 15.  Ru(bpy)3(PF6)2和二苯基二硒醚介导的糖基化反应
    Scheme 15.  Ru(bpy)3(PF6)2 and (PhSe)2 mediated glycosylation
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    硫糖苷供体具有一定还原能力, 已经被成功应用于紫外光促进的糖基化反应中. 2013年Bowers研究小组[29]成功将其应用于可见光催化糖基化反应中.作者以Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6为光催化剂, 催化量三氯溴甲烷或者四溴化碳为引发剂, 六氟异丙醇(HIFP)为非亲核质子添加剂, 在蓝色LED灯照射下合成了多种氧糖苷化产物, 产物立体构型受热力学控制.其中, 全乙酰基保护的硫苷供体由于氧化还原电位过高不能被活化, 而3, 4-二乙酰基-2, 6-二脱氧硫苷供体由于较高的端基电子云密度能够被顺利活化(Scheme 16).

    图式 16

    图式 16.  Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6介导的光促进糖基化反应
    Scheme 16.  Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6 mediated glycosylation
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    2016年, 叶新山课题组[17]发展了一种紫外光促进三氟甲基加成的糖苷化方法.该课题组也进一步应用可见光与金属光催化剂Ru(bpy)3(PF6)2代替紫外光, 在室温条件下同样高效地得到糖苷化产物, 最终通过调控供体活性, “一锅”以52%的产率得到了三糖产物12b (Scheme 17).

    图式 17

    图式 17.  可见光促进的自由基加成糖基化反应
    Scheme 17.  Visible light-mediated glycosylation through radical addition pathway
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    唾液酸是一类具有重要生物活性的分子, 存在于多糖、糖蛋白、糖脂等物质中, 参与多种生理和病理过程.相较于其他类型硫苷供体, 唾液酸类型的硫苷供体反应活性差、活化难度大, 并且由于C-3位缺少邻基参与基团使得糖苷化产物立体构型较难控制. 2016年叶新山课题组[30]在前期研究的基础上发展了一种金属催化剂参与的可见光催化法合成O-唾液酸苷的方法.作者使用Ru(bpy)3(PF6)2为光催化剂, Umemto's试剂为三氟甲基自由基前体试剂, 三氟甲磺酸铜为添加剂, 二氯甲烷和乙腈为共溶剂, 在－30 ℃、蓝色LED灯照射下, 高产率、高α-选择性地合成多种氧唾液酸苷化产物.其中乙腈对稳定糖基碳正离子有重要作用, 反应温度对反应产率有较大影响, 温度高于或者低于－30 ℃都会使得产率明显下降(Scheme 18).

    图式 18

    图式 18.  Ru(bpy)3(PF6)2介导的唾液酸苷合成反应
    Scheme 18.  Ru(bpy)3(PF6)2 mediated sialylation reaction
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    早在1985年, Noyori等[18]就已提出了只需光催化剂作用即可完成光催化糖基化的策略, 但此后的光促进糖基化方法为了保证合成效率, 大都需要添加额外的氧化剂或者还原剂, 直到2017年Crich课题组才有所突破. Knowles等[31]研究发现, 自由基捕获剂TEMPO衍生的烷氧基氨类化合物的C—O键较容易断裂, 并且该类化合物可以在可见光和[Ir(dF(CF3)ppy)2(d(CF3)bpy)]PF6的催化下生成碳正离子中间体和稳定的TEMPO自由基.基于此, Crich课题组[32]通过构建糖基供体35, 在仅使用金属光催化剂Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6和可见光照射下, 实现了各类氧糖苷化合物的高效合成.在该反应中, 糖基供体35被激发态的光催化剂*Ir3+氧化成自由基阳离子中间体O, O进一步裂解成氧鎓离子和氧自由基P, 随后P被还原态光催化剂Ir2+还原成氧负离子中间体Q, 而催化剂则完成一次催化循环; 与此同时, 氧鎓离子则会与受体反应生成糖苷化产物36 (Scheme 19).其中, 反应溶剂硝基甲烷的使用是高糖基化效率的保证; 分子筛的使用不仅可以有效减少水解产物的生成, 而且可以加快反应速率.

    图式 19

    图式 19.  无添加剂的可见光催化糖基化反应
    Scheme 19.  Visible-light promoted photocatalytic glycosylation without additives
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    上述光促进的糖基化方法大多需要构建带有特定离去基的糖基供体, 如卤代糖、硫苷、三氯乙酰亚胺酯供体等. 2018年, 肖文精课题组[33]报道了以端基未保护的糖基半缩醛为供体的酚苷的合成方法.该方法以Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6为氧化还原催化剂、NiCl2•glyme为过渡金属催化剂、DABCO为胺类还原剂, 通过基于单电子转移的可见光氧化还原/过渡金属Ni双催化体系, 成功实现了糖基半缩醛与芳基溴化物的偶联(Scheme 20).该方法适用于醚键保护的各式糖基供体和连有吸电子基团的芳基(苯基、吡啶基)溴代物的偶联.受异头碳效应的影响, 产物以热力学稳定的α构型为主.

