English

• 1.   引言

  手性吡咯烷作为重要的结构单元常见于天然产物、药物分子以及合成中间体中^[1].同时, 手性吡咯烷类化合物也是一类非常重要的手性催化剂^[2], 被广泛应用于不对称催化的各类反应中.其中含β-芳基/α-季碳中心的吡咯烷是一类备受关注的化合物, 比如从天然产物中分离得到的生物碱hypoestestatin 1^[3]和人工合成的被预测具有多巴胺D₁受体拮抗活性的isoboldine类似化合物A^[4]、salutaridine类似化合物B^[5]及作为钾-氯协同转运蛋白KCC2阻断剂的化合物C^[6](图 1).鉴于手性吡咯烷类化合物的重要性, 如何简便高效地构建此类化合物一直是有机及药物化学研究的热点^[7].近年来随着过渡金属催化的发展, 过渡金属催化的烯烃的胺芳基化反应已成为从简单易得的非活化烯烃出发^[8], 经历两个新的C(sp²)—C(sp³)和N—C(sp³)键的形成, 构建高附加值功能吡咯烷类化合物的强有力手段.这方面, 多个课题组通过过渡金属催化实现了不同类型的含氮烯烃底物与各种芳基前体参与的胺芳基化反应^[8].特别是, 芳基重氮盐作为一类容易产生芳基自由基的芳基化试剂^[9], 被越来越多地用于烯烃的胺芳基化反应中^[10].

  图 1

  

  图 1.  具有β-芳基/α-季碳中心吡咯烷母核的天然产物与生物活性分子

  Figure 1.  Representative natural or biologically active pyrrolidines bearing a β-aryl group and an α-tetrasubstituted carbon stereocenter

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  然而, 到目前为止, 多数手性吡咯烷类化合物却依然需要以手性脯氨酸及其衍生物为原料, 经过多步反应制备而得.这主要是因为上述烯烃胺芳基化的不对称催化研究相对滞后.这方面, Wolfe课题组^[11]在实现了烯烃的消旋胺芳基化反应的基础上, 以[Pd₂(dba)₃]/(S)- Siphos-PE为催化剂首先实现了多种不同类型的双分子不对称胺芳基化反应. 2017年, 刘国生课题组^[12]利用Pd^II/Qox (quinoline-oxazoline)催化体系实现了含氮烯烃底物的分子内不对称胺芳基化反应.这两种已报道的催化体系都经过一步胺钯化(aminopalladation)反应得到关键中间体D^[13], 再经过后继转化得到目标化合物(图 2a).与上述钯催化反应机理不同的是, 2015年, Buchwald课题组^[14]利用铜/手性噁唑啉(Box)催化体系实现了烯烃与芳基重氮盐的自由基不对称氧芳基化反应(56%~76% ee).这为开发新的烯烃不对称自由基胺芳基化反应提供了一个新的思路.

  图 2

  

