English

• 1.   引言

  氰基(－CN)是重要的结构基团而广泛存在于医药、农药、染料、材料以及天然产物中^[1].有机腈类化合物(RCN)还是十分有用的有机合成中间体, 它能很容易的转换成酯基、酰胺、羧酸、胺、醛、酮以及各种含氮杂环^[2].因此, 如何高效合成腈类化合物成为有机化学家关注的热点.迄今为止, 已有大量高效的合成腈类化合物的方法被报道^[3].但这些方法大部分是有关芳基腈的合成及应用, 相对于芳基腈, 脂肪腈的合成及应用的研究相对偏少^[4].文献查阅表明脂肪腈结构单元同样广泛存在于医药和天然产物中(图 1)^[5].同时, 脂肪腈也是有机合成中重要的合成砌块, 经由不同的化学反应, 脂肪腈可以便捷地转化成化学家所需要的各种化合物^[6].

  图 1

  

  图 1.  含脂肪腈的生物活性化合物

  Figure 1.  Examples of bioactive compounds containing aliphatic nitrile motif

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  氰甲基化反应是合成脂肪腈类化合物最重要的方法之一^[7].通过对不同底物的氰甲基化反应可以合成各种药物中间体如β-羰基乙腈Ⅰ、β-羟基乙腈Ⅱ、芳基乙腈Ⅲ、氰甲基吲哚Ⅳ、3-羟基3-氰甲基-吲哚-2-酮Ⅴ(图 2)^[8].由这些含氰甲基的中间体可以合成各种生物活性化合物如Anastrozole(阿那曲唑)^[8c]、Catharanthine(长春碱)^[8d]、Paratunamide(吲哚生物碱)^[8e]等.

  图 2

  

  图 2.  用于合成生物活性化合物的含氰甲基的中间体

  Figure 2.  Examples of cyanomethyl-containing intermediates used for the synthesis of biologically active compounds

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  目前, 氰甲基化反应已成为有机化学的研究热点, 引入氰甲基的方法或试剂也层出不穷.其中乙腈是最常见的氰甲基源^[9].乙腈是最简单的腈类化合物, 也是廉价易得的重要基本化工原料.一般而言, 乙腈在有机反应中表现出惰性, 因而常常被用作有机溶剂广泛应用于有机合成中.腈类化合物普遍酸性较低, 而pK_a较大, 如乙腈的pK_a是31.3 [二甲基亚砜(DMSO)中]^[10].由于乙腈的碳氢键难以断裂, 因此, 它并不是一个很好的亲核试剂前体.经典的断裂乙腈的碳氢键的方法是在反应体系中加入过量的强碱并在低温如－78 ℃进行反应^[11], 但由于强碱的存在使得这类反应的官能团兼容性较差且对环境不友好.曾经有报道使用相对较弱的碱如四丁基氟化铵(TBAF)或CsF在常温下将乙腈的碳氢键断裂释放出氰甲基负离子的方法^[12].为了更方便的引入氰甲基, 人们将乙腈预官能团化, 这些活化的氰甲基试剂包括卤代乙腈^[13]、三甲基硅烷氰化甲烷(TMSAN)^[14]、α-氰基乙酸^[15]、4-异噁唑基硼酯^[16]等.

  在化学计量或催化量的过渡金属存在下活化乙腈的碳氢键是向有机分子中引入氰甲基直接而有效的方法^[17].该反应可以在弱碱如1, 8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或无碱的条件下进行, 因而有更好的选择性和底物适用范围.但其缺点是使用昂贵的钯、铑、银、铱或其它过渡金属催化剂镍、铜、铁等^[18], 有些反应还需要加入复杂的配体.这些不利因素限制了该类方法在更大范围的应用.如前所述, 虽然用强碱断裂乙腈的碳氢键进而提供氰甲基负离子的方法存在官能团兼容性差的缺点, 但反应体系简单、操作简便、无需过渡金属和配体参与、实用性强等优点使得该方法仍然具有较大的发展空间.

