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• 1.   引言

  吡嗪(pyrazine)是1、4位含两个氮杂原子的六元芳杂环化合物, 分子式为C₄H₄N₂, 与嘧啶和哒嗪互为同分异构体, 其气味和芳香性与吡啶类似, 它是一个很弱的碱.吡嗪环不易发生亲电取代反应, 易和亲核试剂反应^[1].吡嗪片段广泛存在于天然产物^[2]、生物活性分子^[3]以及药物分子^[4]中.譬如, 吡嗪存在于叶酸结构中, 是叶酸中蝶呤的组成部分, 叶酸参与氨基酸代谢, 并与维生素B₁₂(riboflavin)共同促进红细胞的生成和成熟^[2a].特拉普韦^[4a]是治疗C型丙肝的药物, 通过阻断丙肝病毒的复制来起作用.硼替佐米^[4b]临床用于治疗多发性骨髓瘤.值得注意的是, 特拉普韦和硼替佐米两种药物都含有“吡嗪片段”(图 1).一般来说, 吡嗪骨架上引入氟原子可以导致其药物活性的显著提高.代表性例子, 如:法匹拉韦, 其分子结构中存在“氟代吡嗪片段”^[4c].法匹拉韦是RNA聚合酶抑制剂, 用于治疗H1N9和乙型流感等, 临床二期试验表明, 它也可用于治疗埃博拉病毒(图 1).鉴于此, 发展吡嗪衍生物的氟化新方法不仅具有理论意义, 而且更具有实际意义.

  图 1

  

  图 1.  一些含有吡嗪骨架的生物活性分子

  Figure 1.  Some bioactive molecules containing pyrazine motif

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  迄今为止, 氟代吡嗪衍生物的合成方法报道很少, 仅有通过芳香亲核取代的反应合成氟代吡嗪的报道^[5].通常, 芳香化合物经硝化、硝基还原、然后进行Balz- Schiemann反应是在芳环上引入氟原子的传统方法, 但该方法很难用于氟代吡嗪衍生物的合成, 因为吡嗪衍生物在强酸性条件下易于分解.在吡嗪环上导入一个氨基是解决其不易发生氟化反应的有效策略.一方面氨基能够活化吡嗪环, 增加吡嗪环的电子云密度; 另一方面氨基可以进行多种官能团之间的相互转换, 提高氟代吡嗪的应用价值.代表性的氨基吡嗪化合物, 如: 2-氨基吡嗪化合物, 其是重要的中间体, 广泛应用于医药制造工业^[4].值得注意的是, 2-氨基吡嗪衍生物的氟化新方法尚未有文献报道.这里报道了6-取代2-氨基吡嗪衍生物与1-氯甲基-4-氟-1, 4-重氮化二环2, 2, 2-辛烷双(四氟硼酸)盐(Selectfluor)的氟化反应, 该反应可生成5-氟-6-芳基-2-氨基吡嗪衍生物.