  图 2.  烯烃的胺芳基化反应

  Figure 2.  Asymmetric aminoarylation of alkenes

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  我们过去利用Cu(I)/手性磷酸组成的金属手性阴离子单电子催化体系, 成功实现了烯烃的不对称自由基的胺三氟甲基化^[15], 胺氟烷基化^[16]和双胺化反应^[17].同期, 刘国生课题组^[18]也利用铜/手性噁唑啉(Box)催化体系在自由基参与的烯烃的不对称双官能团方面取得了重大进展.在此基础上, 我们希望利用这类自由基反应发展一种机理不同于已有钯催化的不对称胺芳基化的新方法.我们设想首先采用芳基重氮盐2在一价铜盐, 手性磷酸和无机碱的作用下产生芳基自由基.其进一步进攻烯烃实现烯烃的芳基化而非烯烃的胺化的反应, 接下来通过配体交换生成二价铜的关键中间体E(图 2b).最后通过Cu(III)还原消除或者分子内淬灭碳正中间体实现C—N键形成.该反应的顺利实现首先需要解决几个挑战性的问题: (1)如何能够在温和条件下使芳基重氮盐产生芳基自由基, 因为芳基重氮盐在非光催化的反应中产生芳基自由基一般都需要较高的温度^[9]; (2)芳基重氮盐的阴离子一般是BF⁴_-, OTf^-等强酸根, 它们理论上会强烈干扰手性控制中所必需的铜与手性磷酸的相互作用, 产生很强的背景反应. (3)芳基重氮盐是个有机盐, 在常规的有机溶剂中的溶解度不好, 其所涉及的反应常需要在强极性溶剂与水中进行, 但是此反应条件不利于我们过去发展的铜/手性磷酸的反应.经过一系列尝试, 我们利用Cu(I)/手性磷酸组成的金属手性阴离子单电子催化体系, 成功实现了烯烃的不对称自由基的胺芳基化反应, 构建了含β-芳基和α-季碳中心的手性吡咯烷类化合物(图 2b).

  2.   结果与讨论

  2.1   反应条件的优化

  为了获得最佳的反应条件, 我们首先以含3, 5-双(三氟甲基苯基)-脲的烯烃底物(1a)作为模板底物, 采用对甲磺酰基芳基重氮盐(2a)为芳基前体, 对影响反应的关键因素(铜盐、手性磷酸、无机碱、溶剂)进行了筛选(表 1).基于过去的研究经验, 我们首先选用SPIRO骨架的手性磷酸(S)-A1与CuI为催化剂, 以与对甲磺酰基芳基重氮盐等物质的量的碳酸钠为碱, 乙酸异丙酯(ⁱPrOAc)为溶剂, 在32 ℃下进行反应.结果发现, 模板反应在该条件下能够顺利进行, 并以中等的收率(43%)和较好的对映选择性(65% ee)得到目标化合物3A(表 1, Entry 1).然后我们对其它无机碱进行筛选.结果发现, 在以磷酸钠为碱的反应中可以得到较好的产率和优异的对映选择性(表 1, Entries 2~5).接下来我们对其它的一价铜盐进行了筛选(表 1, Entries 6~9), 结果发现反应都能进行, 但是碘化亚铜的效果仍然最好.然后我们继续筛选手性磷酸, 包括SPIRO (1, 1'-spirobiindane-7, 7'-diol)和BINOL (1, 1'-bi-2-naphthol)骨架的手性磷酸(表 1, Entries 10~16).结果表明还是SPIRO骨架的手性磷酸(S)-A1效果最好.最后筛选了一下反应溶剂(表 1, Entries 17~20).实验结果显示, 这些溶剂都不如乙酸异丙酯.最后在将芳基重氮盐的计量提升至1.5 equiv.时, 反应收率没有明显上升, 但是对映选择性反而降低了(表 1, Entry 21).

  表 1

  

