English

• 1.   引言

  有机化合物特定位点嵌入氟原子或含氟片段, 可以产生独特的生物或物理性质改变^[1].例如, 氟元素的引入可以显著调节目标化合物的脂溶性、代谢稳定性以及与生物靶点的特异性结合能力等^[2].单氟取代烯基相比于酰胺键, 具有相近的电子云排布方式, 并且抗酶溶解能力强、空间构象稳定^[3].因此, 单氟取代烯基是生物医药领域理想的酰胺键替代物, 在医药化学、药物研发等方向已经获得广泛的应用^[4](图 1).

  图 1

  

  图 1.  部分单氟取代烯烃举例

  Figure 1.  Selected examples of monofluoroalkenes

  Bz＝benzoyl

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  围绕单氟取代烯烃的合成, 国际、国内众多课题组发展了多种高效、便利的合成策略^[5].其中, 偕二氟代烯烃与不同类型亲核试剂的偶联反应具有原料来源便利、烯基Z/E选择性控制好等优点, 成为合成单氟代烯烃的主要途径之一^[6].例如, Loh等^[7]报道了一例Rh(Ⅲ)催化串联C-H/C-F活化反应, 高效地合成芳基/杂芳基取代的单氟代烯烃. Wang和Li等^[8]利用Rh(Ⅲ)催化芳烃/烯烃碳-氢活化与偕二氟烯基磺酸酯偶联, 通过导向保护基团的差异实现了不同产物结构的调控. Hashmi等^[9]通过光催化偕二氟代烯烃与胺类化合物完成脱氢/脱氟偶联反应, 顺利实现胺烷基和单氟烯基之间的自由基-自由基偶联. Toste等^[10]通过Pd催化实现偕二氟代烯烃与芳基硼酸的脱氟Suzuki偶联反应, 构筑烯基-芳基碳-碳键. Cao等^[11]报道了一例偕二氟代烯烃立体选择性脱氟硼化反应, 实现了偕二氟代烯烃到氟代烯基硼酯的转化. Shi等^[12]报道了一例Cu催化偕二氟代烯烃脱氟氢化反应, 合成顺式单氟取代末端烯烃. 2017年, 我们课题组^[13]发展了一例镍催化温和条件下, 通过易得的偕二氟代烯烃与二级烷基碘代物、三级烷基溴代物的脱氟还原偶联反应, 实现单氟取代烯烃合成的方法.虽然该反应对于大位阻二级、三级烷基卤化物都具有较好的转化效果, 但当使用一级烷基卤化物作为底物时, 只能得到中等的收率, 推测可能与烷基自由基的稳定性、亲核活性密切相关(图 2a).在本文中, 我们将报道镍催化氟代烯基硼酯与一级烷基卤化物的Suzuki偶联反应, 实现烯基-一级烷基碳-碳偶联(图 2b).

  图 2

  

  图 2.  镍催化氟代烯基硼酯与烷基卤化物Suzuki偶联反应

  Figure 2.  Nickel-catalyzed Suzuki-type cross coupling of fluorinated alkenyl boronates with alkyl halides

  Bpin＝pinacolato boronate

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  2.   结果与讨论

  2.1   反应条件的优化

  我们^[14]以1-碘己烷(1)和氟代烯基硼酯3a作为模型底物开展反应条件的优化, 系统地对配体、溶剂以及碱等重要反应影响因素进行筛选(表 1).首先, 我们考察了多种三齿或双齿氮配体对反应的影响:三齿氮配体普遍反应催化效果差, 例如, 2, 6-双(4, 5-二氢噁唑-2-基)吡啶(L1)仅给出24%的气相产率(Entry 1), 而使用4, 4', 4''-三(叔丁基)-2, 2':6', 2''-三联吡啶(L2)作为配体, 反应不能发生(Entry 2);相比之下, 富电子双齿氮配体能够有效地促进反应进行, 例如, 使用4, 4'-二叔丁基-2, 2'-二吡啶(L3)作为配体可以得到69%气相产率(Entry 3), 4, 4'-二甲氧基-2, 2'-联吡啶(L4)作为配体也能得到55%的气相产率(Entry 4)^[15]; 但是, 缺电子双齿氮配体L5和氮原子邻位烷基取代的双齿氮配体L6都不能有效促进反应发生(Entries 5~6).进一步, 我们对反应溶剂进行筛选优化, 酰胺类溶剂的使用, 是反应顺利进行的关键:在醚类溶剂(Entries 7~8)、乙腈(Entry 9)、二甲基亚砜(Entry 10)中, 反应被抑制; 而酰胺类溶剂中, N, N-二甲基乙酰胺仍是最优选择, N, N-二甲基甲酰胺(Entry 11)、N-甲基吡咯烷酮(Entry 12)仅给出中等产率. Suzuki偶联反应中, 碱也是重要因素之一.我们尝试了醋酸钠、碳酸钠、氟化铯、叔丁醇锂等不同强度的碱(Entries 13~16), 其中, 当使用碳酸钠作为碱, 将反应气相产率进一步提高到93%, 其分离产率也达到91%(Entry 14).最后, 我们尝试了以1-溴己烷(2)作为反应底物, 反应可以得到22%气相产率(Entry 17);添加1.0 equiv.的碘化钠, 可以显著提高气相产率至70%(Entry 18);而添加1.0 equiv.的四丁基碘化铵作为反应添加剂, 进一步提升了产率, 达到84%气相产率(Entry 19).