  2.   结果与讨论

  2.1   反应条件的优化

  以6-苯基-2-氨基吡嗪(1a)为底物, 开展氟化反应的研究. Hartwing报道了两例吡嗪化合物与二氟化银(AgF₂)的氟化反应^[6], 据此我们尝试了吡嗪底物1a与AgF₂的氟化反应, 即: 1.0 equiv.的1a与3.0 equiv.的AgF₂于乙腈(acetonitrile)溶剂中室温下反应.遗憾的是, 并没有观察到氟化产物(表 1, Entry 1).令人惊喜的是, 用Selectfluor^[7] (2a)代替AgF₂进行氟化反应时, 观察到了痕量的5-氟-6-苯-2-氨基吡嗪(3a); 未见3-氟-6-苯-2-氨基吡嗪(3a'); 也未见苯环氟化产物(Entry 2).受此结果的鼓舞, 我们还考察了溶剂对该氟化反应的影响.尝试了一系列不同的溶剂, 包括:二氯甲烷(DCM)、甲苯(toluene)、四氢呋喃(THF)和乙腈(acetonitrile); 其中, 于二氯甲烷(DCM)和甲苯(toluene)中, 该反应均能得到近7%收率的氟化产物(3a)和痕量的(3a'); 在四氢呋喃(THF)和乙腈(acetonitrile)中, 仅得到痕量的氟化产物(3a) (Entries 2~5).意料之外的是, 这种对位选择性与文献报道的结果^[1b~1e]不一致.吡嗪环的电子结构具有缺电性, 易进行亲核反应; 当吡嗪环被供电基团(烷基和氨基等)活化后, 也能进行亲电卤化反应; 但反应通常发生在活化基团的邻位^[1b~1e].除此之外, 6-苯基-2-氨基吡嗪(1a)的3-位位阻也比5-位的位阻效应小, 所以应该得到更多3-位的氟化产物.另外, 考虑水有利于Selectfluor (2a)的溶解, 尝试使用混合溶剂.有趣的是, 当使用甲苯(toluene)：水(H₂O) (V：V＝1：1)为溶剂时, 以26%的收率和较好的区域选择性(3a：3a', 4：1)得到了氟代吡嗪产物(Entry 7). Selectfluor具有氧化性, 我们也确实观察到了吡嗪化合物在过量Selectfluor存在下分解现象; 由此, 尝试通过改变吡嗪底物(1a)与Selectfluor (2a)之间的比例来避免发生分解现象.当1a与Selectfluor (2a)的比例为2：1时, 该氟化反应能达到63%的总收率和好的区域选择性(3a：3a', 5：1) (Entry 8).深入考察温度对该氟化反应的影响.实验数据表明:当温度降低至15 ℃时会导致收率降低; 温度升高至35 ℃时, 该反应的总收率没有明显的提升, 两种氟化产物的选择性略有降低(Entries 9~10).另外, 在该反应体中额外添加自由基阻聚剂2, 2, 6, 6-四甲基哌啶氧化物(2, 2, 6, 6-tetramethylpiperidine-1-oxyl, TEMPO)时, 未观察到氟化的吡嗪产物.这些结果表明:该反应可能经历了自由基过程(Entry 11).最后, 考察了不同的氟源, 如: N-氟代双苯磺酰胺(N-Fluorobenzenesulfonimide, NFSI)和氟化银(AgF), 发现并没有氟化产物生成(Entries 12~13).通过条件的筛选, 确定了该氟化反应的最佳条件, 即:甲苯和水为混合溶剂, 室温下反应.再有, 5-氟-6-苯基-2-氨基吡嗪(3a)和3-氟-6-苯基-2-氨基吡嗪(3a')分别在乙酸乙酯和正己烷混合溶剂中培养出了单晶, 通过四圆X光单晶衍射分析确定了它们的结构(图 2和3)^{[8, 9]}.

  表 1

  

  表 1  6-苯基-2-氨基吡嗪(1a)氟化反应的条件筛选^a

  Table 1.  Optimizing the reaction conditions for the fluorination of 6-phenyl-2-aminopyrazine 1a

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  Entry	F source 2	Additive	Solvent	Temp./℃	3ab/%	3a'b/%
  1	AgF2	—	MeCN	25	—	—
  2	selectfluor	—	MeCN	25	trace	—
  3	selectfluor	—	DCM	25	6	trace
  4	selectfluor	—	toluene	25	7	trace
  5	Selectfluor		THF	25	trace	—
  6	selectfluor	—	DCM：H2Oc	25	20	6
  7	selectfluor	—	Toluene：H2Oc	25	26	7
  8d	selectfluor	—	Toluene：H2Oc	25	63	11
  9d	selectfluor	—	Toluene：H2Oc	15	38	8
  10d	selectfluor	—	Toluene：H2Oc	35	41	10
  11d	selectfluor	TEMPO	Toluene：H2Oc	25	trace	trace
  12d	NFSI	—	Toluene：H2Oc	25	trace	trace
  13d	AgF	—	Toluene：H2Oc	25	—	—
  a Reaction conditions: 1a (0.10 mmol, 1.0 equiv.), 2 (0.12 mmol, 1.2 equiv.) in solvent (2.0 mL) at appropriate temperature in a sealed tube for 8 h. b Determined by 19F NMR using 1-fluoronaphthalene (1.0 equiv.) as an internal standard. c solvent：H2O is 1：1 (V：V). d 1a：2 (2：1).