  表 1  反应条件的优化

  Table 1.  Reaction condition optimization

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  Entrya	[Cu]	Base	CPA	Solvent	Yieldb/%	eec/%
  1	CuI	Na2CO3	(S)-A1	iPrOAc	43	65
  2	CuI	NaHCO3	(S)-A1	iPrOAc	38	76
  3	CuI	K2CO3	(S)-A1	iPrOAc	48	57
  4	CuI	NaOAc	(S)-A1	iPrOAc	40	35
  5	CuI	Na3PO4	(S)-A1	iPrOAc	56	83
  6	CuCl	Na3PO4	(S)-A1	iPrOAc	40	73
  7	CuBr	Na3PO4	(S)-A1	iPrOAc	38	79
  8	CuOAc	Na3PO4	(S)-A1	iPrOAc	35	20
  9	CuCN	Na3PO4	(S)-A1	iPrOAc	38	29
  10	CuI	Na3PO4	(S)-A2	iPrOAc	48	45
  11	CuI	Na3PO4	(S)-A3	iPrOAc	46	66
  12	CuI	Na3PO4	(S)-A4	iPrOAc	50	58
  13	CuI	Na3PO4	(S)-A5	iPrOAc	48	71
  14	CuI	Na3PO4	(R)-A6	iPrOAc	50	37
  15	CuI	Na3PO4	(R)-A7	iPrOAc	47	29
  16	CuI	Na3PO4	(R)-A8	iPrOAc	45	54
  17	CuI	Na3PO4	(S)-A1	EtOAc	46	69
  18	CuI	Na3PO4	(S)-A1	DCM	30	56
  19	CuI	Na3PO4	(S)-A1	c-Hexane	N.R	—
  20	CuI	Na3PO4	(S)-A1	Ph-Cl	trace	9
  21d	CuI	Na3PO4	(S)-A1	iPrOAc	59	73
  a Reaction conditions: 1a (0.05 mmol), 2a (0.06 mmol), [Cu] (10 mol%), base (1.2 equiv.), CPA (15 mol%), and solvent (0.5 mL) at 32 ℃ for 72 h under argon. b Yield based on 1H NMR analysis of the crude product using CH2Br2 as an internal standard. c Determined by chiral HPLC analysis. d1.5 equiv. of 2a was used.

  2.2   不对称胺芳基化反应的底物拓展

  在最佳反应条件基础上, 我们对反应底物的普适性进行了探讨.首先考察了一下与脲基相连芳基上不同取代基(CF₃, Br, Cl, F等)及其不同位置对胺芳基化反应的影响(表 2).结果发现, 这些底物都可以顺利反应, 以中等收率和良好的对映选择性(69%~83% ee)得到目标化合物3A~3F.接着我们考察了偕二效应基团对反应的影响.不同的含有三元至七元环的烯基脲底物都可顺利进行反应, 以中等收率和中等至良好的对映选择性得到含不同大小环的螺环吡咯烷类化合物3G~3M.底物1N的烯烃上的芳基间位带有一个甲基, 同样适用于该反应.最后, 为了进一步拓展此方法的适用性, 我们也考察了其他的芳基重氮盐2对反应的影响.实验结果表明, 3-硝基芳基重氮盐2b在标准条件下也可以顺利进行此反应, 以中等的收率和较好的对映选择性产生目标产物3O.

  表 2

  

  表 2  不对称胺芳基化反应的底物拓展^{a, b, c}

  Table 2.  Substrate scope for asymmetric aminoarylation of alkenes with aryldiazonium salts

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  a All the reactions were conducted on 0.1 mmol scale. b Isolated yields based on 1. c Determined by HPLC analysis. d Using 3-nitrophenyl diazonium tetrafluoroborate instead of 2a.

  2.3   不对称胺芳基化反应的机理

  2.3.1   机理探讨

  最后为了确认该反应是否通过自由基历程, 我们在标准的反应体系中加入自由基淬灭剂2, 2, 6, 6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)和1, 4-二硝基苯.实验结果显示该反应明显受到抑制, 特别是在加入TEMPO的反应中, 仅得到痕量的产物(图 3).

  图 3

  

  图 3.  机理探讨

  Figure 3.  Mechanistic study

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  2.3.2   机理推测

  基于我们过去的研究^{[15~17, 19]}和当前的实验结果, 我们推测Cu/CPA催化不对称自由基引发的胺芳基化反应的可能机理如下(图 4):芳基重氮盐2在一价铜盐, 手性磷酸I和无机碱的作用下产生芳基自由基和CPA阴离子与铜的配合物II.芳基自由基继而进攻烯基脲底物中的烯烃得到活性中间体III, 其很快又与II作用得到中间体IV.其中二价铜通过单电子转移(SET)的方法把碳自由基氧化成碳正离子V, 或与碳自由基形成三价铜的中间体VI.在这个过程中手性磷酸上的一个氧负离子与三价铜相互作用, 手性磷酸上的P＝O中的O与底物中的N—H中H相互作用, 由此来控制反应的立体选择性.最后中间体V经过分子内碳正离子淬灭或者中间体VI经过还原消除得到目标化合物3.

