English

• 1.   引言

  由于氟原子的独特性质, 有机含氟化合物在生命科学和材料科学等领域具有重要而广泛的应用^[1].在众多含氟有机化合物中, 含二氟烷基取代的芳烃化合物受到了越来越多的关注.这主要是由于二氟亚甲基(CF₂)不仅是氧原子和羰基的等极体和等体体^[2], 而且将苄位的亚甲基(CH₂)用CF₂取代后能够显著提高分子的代谢稳定性和生物利用度^[3].此外, 二氟亚甲基的引入还能够增强其邻位基团的酸性以及改变分子的偶极等^[3].目前, 对生物活性分子进行二氟亚甲基的引入已经成为了改变其生物活性的一种重要手段^[4](图 1); 同时, 这种需求也对含二氟亚甲基化合物的合成方法学提出了更高的要求.传统合成该类化合物主要是通过直接氟化法, 例如, 利用氟化试剂(SF₄, DAST(二乙胺基三氟化硫)等)对羰基直接脱氧氟化^[5].但该方法所用的氟化试剂具有一定的危险性、不易操作, 且反应的官能团兼容性差, 不适用于复杂生物活性分子的后期氟修饰.与此相比, 过渡金属催化的氟烷基化反应可以在温和条件下、选择性地向分子中引入氟烷基, 是合成含氟有机化合物的有效策略.

  图 1

  

  图 1.  含二氟亚甲基芳基结构的生物活性分子

  Figure 1.  Representative biologically active molecules containing difluoroalkyl arene moieties

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  近年来, 过渡金属催化的二氟烷基化反应取得了重要进展^{[6, 7]}, 其中氟卤烷烃作为廉价易得的氟源, 是一类理想的氟烷基化试剂.然而, 传统利用氟卤烷烃进行偶联的反应类型很少, 大体可以分为两类(图式 1).一类是基于铜介导的氟卤烷烃与(杂)芳基碘代物或者活化杂芳基溴代物的偶联反应^[8](图式 1a); 另外一类是基于低价态金属引发的氟烷基自由基与不饱和烃或芳香化合物的氟烷基化反应^[9](图式 1b).这两类反应都是非常重要的氟烷基化反应, 但是前者需要过量的铜粉参与, 反应底物局限于活化芳基卤代物, 如芳基碘, 后者与芳香化合物的反应仅能局限于富电子芳烃, 并且反应的区域选择性很难调控.为了解决上述问题, 我们课题组长期致力于氟卤烷烃导向下过渡金属催化的偶联反应研究, 实现了系列铜、钯、镍催化的二氟烷基化反应(图式 1c)^[10].相比于之前发展的两类反应, 这些反应不需要使用当量的金属以及活化底物实现交叉偶联, 可以高效、温和、高化学、区域选择性地将二氟烷基引入到有机分子中, 为合成含氟化合物提供了高效方法.

  图式 1

  

  图式 1.  氟卤烷烃参与的交叉偶联反应

  Scheme 1.  Strategies for fluoroalkyl halides-based cross-couplings

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  与此同时, 我们致力于发展更加廉价、低毒、环境友好的催化体系来实现高效构筑Ar-R_f (R_f:含氟烷基)键.铁具有绿色低毒、廉价易得、价态多样等优点, 是一种理想的催化剂.虽然铁催化的交叉偶联反应研究已取得了重要进展^[11], 但铁催化下氟卤烷烃参与的交叉偶联反应却发展相对缓慢^[12].最近, 我们首次实现了铁催化下芳基格氏试剂与非活化二氟烷基溴的交叉偶联反应^[13], 进一步丰富了过渡金属催化下氟卤烷烃参与的氟烷基化反应体系.在此工作的基础上, 本文将铁催化体系进一步拓展到官能团化的二氟烷基溴代物, 实现了铁催化下二芳基锌与α, α-二氟炔丙基溴的交叉偶联反应. α, α-二氟炔丙基溴类化合物作为一类易于合成的底物^[14], 经过一步偶联反应就能够向分子中引入二氟亚甲基基团和具有重要合成价值的碳碳叁键^{[14, 15]}.该反应以绿色低毒、廉价易得的Fe(acac)₃为催化剂, 可以在温和条件下高效地向芳烃中引入偕二氟炔丙基基团, 反应可以放大到克级规模进行, 产物中碳碳叁键可以实现其后续多样性转化.这一简单铁催化体系还可以适用于芳基格氏试剂与二氟烷基溴代物的偶联, 进一步拓展了该催化体系的适应范围.