  偕二氟烯烃不仅是十分有用的含氟砌块而且作为结构片段在医药和农药分子中广泛存在^[19].活化的二氟乙烯基提供了一个很好的进一步结构衍生的途径, 可以合成结构多样的含氟或不含氟的有机化合物^[20].因此, 高效合成结构新颖的偕二氟烯烃类化合物受到有机化学家和氟化学家的重视.近几年来, 合成结构多样的偕二氟烯烃成为有机化学和氟化学新的热点领域, 一些含不同取代基团的偕二氟烯烃也相继被报道(图 3, Ⅵ~ⅩⅡ)^[21].

  图 3

  

  图 3.  近几年结构新颖的偕二氟烯烃举例

  Figure 3.  Examples of structurally diverse gem-difluoroalkenes

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  在众多已报道的合成偕二氟烯烃的方法中, 通过S_N2'对α-三氟甲基芳基乙烯进行脱氟反应是合成偕二氟烯烃经典而实用的方法^[19].通常, 含氮、含氧、含硫的强亲核试剂或有机金属试剂如格氏试剂、有机锂甚至弱亲核试剂有机硼作为底物与α-三氟甲基芳基乙烯发生S_N2'反应用以合成偕二氟烯烃, 而使用相对较弱的碳亲核试剂与α-三氟甲基芳基乙烯发生S_N2'反应合成偕二氟烯烃的例子并不多^[22].我们曾经报道了铜催化的大位阻格氏试剂与α-三氟甲基芳基乙烯反应合成3-叔丁基-1, 1-二氟芳基乙烯(Ⅹ)以及二芳基甲烷与α-三氟甲基芳基乙烯反应合成3, 3-二氟烯丙基二芳基甲烷(ⅩⅡ)^{[21e, 21g]}.本工作在前期工作的基础上, 发展了无过渡金属催化剂参与下, 以乙腈为氰甲基源, 以LiHMDS为碱, 在室温下实现了对α-(三氟甲基)芳基乙烯的氰甲基化, 合成一系列氰基化的偕二氟烯烃(Scheme 1).

  图式 1

  

  图式 1.  α-三氟甲基芳基乙烯的氰基化

  Scheme 1.  Cyanomethylation of α-(trifluoromethyl)styrenes

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  2.   结果与讨论

  2.1   反应条件优化

  以1-(α-三氟甲基-乙烯基)-4-甲氧基苯1a与乙腈2a的反应作为模板反应对反应条件进行筛选(表 1).首先, 对碱的种类进行了筛选.实验结果表明使用不同的碱对反应的收率有很大的影响(表 1, Entries 1~9), 其中LiHMDS能够以相对较好收率生成目标产物3aa (Entry 9).当用NaHMDS或KHMDS替代LiHMDS, 反应收率明显下降(Entries 6, 7).进一步的溶剂筛选表明THF是较合适的溶剂, 用DMF或1, 4-二氧六环作为溶剂时, 产率均有所降低(Entries 10, 11).令人高兴的是, 当我们将LiHMDS由一次性加入改为逐滴加入, 并在50 min滴加完毕, 反应产率明显升高, 目标化合物3aa的GC收率可以达到69% (Entry 12).发现当不使用THF为溶剂而是直接用1 mL乙腈为溶剂, 在逐滴加入LiHMDS的条件下可以98%的GC收率得到3aa (Entry 13). LiHMDS的用量从3.0 equiv.降到2.5 equiv.时, 产率有显著降低(Entry 14).基于以上实验, 所筛选出的最优反应条件是: 0.1 mmol的1-(α-三氟甲基-乙烯基)-4-甲氧基苯1a, 0.3 mmol (3.0 equiv.)的LiHMDS, 1 mL乙腈既作为氰甲基化试剂又作为溶剂.其中LiHMDS逐滴加入, 并在50 min滴加完毕, 继续反应10 min, 结束反应.反应是在室温氩气保护下进行的(Entry 13).这里需特别指出的是, 反应时间对反应影响很大, 如果反应时间超过1 h, 收率会显著降低.