  图 2

  

  图 2.  6-苯基-2-氨基-5-氟吡嗪化合物3a的X射线单晶衍射分子结构图

  Figure 2.  X-ray single crystal diffraction hierarchical structure of 6- phenyl-2- amino-5-fluoropyrazine 3a

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  图 3

  

  图 3.  6-苯基-2-氨基-3-氟吡嗪化合物3a'的X射线单晶衍射分子结构图

  Figure 3.  X-ray single crystal diffraction hierarchical structure of 6- phenyl-2-amino-3-fluoropyrazine 3a'

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  2.2   底物的普适性

  建立了6-取代的2-氨基吡嗪氟化方法后, 我们对底物的普适性进行了考察.首先, 探索了芳基上官能团的电子效应对氟化反应的影响.对于苯基取代的2-氨基吡嗪底物(1a)和苯环上有甲基(Me)取代的2-氨基吡嗪底物(1b~1h), 无论甲基(Me)在苯环的邻位(o-Me)、间位(m-Me)、对位(p-Me), 以及双甲基取代的2-氨基吡嗪底物(1e~1d)都能以中等到良好的收率得到5-氟-6-取代- 2-氨基吡嗪化合物(表 2, 3a~3f), 反应的区域选择性在3：1至4：1之间.当苯环上连有甲氧基取代基的2-氨基吡嗪底物(1g~1i), 无论甲氧基在苯环的邻位、间位、对位, 都可以得到良好的收率, 且区域选择性都在3：1至5：1区间(表 2, 3g~3i).对于苯环上连有氯取代的2-氨基吡嗪底物(1j~1k), 无论间位取代, 还是对位取代, 均能得到中等收率的氟化产物(3j~3k); 区域选择性在4：1至5：1之间(表 2, 3j~3k).对于苯环上连有其它类型的吸电子取代基, 如:氟(F), 氰基(CN), 反应不能很好的进行.值得关注的是, 该反应体系也适用于杂环取代的2-氨基吡嗪底物的氟化反应, 以65%收率和好的区域选择性得到目标化合物(表 2, 1l).在上述所有反应中, 尚未发现苯环上的氟化产物; 所有生成的氟化产物3和3'都很容易通过硅胶柱层析方法分离.

  表 2

  

  表 2  6-取代2-氨基吡嗪底物(1)的普适性^{a, b, c}

  Table 2.  Scope of 6-substituted 2-aminopyrazine substrates 1

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  2.3   氟化方法在合成生物活性分子上的应用

  此氟化方法在生物活性分子的合成上也有应用(图 4).例如, 在Pd₂(dba)₃, XantPhos和Cs₂CO₃存在下, 3-氟-6-苯基-2-氨基吡嗪(3a')与溴苯进行偶联反应, 以60%收率生成胺芳基化产物(4a), 4a是一种B-Raf酶抑制剂的类似物^[10].

  图 4

  

  图 4.  氟化产物3a'在合成生物活性分子上的应用

  Figure 4.  The application of the fluorinated 2-aminopyrazine 3a'

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  3.   结论

  本工作研究了2-氨基吡嗪衍生物的直接氟化反应; 发展了无过渡金属催化2-氨基吡嗪衍生物的选择性氟化方法.该方法具有反应条件温和、化学和区域选择性较高、收率较好以及底物普适性好的特点.利用此方法, 合成了对B-Raf酶有一定抑制作用的酶抑制剂类似物.

  4.   实验部分

  所有反应除特别注明外, 都在氩气、氮气惰性气体保护下, 使用双排管严格按照无水无氧标准操作.

  5-氟-6-苯基-2-氨基吡嗪和3-氟-6-苯基-2-氨基吡嗪的合成方法:将6-苯基-2-氨基吡嗪(1a, 34.2 mg, 0.2 mmol)和selectfluor (2a, 35.4 mg, 0.1 mmol)溶于甲苯和水的混合溶剂中[V(甲苯)：V(水)＝1：1, 2 mL], 在室温下搅拌反应.以1-氟萘为内标使用¹⁹F NMR对反应进行跟踪检测分析.反应结束后, 用乙酸乙酯萃取, 饱和食盐水洗涤, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 滤液浓缩后硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯)分离纯化得氟化吡嗪产物(3a).产物的结构表征:黄色固体, m.p. 137~139 ℃, 3a：3a'＝4：1, 63%收率(11.9 mg); ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ: 7.59 (d, J＝1.7 Hz, 2H), 7.45 (d, J＝2.3 Hz, 1H), 7.13~7.07 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 2.39 (d, J＝0.9 Hz, 6H); ¹³C NMR (151 MHz, CDCl₃) δ: 152.32 (d, J＝242.7 Hz), 152.14 (d, J＝2.3 Hz), 138.13, 137.95, 133.63 (d, J＝7.4 Hz), 131.54, 126.36 (d, J＝5.6 Hz), 125.02 (d, J＝9.6 Hz), 21.43; ¹⁹F NMR (565 MHz, CDCl₃) δ: -92.34; IR (KBr) ν_max: 3372, 3319, 3193, 1640, 1547, 1423, 1398, 1373, 1286, 1180 cm^-1; HRMS (ESI-TOF) m/z calcd for C₁₂H₁₂FN₃Na⁺ [M+Na]⁺: 240.0913; found 240.0900.