  2.   结果与讨论

  在最初的反应条件探索过程中, 我们以二苯基锌1a与α, α-二氟炔丙基溴2a作为模板底物, N, N, N′, N′-四甲基-1, 2-乙二胺(TMEDA)为添加剂^[16], 四氢呋喃(THF)作溶剂, 在室温条件下, 首先考察了一系列铁催化剂对反应的影响, 结果如表 1所示.当使用三价铁盐FeCl₃为催化剂时, 反应可以取得16%的产率(表 1, Entry 1)，将FeCl₃更换为FeBr₃时, 3a的产率可以提升至27%(表 1, Entry 2);而使用Fe(acac)₃作催化剂时, 3a的产率可以进一步提升至51%(表 1, Entry 3).对二价铁催化剂的考察显示, 系列含有卤素阴离子的亚铁盐FeX₂ (X＝Cl, Br, I)都表现出较好的催化效果(表 1, Entries 4~6).最终, 考虑到Fe(acac)₃廉价易得, 且易于在空气中操作, 我们最终选用Fe(acac)₃为最优催化剂.通过对铁催化剂的优化, 反应的产率可以达到51%, 但反应过程中存在严重的脱氟副反应.为此, 我们希望通过增加TMEDA的用量来进一步稳定反应过程中的关键中间体, 抑制脱氟副反应的发生.当向反应体系中添加1.5 equiv.的TMEDA时, 3a的产率可以进一步提升至62%(表 1, Entry 7), 但仍伴随着较严重的脱氟副反应.将反应温度降低至-20 ℃可以进一步抑制脱氟副反应的发生, 能够以81%的产率得到3a(表 1, Entry 9).至此我们得到了最佳反应条件: 1 (0.45 mmol in 1.5 mL THF, 1.5 equiv.), 2 (0.3 mmol, 1.0 euqiv.), Fe(acac)₃ (10 mol%), TMEDA (0.45 mmol, 1.5 equiv.), THF (1 mL), -20 ℃, 4 h.

  表 1

  

  表 1  铁催化下二苯基锌1a与偕二氟炔丙基溴2a交叉偶联反应条件优化^a

  Table 1.  Optimization of the iron-catalyzed cross-coupling of diarylzinc 1a with gem-difluoropropargyl bromide 2a^a

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  Entry	[Fe] (10 mol%)	TMEDA (x)	Temp.	Yieldb/%
  1	FeCl3	TMEDA (1.0)	r.t.	16
  2	FeBr3	TMEDA (1.0)	r.t.	27
  3	Fe(acac)3	TMEDA (1.0)	r.t.	51
  4	FeI2	TMEDA (1.0)	r.t.	43
  5	FeBr2	TMEDA (1.0)	r.t.	47
  6	FeCl2	TMEDA (1.0)	r.t.	47
  7	Fe(acac)3	TMEDA (1.5)	r.t.	62
  8	Fe(acac)3	TMEDA (1.5)	0 ℃	64
  9	Fe(acac)3	TMEDA (1.5)	-20 ℃	81 (81)
  10	Fe(acac)3	TMEDA (1.5)	-40 ℃	74
  a反应条件: 1a (0.45 mmol in 1.5 mL THF, 1.5 equiv.), 2a (0.3 mmol, 1.0 equiv.), THF (1 mL). b19F NMR检测产率, 氟苯为内标, 括号里面的数字为分离产率.