  表 1

  

  表 1  反应条件优化^a

  Table 1.  Optimization of reaction condition^a

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  Entry	2a	Base (equiv.)	Solvent	3aab/%
  1	10 (equiv.)	NaOMe (3.0)	THF	0
  2	10 (equiv.)	NaOAc (3.0)	THF	0
  3	10 (equiv.)	NaOtBu (3.0)	THF	0
  4	10 (equiv.)	LiOtBu (3.0)	THF	0
  5	10 (equiv.)	KOtBu (3.0)	THF	24
  6	10 (equiv.)	NaHMDS (3.0)	THF	26
  7	10 (equiv.)	KHMDS (3.0)	THF	37
  8	10 (equiv.)	LDA (3.0)	THF	43
  9	10 (equiv.)	LiHMDS (3.0)	THF	50
  10	10 (equiv.)	LiHMDS (3.0)	DMF	42
  11	10 (equiv.)	LiHMDS (3.0)	Dioxane	30
  12c	10 (equiv.)	LiHMDS (3.0)	THF	69
  13c	1 mL	LiHMDS (3.0)	—	98
  14c	1 mL	LiHMDS (2.5)	—	84
  a Reaction conditions: 1a (0.1 mmol), solvent (1 mL), room temperature, 1 h, Ar. b Yields were determined by GC-MS analysis and based on 1a. c Reaction conditions: 1a (0.1 mmol), base was added dropwise within 50 min, room temperature, 1 h, Ar.

  2.2   反应底物普适性的考察

  在筛选出最优反应条件后(表 1, Entry 13), 我们首先考察了反应底物α-(三氟甲基)芳基乙烯的适用范围(表 2).实验结果表明大部分的α-(三氟甲基)芳基乙烯都能与乙腈顺利反应, 并以中等到较好的分离收率得到相应的目标化合物5, 5-二氟-4-芳基-4-烯基戊腈3.底物α-(三氟甲基)芳基乙烯上的取代基的电负性对反应的收率有较大的影响.当芳环上含强的推电子基团时如甲氧基1a, 其收率明显高于含强的吸电子基团如三氟甲基1p.当芳环上的取代基是中性基团如氢原子1e或较弱推电子基团如甲基1f、甲硫基1j时, 产率有所下降.另外, 1-(α-三氟甲基-乙烯基)-萘1i也是较好的底物, 能够以74%的收率给出目标化合物3ia.该方法具有较好的官能团兼容性, 含有卤素、氰基、硝基的底物都能够顺利发生氰甲基化反应(1k~1n).反应对卤素、氰基、硝基等基团的耐受性特别有用, 这为进一步的结构衍生提供了可能性.遗憾的是, 当底物的苯环上含有乙酰基、醛基、酰胺基时, 反应不能顺利发生, 没有检测到相应的产物.

  表 2

  

  表 2  乙腈与不同的α-(三氟甲基)芳基乙烯的反应^{a, b}

  Table 2.  Reactions of acetonitrile 2a with various α-(trifluoromethyl)styrenes

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  在成功实现了以乙腈为氰甲基源将α-(三氟甲基)芳基乙烯氰甲基化后, 继续尝试其它脂肪腈.实验结果表明, 无论是富电子的α-(三氟甲基)芳基乙烯, 还是贫电子的α-(三氟甲基)芳基乙烯, 都能与丁腈在上述最优条件下顺利进行反应, 并以较高的收率给出目标化合物(表 3).但含吸电子的α-(三氟甲基)芳基乙烯的反应收率相对较低(3qb).

  表 3

  

  表 3  丁腈与不同的α-(三氟甲基)芳基乙烯的反应^{a, b}

  Table 3.  Reactions of butyronitrile 2b with various α-(trifluoromethyl)styrenes

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  α-芳基乙腈是引入氰基的很好的氰基源, 它们的pK_a约在22左右(DMSO中)^[23].因此, α-CH的质子表现出一定的酸性.为了扩大上述反应的应用范围, 我们以α-芳基乙腈为氰基源, 在最优反应条件下与1-(α-三氟甲基-乙烯基)-4-甲氧基苯1a反应, 虽然检测到所需要的目标化合物但是有大量未反应的芳基乙腈, 造成原料转化率低.改变反应条件, 以4 mL THF为溶剂, 加入2.0 equiv.的α-芳基乙腈, 在室温氩气保护下反应10 min, 即可以较高收率得到氰基化的偕二氟烯烃(表 4).从表 4可以看出, α-芳基乙腈的芳环含推电子基团或吸电子基团都可以使反应顺利进行, 反应的收率在71%到93%之间.延长反应时间会使得收率显著下降.