  B-Raf kinase inhibitor的合成方法:氩气保护下, 将3-氟-6-苯基-2-氨基吡嗪(3a, 26 mg, 0.14 mmol)、溴苯(16 mg, 0.1 mmol)、Pd₂(dba)₃ (1.83 mg, 0.22 mmol)、4, 5-双(二苯基膦)-9, 9-二甲基氧杂蒽(XantPhos, 2.5 mg, 0.0044 mmol)和Cs₂CO₃ (46 mg, 0.14 mmol)分别加入2 mL的二氧六环(dioxane)溶剂中, 反应化合物搅拌均匀后, 加热至回流, TLC跟踪反应至结束.将反应液冷却至室温, 用乙酸乙酯稀释, 饱和食盐水洗涤, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 滤液浓缩后硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯)分离得到目标化合物4a.产物的结构表征:黄色固体, m.p. 110~112 ℃, 60%收率(15.9 mg); ¹H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ: 7.95 (dd, J＝11.1, 5.1 Hz, 3H), 7.79 (d, J＝8.0 Hz, 2H), 7.53~7.37 (m, 5H), 7.12 (t, J＝7.6 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H); ¹³C NMR (151 MHz, Chloroform-d) δ: 147.62 (d, J＝4.9 Hz), 147.30 (d, J＝251.2 Hz), 140.13 (d, J＝25.0 Hz), 138.66, 136.09, 129.31, 129.20~128.87 (m), 128.92, 126.70, 125.51 (d, J＝7.2 Hz), 123.29, 119.24; ¹⁹F NMR (565 MHz, CDCl₃) δ: -92.20; IR (KBr) ν_max: 3419, 3320, 3058, 1615, 1600, 1521, 1497, 1452, 1400, 1305, 1203, 749, 688 cm^-1; HRMS (ESI-TOF) m/z calcd for C₁₆H₁₃FN₃⁺ [M+Na]⁺ 288.0913, found 288.0907.

• 1. [1]

     (a) Vollhardt, P.; Schore, N. Organic Chemistry, Freeman Palgrave Macmillan, New York, 2011. (b) Wang, M.; Zhang, Y.; Wang, T.; Wang, C.; Xue, D.; Xiao, J. Org. Lett. 2016, 18, 1976. (c) Jean, B.; Marc, L.; Guy, Q. J. Heterocycl. Chem. 1980, 17, 257. (d) Gainer, H.; Kokorudz, M.; Langdon, W. K. J. Org. Chem. 1961, 26, 2360. (e) Bourguignon, J.; Lemarchand, M.; Quéquiner, G. J. Heterocycl. Chem. 1980, 17, 257.

  2. [2]

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  3. [3]

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  4. [4]

     (a) Liu, L. W.; Wang, F. Y.; Tian, F.; Peng, L.; Wang, L. X. Org. Process Res. Dev. 2016, 20, 320. (b) Ashley, J. D.; Stefanick, J. F.; Schroeder, V. A.; Suckow, M. A.; Kiziltepe, T.; Bilgicer, B. J. Med. Chem. 2014, 57, 5282. (c) Wang, G.; Wan, J.; Hu, Y.; Wu, X.; Prhavc, M.; Dyatkina, N.; Rajwanshi, V. K.; Smith, D. B.; Jekle, A.; Kinkade, A. J. Med. Chem. 2016, 59, 4611. (d) Asaki, T.; Kuwano, K.; Morrison, K.; Gatfield, J.; Hamamoto, T.; Clozel, M. J. Med. Chem. 2015, 58, 7128. (e) Guillotin, D.; Austin, P.; Begum, R.; Freitas, M. O.; Merve, A.; Brend, T.; Short, S. C.; Marino, S.; Martin, S. A. Clin. Cancer Res. 2016, 23, 2880. (f) Wang, G.; Wan, J.; Hu, Y.; Wu, X.; Prhavc, M.; Dyatkina, N.; Rajwanshi, V. K.; Smith, D. B.; Jekle, A.; Kinkade, A. J. Med. Chem. 2016, 59, 4611.