  在最优条件下, 我们对反应底物的普适性进行了考察.实验结果显示一系列二芳基锌试剂1都能够与偕二氟炔丙基溴2顺利反应, 并以中等以上的产率得到偕二氟炔丙基芳烃化合物3(表 2).其中, 标准底物二苯基锌1a能够以81%的产率生成偶联产物3a, 对位为苯基和叔丁基取代的二芳基锌能够取得中等的产率(3b, 3c).具有一定位阻间位取代基的二芳基锌试剂也可以顺利进行反应(3d~3f), 其中二(3, 5-二甲基苯基)锌能够以最高82%的产率得到偶联产物3e.缺电子的二(4-三氟甲基芳基)锌也表现出了较好反应活性(3g).对于间位甲氧基取代的锌试剂, 反应可以取得67%的产率(3h).随后, 我们对偕二氟炔丙基溴2的普适性也进行了考察, 末端不同硅基保护的偕二氟炔丙基溴代物都可以顺利进行反应(3i, 3j).含氟化合物在生物活性分子修饰和药物分子设计中具有重要的应用价值, 因此实现复杂生物活性分子的氟修饰具有重要意义.我们合成了含有雌炔醇结构的二氟炔丙基溴底物, 在标准反应条件下能够以65%的产率得到偶联产物3k, 从而表明该反应对复杂生物活性分子也具有较好的兼容性.

  表 2

  

  表 2  镍催化下二苯基锌1与偕二氟炔丙基溴2交叉偶联反应^a

  Table 2.  Iron-catalyzed cross-coupling of diarylzinc 1 with gem-difluoropropargyl bromide 2^a

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  然而, 当将偶联组分更换为二氟烷基溴代物(BrCF₂CH₂OTBS) 5a时, 在相同的反应条件下却基本得不到相应的偶联产物, 我们认为这是由于5a更加惰性导致的.因此, 我们改用更加活性的芳基格氏试剂作为偶联组分, 并在使用混合溶剂(THF/Dioxane＝3/1, V/V)的反应条件下, 能够以50%的产率得到二氟烷基芳烃化合物6a (表 3).其它的一些非活化二氟烷基溴代物同样可以适用于这一催化体系(6b~6d), 甚至是具有酯基官能团的底物也可以顺利进行(6c).虽然溴二氟甲烷给出了较低的产率, 但能够从侧面体现这一催化体系具有较好的底物兼容性.与我们之前发展的铁催化二氟烷基化体系相比较^[13], 该催化体系使用了廉价易得的Fe(acac)₃为催化剂, TMEDA为配体, 不需要进行配体合成.

  表 3

  

  表 3  镍催化下芳基溴化镁4与非活化二氟烷基溴代物5交叉偶联反应^a

  Table 3.  Iron-catalyzed cross-coupling of arylmagnesium bromide 4 with unactivated 1-bromo-1, 1-difluoroalkanes 5^a

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  为了证明该反应的实用性, 我们对其进行了克量级放大实验(图式 2).实验结果表明反应放大到5 mmol依然可以高效进行, 能够以62%的产率得到1.13 g产物3c.并且, 产物中的三异丙基硅基(TIPS)可以在温和条件下脱除, 得到具有重要合成价值的末端炔化合物7.

  图式 2

  

  图式 2.  化合物3c的克量级制备实验及保护基脱除

  Scheme 2.  Gram scale synthesis of compound 3c and deprotection of TIPS

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  该反应的实用性还进一步体现在产物的多样性转化中.同时, 产物的多样性转化也增加了偕二氟炔丙基取代的芳烃化合物在有机合成中的衍生性.如图式 3所示, 化合物7中的末端炔可以发生Sonogashira反应在炔键末端引入吡啶杂环, 这也弥补了在偕二氟炔丙基溴2制备过程中对芳香杂环兼容性较差的不足.产物中的叁键还能够与叠氮类化合物发生[3+2]环加成反应制备二氟烷基取代的三氮唑类化合物.考虑到杂环类化合物在药物分子中的重要作用以及铁催化剂低毒的优点, 该反应表现出在药物化学中潜在的应用价值.