  表 4

  

  表 4  α-(三氟甲基)芳基乙烯1a与不同的芳基乙腈的反应^{a, b}

  Table 4.  Reactions of α-(trifluoromethyl)styrenes 1a with various phenylacetonitrile

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  3.   结论

  本论文发展了一种以LiHMDS为碱, 以脂肪腈如乙腈、丁腈或芳基乙腈为氰基源, 通过S_N2'反应将α-(三氟甲基)芳基乙烯进行氰基化, 进而合成含氰基的偕二氟烯烃的方法.该反应迅速, 在室温下1 h或10 min即可完成.该方法操作简单、官能团兼容性较好、收率较高.另外, 该反应还具有无需对惰性的乙腈进行预官能团化, 无需过渡金属催化剂的帮助即可断裂乙腈的碳氢键等优点.氰基化的偕二氟烯烃具有两个衍生性很强的官能团, 这为此类化合物的进一步的结构衍生, 合成结构多样的有机小分子提供较大的可能性.

  4.   实验部分

  4.1   α-(三氟甲基)芳基乙烯1与乙腈或丁腈反应的实验步骤

  在氩气保护下, 向25 mL干燥的Schlenk管中依次加入4 mL干燥的乙腈2a或丁腈2b和α-(三氟甲基)芳基乙烯1a~1p (0.5 mmol).随后, 在室温下缓慢滴加LiHMDS (1.5 mL, 1.0 mol/L, 3.0 equiv.), 50 min滴加完毕.再在室温下搅拌10 min.反应结束后, 用15 mL饱和的氯化铵溶液洗涤反应液, 再加入乙酸乙酯(5 mL×3)萃取有机层并用无水硫酸钠干燥, 减压浓缩除去溶剂, 得粗产物.粗产物进行柱层析分离纯化[V(正己烷)：V(乙酸乙酯)＝10：1~6：1], 得到目标化合物3aa~3qb.

  4.2   α-(三氟甲基)芳基乙烯1与芳基乙腈反应的实验步骤

  在氩气保护下, 向25 mL干燥的Schlenk管中依次加入芳基乙腈2c~2i (1.0 mmol, 2.0 equiv.), 干燥的THF (2 mL)和LiHMDS (1.5 mL, 1.0 mol/L, 3.0 equiv.).室温下搅拌5 min后, 加入α-(三氟甲基)芳基乙烯1a (0.5 mmol)和干燥的THF (2 mL).再在室温下继续搅拌5 min, 结束反应.用15 mL饱和的氯化铵溶液洗涤反应液, 再加入乙酸乙酯(5 mL×3)萃取有机层并用无水硫酸钠干燥, 减压浓缩除去溶剂, 得粗产物, 粗产物进行柱层析分离纯化[V(正己烷)：V(乙酸乙酯)＝10：1~6：1], 得到目标化合物3ac~3ai.

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  21. [21]

      (a) Zhang, Z.-K.; Zhou, Q.; Yu, W.-Z.; Li, T.-J.; Wu, G.-J; Zhang, Y.; Wang, J.-B. Org. Lett. 2015, 17, 2474; (b) Ichitsuka, T.; Fujita, T.; Ichikawa, J. ACS Catal. 2015, 5, 5947; (c) Li, C.-P.; Zhang, D.-Y.; Zhu, W.; Wan, P.-H.; Liu, H. Org. Chem. Front. 2016, 3, 1080; (d) Liu, Y.; Zhou, Y.-H.; Zhao, Y.-L.; Qu, J.-P. Org. Lett. 2017, 19, 946; (e) Dai, W.-P.; Lin, Y.-Y.; Wan, Y.; Cao, S. Org. Chem. Front. 2018, 5, 55; (f) Wu, X.-T.; Xie, F.; Gridnev, I. D.; Zhang, W.-B. Org. Lett. 2018, 20, 1638; (g) Ji, X.-F.; Liu, Y.-S.; Shi, H.-Y.; Cao, S. Tetrahedron 2018, 74, 4155; (h) Kojima, R.; Akiyama, S.; Ito, H. Angew. Chem., Int. Ed. 2018, 57, 7196; (i) Hu, M.-Y.; Ni, C.-F.; Li, L.-C.; Han, Y.-X.; Hu, J.-B. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 14496; (j) Fuchibe, K.; Takahashi, M.; Ichikawa, J. Angew. Chem., Int. Ed. 2012, 51, 12059.