    图式 20

    图式 20.  双催化体系下糖基半缩醛与芳基溴代物的糖基化反应
    Scheme 20.  Glycosylation of sugar lactols with aryl bromides via dual catalysis
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    3.3   “电子供体-受体复合物”促进的糖基化反应

    一般可见光促进的糖基化反应离不开光催化剂的参与, 但由于金属光催化剂价格较为昂贵, 这在一定程度上限制了此类反应的应用.近年来, 一种新型的“电子供体-受体复合物”理论被广泛应用到了有机合成反应中[34], 电子供体-受体复合物(EDA-complex)是由富电子分子(电子供体)和缺电子分子(电子受体)之间通过离散控制、基态结合而产生的. EDA复合物有时具有可见光响应能力, 在这种情况下, 电子传递无需光催化剂的参与就能实现. 2016年Ragains课题组[35]发展了一种基于EDA复合物理论的可见光促进的糖基化反应.作者通过实验和理论计算(DFT)证明供体39与Umemoto’s试剂之间形成了EDA复合物, 该复合物可以在可见光作用下发生单电子转移, 产生化合物B和硫正离子中间体R, 随后后者离去四氢噻吩生成氧鎓离子E, 而氧鎓离子E可与受体作用生成目标糖苷40.另外, 增加糖基供体用量和提高反应浓度均可以提高反应产率; 使用具有邻基参与基团的糖基供体可以高β-选择性的得到糖苷化产物.此外, 1-辛基硫苷、苄基硫苷等供体对反应条件具有耐受性(Scheme 21).

    图式 21

    图式 21.  可见光促进的“电子供体-受体复合物”历程的氧糖苷化反应
    Scheme 21.  Visible-light-promoted O-glycosylation via EDA complex
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    4.   总结与展望

    糖类化合物是生物体赖以生存的能量来源和结构物质.伴随光催化反应在有机合成中的发展, 光促进的

    糖基化反应也引起了化学工作者的极大兴趣.近年来, 在“绿色化学”理念的催使下, 紫外光和可见光促进的糖基化合成反应取得了长足的发展.光促进的糖基化反应为糖类化合物的合成提供了一种新的可能, 但是仍然面临着巨大挑战: (1)如何使得反应条件更加温和; (2)如何在高效构建复杂糖苷键的同时规模化合成相应的糖苷化产物; (3)能否在无外加氧化剂或还原剂的情况下实现糖苷键的构建等.相信在不久的将来, 在科研工作者们的努力下, 随着新型光敏剂的发现、光催化、糖苷化理论研究的深入及方法的多样化, 光促进的糖基化反应会有更长远的发展与应用.

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  • 图式 1  光促进糖基化反应

    Scheme 1  Photo-promoted glycosylation

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    图式 2  紫外光与加热条件下硒糖苷的形成

    Scheme 2  Synthesis of selenoglycoside under UV and heating

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    图式 3  紫外光促进下无保护基的2-脱氧硫苷供体的氧糖苷化反应

    Scheme 3  UV-induced O-glycosylation of unprotected 2-deoxythio-glycoside

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    图式 4  紫外光引发的硫苷C—S键裂解

    Scheme 4  Photoinduced C—S bond cleavage of thioglycosides

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    图式 5  紫外光促进的自由基参与的糖基化反应

    Scheme 5  UV-promoted glycosylation through radical-participated pathway

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    图式 6  菲与对苯二腈介导的光促进糖基化反应

    Scheme 6  Phenanthrene and DCNB mediated photo-promoted glycosylation

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    图式 7  DCN介导的光促进糖基化反应

    Scheme 7  DCN mediated photo-promoted glycosylation

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    图式 8  2, 4, 6-三苯基吡喃四氟硼酸盐介导的光促进糖基化反应

    Scheme 8  TPT mediated photo-promoted glycosylation

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    图式 9  N-甲基喹啉六氟硼酸盐介导的光促进糖基化反应

    Scheme 9  NMQ-PF6 mediated photo-promoted glycosylation

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    图式 10  2-萘酚介导的光促进糖基化反应

    Scheme 10  2-Naphthol mediated photo-promoted glycosylation

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    图式 11  芳基硫脲介导的光促进糖基化反应

    Scheme 11  Aryl urea mediated photo-promoted glycosylation

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    图式 12  EosinY和PhSSPh介导的光促进糖基化反应

    Scheme 12  EosinY and PhSSPh mediated photo-promoted glycosylation

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    图式 13  Ru(bpy)3(BF4)2介导的碳糖苷的形成

    Scheme 13  Ru(bpy)3(BF4)2 mediated C-glycoside formation

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    图式 14  Ru(dmb)3(PF6)2介导的碳糖苷的形成及反应器示意图

    Scheme 14  Ru(dmb)3(PF6)2 mediated C-glycoside formation and diagram of photo-flow reactor

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    图式 15  Ru(bpy)3(PF6)2和二苯基二硒醚介导的糖基化反应

    Scheme 15  Ru(bpy)3(PF6)2 and (PhSe)2 mediated glycosylation

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    图式 16  Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6介导的光促进糖基化反应

    Scheme 16  Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6 mediated glycosylation

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    图式 17  可见光促进的自由基加成糖基化反应

    Scheme 17  Visible light-mediated glycosylation through radical addition pathway

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    图式 18  Ru(bpy)3(PF6)2介导的唾液酸苷合成反应

    Scheme 18  Ru(bpy)3(PF6)2 mediated sialylation reaction

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    图式 19  无添加剂的可见光催化糖基化反应

    Scheme 19  Visible-light promoted photocatalytic glycosylation without additives

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    图式 20  双催化体系下糖基半缩醛与芳基溴代物的糖基化反应

    Scheme 20  Glycosylation of sugar lactols with aryl bromides via dual catalysis

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    图式 21  可见光促进的“电子供体-受体复合物”历程的氧糖苷化反应

    Scheme 21  Visible-light-promoted O-glycosylation via EDA complex

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  • 发布日期:  2019-03-15
  • 收稿日期:  2018-10-16
  • 网络出版日期:  2018-03-25
通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com
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    沈阳化工大学材料科学与工程学院 沈阳 110142

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