  图式 3

  

  图式 3.  化合物7的转化

  Scheme 3.  Transformations of alkyne 7

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  最后, 我们对反应的机理进行了初步研究(图式 4a).向反应体系中加入0.2 equiv.的单电子转移抑制剂1, 4-二硝基苯, 就可以完全抑制2a与二芳基锌试剂1a的偶联反应; 1 equiv.的TEMPO(2, 2, 6, 6-四甲基哌啶氧化物)同样可以完全抑制该反应.表明该反应可能经历了单电子转移的自由基历程.同时, 通过自由基钟实验, 我们能够以27%的分离收率得到化合物11(图式 4b), 从而进一步证明了反应过程中可能存在偕二氟炔丙基自由基中间体.基于以上机理验证实验以及参考文献中对于铁催化偶联反应的报道^{[11, 17]}, 我们对该反应提出了可能的反应历程(图式 4c):首先催化剂Fe(acac)₃在TMEDA和Ar₂Zn的作用下被还原为低价态的铁活性物种A, A与偕二氟炔丙基溴2发生单电子转移反应生成活性中间体B和偕二氟炔丙基自由基, 其与B进一步反应生成产物3和络合物C, C与Ar₂Zn发生转金属再生活性物种A, 从而完成整个催化循环.此外, 另一种可能循环也不能被排除(图式 4d)^[18], 即: Fe(acac)₃被二芳基锌试剂还原生成一价铁[Fe^Ⅰ(L_n)] D, 其与2发生单电子转移反应生成二价铁物种[Fe^Ⅱ(L_n)] E和偕二氟炔丙基自由基, 铁物种E与二芳基锌反应生成芳基二价铁物种[ArFe^Ⅱ(L_n)] F. F与氟烷基自由基结合生成三价铁物种G, 最后还原消除生成产物, 再生催化剂D.

  图式 4

  

  图式 4.  氟烷基自由基捕获实验和可能机理循环推测

  Scheme 4.  Radical trapping experiments and proposed reaction mechanisms

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  3.   结论

  本文以绿色低毒的Fe(acac)₃为催化剂, 首次实现了铁催化下二芳基锌与α, α-二氟炔丙基溴的交叉偶联反应.该反应条件温和、原料廉价易得, 能够较好的兼容结构复杂的生物活性分子.产物可以克量级放大并能进行多种转化, 为合成偕二氟炔丙基芳基化合物及其相关含氟化合物提供了一种有效方法.同时, 该催化体系还适用于芳基格氏试剂与非活化二氟烷基溴的偶联反应, 进一步体现了该催化体系具有较好的兼容性.初步的机理研究表明, 该反应可能经历了单电子转移的自由基反应历程, 偕二氟炔丙基自由基存在反应催化循环中.对于该反应的具体反应机理以及后续的其它衍生化反应, 我们课题组正在进行研究.

  4.   实验部分

  操作步骤:向25 mL的Schlenk管中加入Fe(acac)₃ (10.6 mg, 10 mol%), 抽换氩气三次, 氩气保护下加入α, α-二氟炔丙基溴2 (0.3 mmol, 1.0 equiv.), TMEDA (52.3mg, 0.45 mmol, 1.5 equiv.), THF (1 mL).室温搅拌10 min后, 反应液冷却至-20 ℃, 将二芳基锌试剂1 (0.45 mmol in 1.5 mL THF)逐滴加入到反应体系中, 保持-20 ℃反应4 h.饱和氯化铵水溶液淬灭反应, 乙酸乙酯萃取, 萃取液依次用水洗, 饱和食盐水洗, 合并有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩、快速硅胶柱层析分离得产物3.