  22. [22]

      (a) Fuchibe, K.; Jyono, H.; Fujiwara, M.; Kudo, T.; Yokota, M.; Ichikawa, J. Chem. Eur. J. 2011, 17, 12175; (b) Li, L.-Y.; Xiao, T.-B.; Chen, H.-G.; Zhou, L. Chem. Eur. J. 2017, 23, 2249; (c) Fuchibe, K.; Hatta, H.; Oh, K.; Oki, R.; Ichikawa, J. Angew. Chem., Int. Ed. 2017, 56, 5890; (d) Zhang, Z.-K.; Yu, W.-Z.; Zhou, Q.; Li, T.-J.; Zhang, Y.; Wang, J.-B. Chin. J. Chem. 2016, 34, 473; (e) Zhang, Z.-K.; Zhou, Q.; Yu, W.-Z.; Li, T.-J.; Zhang, Y.; Wang, J.-B. Chin. J. Chem. 2017, 35, 387.

  23. [23]

      Bordwell, F. G. Acc. Chem. Res. 1988, 21, 456. doi: 10.1021/ar00156a004

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  图 1  含脂肪腈的生物活性化合物

  Figure 1  Examples of bioactive compounds containing aliphatic nitrile motif

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  图 2  用于合成生物活性化合物的含氰甲基的中间体

  Figure 2  Examples of cyanomethyl-containing intermediates used for the synthesis of biologically active compounds

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  图 3  近几年结构新颖的偕二氟烯烃举例

  Figure 3  Examples of structurally diverse gem-difluoroalkenes

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  图式 1  α-三氟甲基芳基乙烯的氰基化

  Scheme 1  Cyanomethylation of α-(trifluoromethyl)styrenes

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  表 1  反应条件优化^a

  Table 1.  Optimization of reaction condition^a

  Entry	2a	Base (equiv.)	Solvent	3aab/%
  1	10 (equiv.)	NaOMe (3.0)	THF	0
  2	10 (equiv.)	NaOAc (3.0)	THF	0
  3	10 (equiv.)	NaOtBu (3.0)	THF	0
  4	10 (equiv.)	LiOtBu (3.0)	THF	0
  5	10 (equiv.)	KOtBu (3.0)	THF	24
  6	10 (equiv.)	NaHMDS (3.0)	THF	26
  7	10 (equiv.)	KHMDS (3.0)	THF	37
  8	10 (equiv.)	LDA (3.0)	THF	43
  9	10 (equiv.)	LiHMDS (3.0)	THF	50
  10	10 (equiv.)	LiHMDS (3.0)	DMF	42
  11	10 (equiv.)	LiHMDS (3.0)	Dioxane	30
  12c	10 (equiv.)	LiHMDS (3.0)	THF	69
  13c	1 mL	LiHMDS (3.0)	—	98
  14c	1 mL	LiHMDS (2.5)	—	84
  a Reaction conditions: 1a (0.1 mmol), solvent (1 mL), room temperature, 1 h, Ar. b Yields were determined by GC-MS analysis and based on 1a. c Reaction conditions: 1a (0.1 mmol), base was added dropwise within 50 min, room temperature, 1 h, Ar.

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  表 2  乙腈与不同的α-(三氟甲基)芳基乙烯的反应^{a, b}

  Table 2.  Reactions of acetonitrile 2a with various α-(trifluoromethyl)styrenes

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  表 3  丁腈与不同的α-(三氟甲基)芳基乙烯的反应^{a, b}

  Table 3.  Reactions of butyronitrile 2b with various α-(trifluoromethyl)styrenes

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  表 4  α-(三氟甲基)芳基乙烯1a与不同的芳基乙腈的反应^{a, b}

  Table 4.  Reactions of α-(trifluoromethyl)styrenes 1a with various phenylacetonitrile

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