  图 4

  

  图 4.  机理推测

  Figure 4.  Mechanistic proposal

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  3.   结论

  以Cu(I)/手性磷酸组成的金属手性阴离子单电子催化体系, 成功实现了烯基脲底物与芳基重氮盐的不对称自由基的胺芳基化反应, 以中等收率和中等至良好的对映选择性得到含β-芳基/α-季碳中心的吡咯烷类化合物.此合成方法机理有别于钯催化的不对称胺芳基化反应, 是对该方法的一个很好补充, 为构建更加多样性的手性吡咯烷类化合物提供了一个有力的工具.

• 1. [1]

     (a) Royles, B. J. L. Chem. Rev. 1995, 95, 1981; (b) O'Hagan, D. Nat. Prod. Rep. 2000, 17, 435. (c) Lewis, J. R. Nat. Prod. Rep. 2001, 18, 95. (d) Fish, P. V.; Andrews, M. D.; Jonathan Fray, M.; Stobie, A.; Wakenhut, F.; Whitlock, G. A. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 2829.

  2. [2]

     (a) Fache, F.; Schulz, E.; Tommasino, M. L.; Lemaire, M. Chem. Rev. 2000, 100, 2159. (b) Notz, W.; Tanaka, F.; Barbas, C. F. Acc. Chem. Res. 2004, 37, 580. (c) Erkkila, A.; Majander, I.; Pihko, P. M. Chem. Rev. 2007, 107, 5416. (d) Caputo, C. A.; Jones, N. D. Dalton Trans. 2007, 4627.

  3. [3]

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  4. [4]

     Oloff, S.; Mailman, R. B.; Tropsha, A. J. Med. Chem. 2005, 48, 7322. doi: 10.1021/jm049116m

  5. [5]

     Burnett, D. A.; Hart, D. J. J. Org. Chem. 1987, 52, 5662. doi: 10.1021/jo00235a004

  6. [6]

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  7. [7]

     For selected reviews, see: (a) Coldham, I.; Hufton, R. Chem. Rev. 2005, 105, 2765. (b) Pandey, G.; Banerjee, P.; Gadre, S. R. Chem. Rev. 2006, 106, 4484. (c) Pellissier, H. Tetrahedron 2007, 63, 3235. (d) Nicolle, S. M.; Lewis, W.; Hayes, C. J.; Moody, C. J. Angew. Chem., Int. Ed. 2016, 55, 3749.

  8. [8]