  5. [5]

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  6. [6]

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  7. [7]

     Selectfluor made from F₂ and 1, 4-diazabicyclo[2.2.2] octane in the presence of CH₂Cl₂ and BF₃ was reported, see: (a) Banks, R. E.; Mohialdin-Khaffaf, S. N.; Lal, G. S.; Sharif, I.; Syvret, R. G. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1992, 23, 595. (b) Review: Nyffeler, P. T.; Durón, S. G.; Burkart, M. D.; Vincent, S. P.; Wong, C. H. Angew. Chem., Int. Ed. 2004, 36, 192. (c) Account: Singh, R. P.; Shreeve, J. M. Acc. Chem. Res. 2004, 37, 31.

  8. [8]

     CCDC 1826147 for 3a contains the supplementary crystallographic data for this paper. These data can be obtained free of charge from The Cambridge Crystallographic Data Center.

  9. [9]

     CCDC 1847836 for 3a' contains the supplementary crystallographic data for this paper. These data can be obtained free of charge from The Cambridge Crystallographic Data Center.

  10. [10]

      (a) Gahman, T. C.; Lang, H.; Davis, R. L.; Scranton, S. A. WO 2006124874, 2006[Chem. Abstr. 2006, 146, 13164]. (b) Yin, J.; Zhao, M. M.; And, M. A. H.; Mcnamara, J. M. Org. Lett. 2002, 4, 3481.

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  图 1  一些含有吡嗪骨架的生物活性分子

  Figure 1  Some bioactive molecules containing pyrazine motif

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  图 2  6-苯基-2-氨基-5-氟吡嗪化合物3a的X射线单晶衍射分子结构图

  Figure 2  X-ray single crystal diffraction hierarchical structure of 6- phenyl-2- amino-5-fluoropyrazine 3a

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  图 3  6-苯基-2-氨基-3-氟吡嗪化合物3a'的X射线单晶衍射分子结构图

  Figure 3  X-ray single crystal diffraction hierarchical structure of 6- phenyl-2-amino-3-fluoropyrazine 3a'

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  图 4  氟化产物3a'在合成生物活性分子上的应用

  Figure 4  The application of the fluorinated 2-aminopyrazine 3a'

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  表 1  6-苯基-2-氨基吡嗪(1a)氟化反应的条件筛选^a

  Table 1.  Optimizing the reaction conditions for the fluorination of 6-phenyl-2-aminopyrazine 1a

  Entry	F source 2	Additive	Solvent	Temp./℃	3ab/%	3a'b/%
  1	AgF2	—	MeCN	25	—	—
  2	selectfluor	—	MeCN	25	trace	—
  3	selectfluor	—	DCM	25	6	trace
  4	selectfluor	—	toluene	25	7	trace
  5	Selectfluor		THF	25	trace	—
  6	selectfluor	—	DCM：H2Oc	25	20	6
  7	selectfluor	—	Toluene：H2Oc	25	26	7
  8d	selectfluor	—	Toluene：H2Oc	25	63	11
  9d	selectfluor	—	Toluene：H2Oc	15	38	8
  10d	selectfluor	—	Toluene：H2Oc	35	41	10
  11d	selectfluor	TEMPO	Toluene：H2Oc	25	trace	trace
  12d	NFSI	—	Toluene：H2Oc	25	trace	trace
  13d	AgF	—	Toluene：H2Oc	25	—	—
  a Reaction conditions: 1a (0.10 mmol, 1.0 equiv.), 2 (0.12 mmol, 1.2 equiv.) in solvent (2.0 mL) at appropriate temperature in a sealed tube for 8 h. b Determined by 19F NMR using 1-fluoronaphthalene (1.0 equiv.) as an internal standard. c solvent：H2O is 1：1 (V：V). d 1a：2 (2：1).

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  表 2  6-取代2-氨基吡嗪底物(1)的普适性^{a, b, c}

  Table 2.  Scope of 6-substituted 2-aminopyrazine substrates 1

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