氮杂环卡宾与过渡金属共催化反应研究进展

引用本文: 鲁鸿, 刘金宇, 李红玉, 许鹏飞. 氮杂环卡宾与过渡金属共催化反应研究进展[J]. 化学学报, 2018, 76(11): 831-837. doi: 10.6023/A18060232 shu

Citation: Lu Hong, Liu Jin-Yu, Li Hong-Yu, Xu Peng-Fei. Recent Developments in N-Heterocyclic Carbene and Transition-Metal Cooperative Catalysis[J]. Acta Chimica Sinica, 2018, 76(11): 831-837. doi: 10.6023/A18060232 shu

氮杂环卡宾与过渡金属共催化反应研究进展

鲁鸿 ^a,b, ,
刘金宇 ^b, ,
李红玉 ^a, ,
许鹏飞 ^{b,
,}

a.
兰州大学微生物学研究所生命科学学院兰州 730000
b.
兰州大学功能有机分子化学国家重点实验室化学化工学院兰州 730000

作者简介: 鲁鸿博士于2010年在兰州大学获得学士学位.同年保送研究生, 2015年在兰州大学获得博士学位, 导师许鹏飞教授.2017年至今在许鹏飞教授与李红玉教授课题组从事博士后研究.主要从事氮杂环卡宾催化的不对称反应以及氮杂环卡宾在共催化反应中的应用研究;
刘金宇, 2014年本科毕业于兰州大学, 保送研究生, 2014年至今师从许鹏飞教授攻读理学博士学位.研究兴趣为有机小分子催化的不对称反应研究;
李红玉, 兰州大学教授, 1993年于兰州大学获得理学硕士学位, 1996年于南京农业大学获得理学博士学位, 同年进入兰州大学博士后流动站从事博士后研究, 出站后留兰州大学生命科学学院、药学院工作.工作后被中国科学院聘为高级访问学者, 其间又作为兰州大学的高级访问学者在德国马普化学生态学研究所进行合作研究.主要研究方向为生物制药, 药物高通量筛选技术和药物生物技术等方面;
许鹏飞, 兰州大学教授. 1998年于兰州大学化学系获得理学博士学位. 1999年-2001年在台湾中兴大学陆大荣教授课题组从事博士后研究. 2003年-2004年作为访问教授赴日本名古屋大学物质材料科学国际研究中心进行研究工作, 合作者为K. Tatsumi教授. 2005年入选教育部“新世纪优秀人才支持计划”、甘肃省“555”创新人才, 2009年入选甘肃省领军人才, 于2010年获得甘肃省自然科学一等奖(第一完成人), 2014年获得甘肃省科技进步一等奖(第一完成人).主要从事α-氨基酸的不对称合成及方法研究, 有机小分子催化的不对称串联反应研究, 天然产物结构导向的有机小分子催化反应研究及可见光催化的有机反应研究.发表论文逾200篇;

通讯作者: 许鹏飞, E-mail: xupf@lzu.edu.cn

基金项目:

项目受国家自然科学基金（Nos.21632003，21572087）、甘肃省重点项目（Nos.17ZD2GC011）和高等学校学科创新引智计划（111计划）的资助

摘要: 近年来，氮杂环卡宾作为有机小分子催化剂在共催化领域取得了飞速发展，氮杂环卡宾通过与Lewis酸、Brønsted酸、Brønsted碱、氢键等不同催化模式相结合，可以有效提升惰性底物的活性和催化体系的立体控制能力，该策略已经成为复杂手性分子骨架合成的重要工具.相对而言，由于氮杂环卡宾与过渡金属的强配位能力，其与过渡金属共催化反应依旧是氮杂环卡宾在共催化领域中长期存在的挑战性工作.目前，氮杂环卡宾在与钯、铜和钌的共催化反应中取得了重要进展，通过配体和反应体系中碱性强弱的调控，可以有效实现氮杂环卡宾与过渡金属配位的可控调节，避免催化剂失活的同时提升反应体系催化活性.这一策略已经被成功用于一些活性分子骨架构建.本文将对该领域中的研究进展进行介绍.