     For selected racemic examples, see: (a) Ney, J. E.; Wolfe, J. P. Angew. Chem., Int. Ed. 2004, 43, 3605. (b) Ney, J. E.; Hay, M. B.; Yang, Q.; Wolfe, J. P. Adv. Synth. Catal. 2005, 347, 1614. (c) Bertrand, M. B.; Leathen, M. L.; Wolfe, J. P. Org. Lett. 2007, 9, 457. (d) Bertrand, M. B.; Neukom, J. D.; Wolfe, J. P. J. Org. Chem. 2008, 73, 8851. (e) Brenzovich, W. E., Jr.; Benitez, D.; Lackner, A. D.; Shunatona, H. P.; Tkatchouk, E.; Goddard, W. A., 3rd; Toste, F. D. Angew. Chem., Int. Ed. 2010, 49, 5519. (f) Tkatchouk, E.; Mankad, N. P.; Benitez, D.; Goddard, W. A., 3rd; Toste, F. D. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 14293. (g) Fumagalli, G.; Boyd, S.; Greaney, M. F. Org. Lett. 2013, 15, 4398. (h) Sahoo, B.; Hopkinson, M. N.; Glorius, F. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 5505. (i) Fornwald, R. M.; Fritz, J. A.; Wolfe, J. P. Chem.-Eur. J. 2014, 20, 8782. (j) Alicea, J.; Wolfe, J. P. J. Org. Chem. 2014, 79, 4212. (k) Faulkner, A.; Scott, J. S.; Bower, J. F. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 7224. (l) Peterson, L. J.; Wolfe, J. P. Adv. Synth. Catal. 2015, 357, 2339. (m) Garad, D. N.; Mhaske, S. B. Org. Lett. 2016, 18, 3862. (n) Yang, H.-B.; Pathipati, S. R.; Selander, N. ACS Catal. 2017, 7, 8441. (o) Yang, M.-N.; Yan, D.-M.; Zhao, Q.-Q.; Chen, J.-R.; Xiao, W.-J. Org. Lett. 2017, 19, 5208. (p) Zhang, R.; Xu, Q.; Shi, M. Acta Chim. Sinica 2012, 70, 1593. (张睿, 徐琴, 施敏, 化学学报, 2012, 70, 1593.) (q) Zhang, J.; Wu, Z.; Xie, F.; Zhang, W. Chin. J. Org. Chem. 2018, 38, 1319. (张金刚, 吴正兴, 谢芳, 张万斌, 有机化学, 2018, 38, 1319.)

  9. [9]

     For selected reviews, see: (a) Heinrich, M. R. Chem. Eur. J. 2009, 15, 820. (b) Hari, D. P.; Koenig, B. Angew. Chem., Int. Ed. 2013, 52, 4734. (c) Kindt, S.; Heinrich, M. R. Synthesis 2016, 48, 1597.

  10. [10]

      For selected examples, see: (a) Sahoo, B.; Hopkinson, M. N.; Glorius, F. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 5505. (b) Hari, D. P.; Hering, T.; Koenig, B. Angew. Chem., Int. Ed. 2014, 53, 725. (c) Kindt, S.; Wicht, K.; Heinrich, M. R. Org. Lett. 2015, 17, 6122.

  11. [11]

      (a) Mai, D. N.; Wolfe, J. P. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 12157. (b) Babij, N. R.; Wolfe, J. P. Angew. Chem., Int. Ed. 2013, 52, 9247. (c) Hopkins, B. A.; Wolfe, J. P. Chem. Sci. 2014, 5, 4840. (d) White, D. R.; Hutt, J. T.; Wolfe, J. P. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 11246. (e) Garlets, Z. J.; Parenti, K. R.; Wolfe, J. P. Chem.-Eur. J. 2016, 22, 5919.

  12. [12]

      Zhang, W.; Chen, P.; Liu, G. Angew. Chem., Int. Ed. 2017, 56, 5336. doi: 10.1002/anie.201700889

  13. [13]

      (a) Neukom, J. D.; Perch, N. S.; Wolfe, J. P. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 6276. (b) Neukom, J. D.; Perch, N. S.; Wolfe, J. P. Organometallics 2011, 30, 1269.

  14. [14]

      Zhu, R.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 8069. doi: 10.1021/jacs.5b04821

  15. [15]

      Lin, J.-S.; Dong, X.-Y.; Li, T.-T.; Jiang, N.-C.; Tan, B.; Liu, X.-Y. J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 9357. doi: 10.1021/jacs.6b04077

  16. [16]

      Lin, J.-S.; Wang, F.-L.; Dong, X.-Y.; He, W.-W.; Yuan, Y.; Chen, S.; Liu, X.-Y. Nat. Commun. 2017, 8, 14841. doi: 10.1038/ncomms14841

  17. [17]

      Wang, F.-L.; Dong, X.-Y.; Lin, J.-S.; Zeng, Y.; Jiao, G.-Y.; Gu, Q.-S.; Guo, X.-Q.; Ma, C.-L.; Liu, X.-Y. Chem 2017, 3, 979. doi: 10.1016/j.chempr.2017.10.008

  18. [18]

      (a) Wang, F.; Wang, D.; Wan, X.; Wu, L.; Chen, P.; Liu, G. J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 15547. (b) Wang, D.; Wang, F.; Chen, P.; Lin, Z.; Liu, G. Angew. Chem., Int. Ed. 2017, 56, 2054. (c) Wu, L.; Wang, F.; Wan, X.; Wang, D.; Chen, P.; Liu, G. J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 2904.