  表 1

  

  表 1  反应条件的优化^a

  Table 1.  Optimization of reaction conditions^a

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  Entry	X	Ligand	Solvent	Base	Yieldb/%
  1	I	L1	DMAc	K3PO4	24
  2	I	L2	DMAc	K3PO4	＜2
  3	I	L3	DMAc	K3PO4	69
  4	I	L4	DMAc	K3PO4	55
  5	I	L5	DMAc	K3PO4	4
  6	I	L6	DMAc	K3PO4	8
  7	I	L3	THF	K3PO4	14
  8	I	L3	1, 4-Dioxane	K3PO4	6
  9	I	L3	MeCN	K3PO4	6
  10	I	L3	DMSO	K3PO4	17
  11	I	L3	DMF	K3PO4	52
  12	I	L3	NMP	K3PO4	45
  13	I	L3	DMAc	NaOAc	＜2
  14	I	L3	DMAc	Na2CO3	93 (91)c
  15	I	L3	DMAc	CsF	＜2
  16	I	L3	DMAc	LiOtBu	60
  17	Br	L3	DMAc	Na2CO3	22
  18d	Br	L3	DMAc	Na2CO3	70
  19e	Br	L3	DMAc	Na2CO3	84
  a r.t.＝room temperature. Diglyme＝2-methoxyethyl ether. DMAc＝N, N-dimethylacetamide. THF＝tetrahydrofuran. DMSO＝dimethyl sulfoxide. DMF＝N, N-dimethylformamide. NMP＝1-methyl-2-pyrrolidinone. b GC yield. Triphenylmethane as internal standard. c Isolated yield. d 1 equiv. of NaI was added. e 1 equiv. of nBu4NI was added.

  2.2   底物适用范围考察

  在上述最优反应条件的基础上, 我们对镍催化氟代烯基硼酯与烷基卤化物的Suzuki偶联反应进行了底物适用范围的考察(表 2、表 3).一级烷基碘代物(如5)和溴代物(如9)都具有良好的反应活性; 甚至对于较为惰性的二级烷基溴代物(20), 反应同样能够顺利进行.在温和条件下, 该偶联反应表现出优良的官能团兼容性, 能够兼容多种具有有机合成化学价值的官能团, 例如, 醚(6、7)、三氟甲基(8)、缩醛(12)等.一些对碱性条件敏感的官能团, 在该反应中也能得到保留, 例如, 氰基(10)以及酯基(11)等.甚至, 未保护的醇羟基(13)也不会对反应产生干扰.此外, 反应还能兼容多种杂环, 如四氢呋喃环(14)、邻苯二甲酰亚胺(15)、1, 4-苯并二噁烷环(16)、吲哚(17)、吡啶(27)以及喹啉环(35)等.值得指出的是, 这一反应不仅适用于非活化烷基卤化物, 也能够实现活化的烯丙基溴代物的转化(18、19).对于氟代烯基硼酯, 该反应同样表现出优秀的官能团兼容性和适用范围, 不仅对于富电子芳环(如4、24)和电中性芳环(如21)能够顺利实现转化, 对于缺电子芳环(如27、31)也不受影响.最后, 该反应顺利兼容诸如-OTs(30)、-OAc(33)等官能团, 为后续利用过渡金属催化转化提供了潜在可能, 进一步提高了该反应在有机合成化学中的应用价值.