• 1. [1]

     For selected reviews, see: (a) Hiyama, T. Organofluorine Compounds, Chemistry and Applications, Springer-Verlag, Berlin Heidelberg, 2000. (b) Muller, K.; Faeh, C.; Diederich, F. Science 2007, 317, 1881. (c) O' Hagan, D. Chem. Soc. Rev. 2008, 37, 308. (d) Purser, S.; Moore, P. R.; Swallow, S.; Gouverneur, V. Chem. Soc. Rev. 2008, 37, 320.

  2. [2]

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  3. [3]

     For selected reviews, see: (a) Meanwell, N. A. J. Med. Chem. 2011, 54, 2529. (b) Meanwell, N. A. J. Med. Chem. 2018, 61, 5822.

  4. [4]

     For selected examples, see: (a) Xue, F.; Li, H.; Delker, S. L.; Fang, J.; Martasek, P.; Roman, L. J.; Poulos, T. L.; Silverman, R. B. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 14229. (b) Anderson, M. O.; Zhang, J.; Liu, Y.; Yao, C.; Phuan, P.-W.; Verkman, A. S. J. Med. Chem. 2012, 55, 5942. (c) Matthew, A. N.; Zephyr, J.; Hill, C. J.; Jahangir, M.; Newton, A.; Petropoulos, C. J.; Huang, W.; Kurt-Yilmaz, N.; Schiffer, C. A.; Ali, A. J. Med. Chem. 2017, 60, 5699.

  5. [5]

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  6. [6]

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  7. [7]

     For transition-metal-catalyzed difluoroalkylation, see: (a) Chen, B.; Vicic, D. A. Top. Organomet. Chem. 2014, 52, 113. (b) Ni, C.; Zhu, L.; Hu, J. Acta Chim. Sinica 2015, 73, 90(in Chinese). (倪传法, 朱林桂, 胡金波, 化学学报, 2015, 73, 90.) (c) Wang, W.; Yu, Q.; Zhang, Q.; Li, J.; Hui, F.; Yang, J.; LÜ, J. Chin. J. Org. Chem. 2018, 38, 1569(in Chinese). (王为强, 余秦伟, 张前, 李江伟, 惠丰, 杨建明, 吕剑, 有机化学, 2018, 38, 1569.)

  8. [8]

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  9. [9]

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  10. [10]

      (a) Feng, Z.; Xiao, Y.-L.; Zhang, X. Acc. Chem. Res. 2018, 51, 2264. (b) Feng, Z.; Chen, F.; Zhang, X. Org. Lett. 2012, 14, 1938. (c) Min, Q.-Q.; Yin, Z.; Feng, Z.; Guo, W.-H.; Zhang, X. J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 1230. (d) Feng, Z.; Min, Q.-Q.; Xiao, Y.-L.; Zhang, B.; Zhang, X. Angew. Chem., Int. Ed. 2014, 53, 1669. (e) Xiao, Y.-L.; Guo, W.-H.; He, G.-Z.; Pan, Q.; Zhang, X. Angew. Chem., Int. Ed. 2014, 53, 9909. (f) Feng, Z.; Min, Q.-Q.; Fu, X.-P.; An, L.; Zhang, X. Nat. Chem. 2017, 9, 918. (g) An, L.; Xu, C.; Zhang, X. Nat. Commun. 2017, 8, 1460.

  11. [11]

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  12. [12]

      For an iron-catalyzed cross-coupling of a-halo-b, b-difluoroethylene-containing compounds, see: (a) Lin, X.; Zheng, F.; Qing, F.-L. Organometallics 2012, 31, 1578. For an iron-catalyzed difluoromethylation of arylzincs with difluoromethyl 2-pyridyl sulfone, see: (b) Miao, W.; Zhao, Y.; Ni, C.; Gao, B.; Zhang, W.; Hu, J. J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 880.