  19. [19]

      Cheng, Y.-F.; Dong, X.-Y.; Gu, Q.-S.; Yu, Z.-L.; Liu, X.-Y. Angew. Chem., Int. Ed. 2017, 56, 8883. doi: 10.1002/anie.v56.30

• 

  图 1  具有β-芳基/α-季碳中心吡咯烷母核的天然产物与生物活性分子

  Figure 1  Representative natural or biologically active pyrrolidines bearing a β-aryl group and an α-tetrasubstituted carbon stereocenter

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  图 2  烯烃的胺芳基化反应

  Figure 2  Asymmetric aminoarylation of alkenes

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  图 3  机理探讨

  Figure 3  Mechanistic study

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  图 4  机理推测

  Figure 4  Mechanistic proposal

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  表 1  反应条件的优化

  Table 1.  Reaction condition optimization

  Entrya	[Cu]	Base	CPA	Solvent	Yieldb/%	eec/%
  1	CuI	Na2CO3	(S)-A1	iPrOAc	43	65
  2	CuI	NaHCO3	(S)-A1	iPrOAc	38	76
  3	CuI	K2CO3	(S)-A1	iPrOAc	48	57
  4	CuI	NaOAc	(S)-A1	iPrOAc	40	35
  5	CuI	Na3PO4	(S)-A1	iPrOAc	56	83
  6	CuCl	Na3PO4	(S)-A1	iPrOAc	40	73
  7	CuBr	Na3PO4	(S)-A1	iPrOAc	38	79
  8	CuOAc	Na3PO4	(S)-A1	iPrOAc	35	20
  9	CuCN	Na3PO4	(S)-A1	iPrOAc	38	29
  10	CuI	Na3PO4	(S)-A2	iPrOAc	48	45
  11	CuI	Na3PO4	(S)-A3	iPrOAc	46	66
  12	CuI	Na3PO4	(S)-A4	iPrOAc	50	58
  13	CuI	Na3PO4	(S)-A5	iPrOAc	48	71
  14	CuI	Na3PO4	(R)-A6	iPrOAc	50	37
  15	CuI	Na3PO4	(R)-A7	iPrOAc	47	29
  16	CuI	Na3PO4	(R)-A8	iPrOAc	45	54
  17	CuI	Na3PO4	(S)-A1	EtOAc	46	69
  18	CuI	Na3PO4	(S)-A1	DCM	30	56
  19	CuI	Na3PO4	(S)-A1	c-Hexane	N.R	—
  20	CuI	Na3PO4	(S)-A1	Ph-Cl	trace	9
  21d	CuI	Na3PO4	(S)-A1	iPrOAc	59	73
  a Reaction conditions: 1a (0.05 mmol), 2a (0.06 mmol), [Cu] (10 mol%), base (1.2 equiv.), CPA (15 mol%), and solvent (0.5 mL) at 32 ℃ for 72 h under argon. b Yield based on 1H NMR analysis of the crude product using CH2Br2 as an internal standard. c Determined by chiral HPLC analysis. d1.5 equiv. of 2a was used.

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  表 2  不对称胺芳基化反应的底物拓展^{a, b, c}

  Table 2.  Substrate scope for asymmetric aminoarylation of alkenes with aryldiazonium salts

  a All the reactions were conducted on 0.1 mmol scale. b Isolated yields based on 1. c Determined by HPLC analysis. d Using 3-nitrophenyl diazonium tetrafluoroborate instead of 2a.

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