  表 2

  

  表 2  烷基卤化物适用范围^a

  Table 2.  Substrate scope of alkyl halides^a

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  表 3

  

  表 3  氟代烯基硼酯适用范围^a

  Table 3.  Substrate scope of fluorinated alkenyl boronates^a

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  2.3   机理实验

  我们通过自由基验证实验研究该反应可能的机理(图式 1).对于含有分子内烯基的底物36, 在标准反应条件下, 我们同时得到了直链未环合产物37a和环化产物37b.其中, 环化产物37b可能是经历自由基环化过程获得.我们尝试环丙基亚甲基溴代物38参与偶联反应, 只得到开环产物39a, 张力环保留的产物39b则未观测到.开环产物39a的生成说明反应可能经历烷基卤化物自由基均裂过程^[16].最后, 通过对模型反应加入自由基抑制剂TEMPO, 反应在0.5 equiv. TEMPO存在下即被极大抑制, 进一步推断该反应可能经历的是烷基卤化物自由基均裂反应历程.该反应的机理可能和Fu等^[17]报道的镍催化烷基卤化物与芳基硼试剂Suzuki偶联反应机理一致.

  图式 1

  

  图式 1.  机理实验^a

  Scheme 1.  Mechanistic probes^a

  ^a Isolated yield for 0.2 mmol scale reaction. For X＝I, reaction conditions are the same as those for Table 1, Entry 14. For X＝Br, reaction conditions are the same as those for Table 1, Entry 19. TEMPO＝2, 2, 6, 6-tetramethylpiperidinooxy.

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  3.   结论

  我们通过溴化镍(Ⅱ)二乙二醇二甲醚复合物、4, 4'-二叔丁基-2, 2'-二吡啶的催化体系, 实现了多种氟代烯基硼酯与一级烷基卤化物碘代物、溴代物的Suzuki偶联反应, 该反应还能进一步拓展至更惰性的二级烷基溴代物.该反应具有良好的收率和优秀的官能团兼容性, 能够兼容酯基、氰基、醇羟基等多种具有有机合成化学价值的官能团, 为单氟取代烯烃的合成提供了方法.机理实验表明该反应可能经历烷基卤化物自由基均裂过程. “一锅法”实现偕二氟代烯烃硼化制取氟代烯基硼酯, 进而与烷基卤化物Suzuki偶联合成单氟取代烯烃, 将是我们后续的研究内容.

• 1. [1]

     (a) Gao, B.; Zhao, Y.; Hu, J. Angew. Chem., Int. Ed. 2015, 54, 638. (b) Wu, X.; Xie, F.; Gridnev, I. D.; Zhang, W. Org. Lett. 2018, 20, 1638. (c) Wang, M.; Pu, X.; Zhao, Y.; Wang, P.; Li, Z.; Zhu, C.; Shi, Z. J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 9061. (d) Li, G.; Wang, T.; Fei, F.; Su, Y.-M.; Li, Y.; Lan, Q.; Wang, X.-S. Angew. Chem., Int. Ed. 2016, 55, 3491. (e) Gong, T.-J.; Xu, M.-Y.; Yu, S.-H.; Yu, C.-G.; Su, W.; Lu, X.; Xiao, B.; Fu, Y. Org. Lett. 2018, 20, 570. (f) Zheng, J.; Cai, J.; Lin, J.-H.; Guo, Y.; Xiao, J.-C. Chem. Commun. 2013, 49, 7513. (g) Sha, M.; Zhang, D.; Pan, R.; Xing, P.; Jiang, B. Acta Chim. Sinica 2015, 73, 395(in Chinese). (沙敏, 张丁, 潘仁明, 邢萍, 姜标, 化学学报, 2015, 73, 395.) (h) Gou, B.; Yang, C.; Zhang, L.; Xia, W. Acta Chim. Sinica 2017, 75, 66(in Chinese). (苟宝权, 杨超, 张磊, 夏吾炯, 化学学报, 2017, 75, 66.) (i) Zhang, P.; Lu, L.; Shen, Q. Acta Chim. Sinica 2017, 75, 744(in Chinese). (张盼盼, 吕龙, 沈其龙, 化学学报, 2017, 75, 744.) (j) Wang, J.; Li, F.; Xu, Y.; Wang, J.; Wu, Z.; Yang, C.; Liu, L. Chin. J. Org. Chem. 2018, 38, 1155. (k) Wang, Q.; Gao, K.; Zou, J.; Zeng, R. Chin. J. Org. Chem. 2018, 38, 863(in Chinese). (王清, 高克成, 邹建平, 曾润生, 有机化学, 2018, 38, 863.) (l) Wang, D.; Yuan, Z.; Liu, Q.; Chen, P.; Liu, G. Chin. J. Chem. 2018, 36, 507.