  13. [13]

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  14. [14]

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  15. [15]

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  16. [16]

      (a) Furstner, A.; Martin, R.; Krause, H.; Seidel, G.; Goddard, R.; Lehmann, C. W. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 8773. (b) Noda, D.; Sunada, Y.; Hatakeyama, T.; Nakamura, M.; Nagashima, H. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 6078. (c) Bedford, R. B.; Brenner, P. B.; Carter, E.; Cogswell, P. M.; Haddow, M. F.; Harvey, J. N.; Murphy, D. M.; Nunn, J.; Woodall, C. H. Angew. Chem., Int. Ed. 2014, 53, 1804.

  17. [17]

      (a) Hedstrçm, A.; Izakian, Z.; Vreto, I.; Wallentin, C.-J.; Norrby, P. Chem. Eur. J. 2015, 21, 5946; (b) Daifuku, S. L.; Kneebone, J. L.; Snyder, B. E. R.; Neidig, M. L. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 11432; (c) Kneebone, J. L.; Brennessel, W. W.; Neidig, M. L. J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 6988.

  18. [18]

      (a) Sharma, A. K.; Sameera, W. M. C.; Jin, M.; Adak, L.; Okuzono, C.; Iwamoto, T.; Kato, M.; Nakamura, M.; Morokuma, K. J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 16126. (b) Lee, W.; Zhou, J.; Gutierrez, O. J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 16126.

• 

  图 1  含二氟亚甲基芳基结构的生物活性分子

  Figure 1  Representative biologically active molecules containing difluoroalkyl arene moieties

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  图式 1  氟卤烷烃参与的交叉偶联反应

  Scheme 1  Strategies for fluoroalkyl halides-based cross-couplings

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  图式 2  化合物3c的克量级制备实验及保护基脱除

  Scheme 2  Gram scale synthesis of compound 3c and deprotection of TIPS

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  图式 3  化合物7的转化

  Scheme 3  Transformations of alkyne 7

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  图式 4  氟烷基自由基捕获实验和可能机理循环推测

  Scheme 4  Radical trapping experiments and proposed reaction mechanisms

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  表 1  铁催化下二苯基锌1a与偕二氟炔丙基溴2a交叉偶联反应条件优化^a

  Table 1.  Optimization of the iron-catalyzed cross-coupling of diarylzinc 1a with gem-difluoropropargyl bromide 2a^a

  Entry	[Fe] (10 mol%)	TMEDA (x)	Temp.	Yieldb/%
  1	FeCl3	TMEDA (1.0)	r.t.	16
  2	FeBr3	TMEDA (1.0)	r.t.	27
  3	Fe(acac)3	TMEDA (1.0)	r.t.	51
  4	FeI2	TMEDA (1.0)	r.t.	43
  5	FeBr2	TMEDA (1.0)	r.t.	47
  6	FeCl2	TMEDA (1.0)	r.t.	47
  7	Fe(acac)3	TMEDA (1.5)	r.t.	62
  8	Fe(acac)3	TMEDA (1.5)	0 ℃	64
  9	Fe(acac)3	TMEDA (1.5)	-20 ℃	81 (81)
  10	Fe(acac)3	TMEDA (1.5)	-40 ℃	74
  a反应条件: 1a (0.45 mmol in 1.5 mL THF, 1.5 equiv.), 2a (0.3 mmol, 1.0 equiv.), THF (1 mL). b19F NMR检测产率, 氟苯为内标, 括号里面的数字为分离产率.

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  表 2  镍催化下二苯基锌1与偕二氟炔丙基溴2交叉偶联反应^a

  Table 2.  Iron-catalyzed cross-coupling of diarylzinc 1 with gem-difluoropropargyl bromide 2^a

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  表 3  镍催化下芳基溴化镁4与非活化二氟烷基溴代物5交叉偶联反应^a

  Table 3.  Iron-catalyzed cross-coupling of arylmagnesium bromide 4 with unactivated 1-bromo-1, 1-difluoroalkanes 5^a

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