  2. [2]

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  3. [3]

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  6. [6]

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  7. [7]

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  12. [12]

      Hu, J.; Han, X.; Yuan, Y.; Shi, Z. Angew. Chem., Int. Ed. 2017, 56, 13342. doi: 10.1002/anie.201708224

  13. [13]

      (a) Lu, X.; Wang, Y.; Zhang, B.; Pi, J.-J.; Wang, X.-X.; Gong, T.-J.; Xiao, B.; Fu, Y. J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 12632. (b) Xu, J.; Ahmed, E.-A.; Xiao, B.; Lu, Q.-Q.; Wang, Y.-L.; Yu, C.-G.; Fu, Y. Angew. Chem., Int. Ed. 2015, 54, 8231. (c) Xu, J.; Fu, Y.; Luo, D.-F.; Jiang, Y.-Y.; Xiao, B.; Liu, Z.-J.; Gong, T.-J.; Liu, L. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 15300.

  14. [14]

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  15. [15]

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  16. [16]

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  17. [17]

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• 

  图 1  部分单氟取代烯烃举例

  Figure 1  Selected examples of monofluoroalkenes

  Bz＝benzoyl

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  图 2  镍催化氟代烯基硼酯与烷基卤化物Suzuki偶联反应

  Figure 2  Nickel-catalyzed Suzuki-type cross coupling of fluorinated alkenyl boronates with alkyl halides

  Bpin＝pinacolato boronate

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  图式 1  机理实验^a

  Scheme 1  Mechanistic probes^a

  ^a Isolated yield for 0.2 mmol scale reaction. For X＝I, reaction conditions are the same as those for Table 1, Entry 14. For X＝Br, reaction conditions are the same as those for Table 1, Entry 19. TEMPO＝2, 2, 6, 6-tetramethylpiperidinooxy.

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  表 1  反应条件的优化^a

  Table 1.  Optimization of reaction conditions^a

  Entry	X	Ligand	Solvent	Base	Yieldb/%
  1	I	L1	DMAc	K3PO4	24
  2	I	L2	DMAc	K3PO4	＜2
  3	I	L3	DMAc	K3PO4	69
  4	I	L4	DMAc	K3PO4	55
  5	I	L5	DMAc	K3PO4	4
  6	I	L6	DMAc	K3PO4	8
  7	I	L3	THF	K3PO4	14
  8	I	L3	1, 4-Dioxane	K3PO4	6
  9	I	L3	MeCN	K3PO4	6
  10	I	L3	DMSO	K3PO4	17
  11	I	L3	DMF	K3PO4	52
  12	I	L3	NMP	K3PO4	45
  13	I	L3	DMAc	NaOAc	＜2
  14	I	L3	DMAc	Na2CO3	93 (91)c
  15	I	L3	DMAc	CsF	＜2
  16	I	L3	DMAc	LiOtBu	60
  17	Br	L3	DMAc	Na2CO3	22
  18d	Br	L3	DMAc	Na2CO3	70
  19e	Br	L3	DMAc	Na2CO3	84
  a r.t.＝room temperature. Diglyme＝2-methoxyethyl ether. DMAc＝N, N-dimethylacetamide. THF＝tetrahydrofuran. DMSO＝dimethyl sulfoxide. DMF＝N, N-dimethylformamide. NMP＝1-methyl-2-pyrrolidinone. b GC yield. Triphenylmethane as internal standard. c Isolated yield. d 1 equiv. of NaI was added. e 1 equiv. of nBu4NI was added.

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  表 2  烷基卤化物适用范围^a

  Table 2.  Substrate scope of alkyl halides^a

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  表 3  氟代烯基硼酯适用范围^a

  Table 3.  Substrate scope of fluorinated alkenyl boronates^a

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