关键词:

English

Recent Developments in N-Heterocyclic Carbene and Transition-Metal Cooperative Catalysis

a.
Institute of Microbiology, School of Life Sciences, Lanzhou University, Lanzhou 730000
b.
State Key Laboratory of Applied Organic Chemistry, College of Chemistry and Chemical Engineering, Lanzhou University, Lanzhou 730000

Corresponding author: Xu Peng-Fei, xupf@lzu.edu.cn

Received Date: 14 June 2018
Available Online: 15 November 2018
Fund Project:

Project supported by the National Natural Science Foundation of China (Nos. 21632003, 21572087), Key Program of Gansu Province (Nos. 17ZD2GC011), and the "111" Program from the MOE of P. R. China

Abstract: Recently, N-heterocyclic carbene (NHC) catalysis has achieved significant achievement in the field of cooperative catalysis. With the combination of other established catalysis modes (e.g., Lewis acid, Brønsted acid/base, hydrogen-bond donor), great improvement has been made in the enhancement of reactivity and stereoselectivity, and this strategy has emerged as a powerful instrument in organic synthesis to construct complex molecules. However, owing to the strong propensity of NHCs to bind to transition metals, the development of cooperative catalysis of NHCs and transition metals remains a longstanding and challenging work. At present, some important progress has been made in the combination of NHCs with palladium, copper and ruthenium, and the coordination of NHCs and transition metals can be controlled by the modulation of ligand and alkalinity in reaction system, which not only avoiding the deactivation of the catalysts, but also improving the reaction activity efficiently. This strategy has also been used in the asymmetric construction of bioactive molecular scaffolds. In this perspective, the achievements on NHC and transition metals cooperative catalysis will be discussed.

Key words:

1.   引言

在有机合成化学中, 共催化是一种简洁高效的合成方法, 通过不同催化体系相互结合, 可以有效降低反应物之间的反应能垒, 提高反应效率^[1].共催化策略的提出避免了单一催化体系中底物需要预活化, 高活性底物对反应条件严苛等缺点, 其高效、经济、绿色、操作简单等优点在复杂分子骨架构筑和天然产物合成中展现了巨大的潜力和应用价值^[2], 受到了化学家的广泛关注, 是有机合成化学领域中十分重要的研究方向.

近些年, 氮杂环卡宾作为有机小分子催化剂在不对称催化领域取得了飞速发展, 其独特的催化模式为复杂分子的构建提供了新的合成方法和设计思路^[3].随着化学家对共催化反应的愈发关注, 氮杂环卡宾参与的共催化反应策略也不断被开发, 其与Lewis酸、Brønsted酸、Brønsted碱、氢键等共催化反应的提出不仅拓展了氮杂环卡宾催化反应所适用的底物范围, 同时也对反应效率和立体选择性的提升具有十分重要的作用^[4].虽然氮杂环卡宾在共催化反应中已经取得了出色的研究成果, 但由于氮杂环卡宾的强配位作用, 其与过渡金属共催化反应依旧是该领域中长期存在的挑战性工作, 如何避免氮杂环卡宾与过渡金属配位导致彼此失活也成为化学家不断探索和研究的问题.本文将主要介绍氮杂环卡宾与过渡金属共催化反应的研究进展.

2.   氮杂环卡宾与钯共催化反应研究

2006年, Hamada小组^[5]通过将钯催化的烯丙基胺基化反应与氮杂环卡宾催化的Stetter反应相结合, 通过接力催化的方法成功构筑了二氢喹啉酮类化合物, 氮杂环卡宾与钯在反应体系中展现了良好的兼容性(图 1). 2009年, Glorius课题组^[6a]和厍学功课题组^[6b]也通过接力催化的方法将钯催化的烯丙基烷基化反应与氮杂环卡宾催化的苯偶姻缩合反应相结合, 成功得到了α-羟基取代的酮类化合物^[6].这些反应的成功证明了氮杂环卡宾可以与钯在反应体系中共存, 为氮杂环卡宾与钯的共催化反应研究奠定了基础.

图 1

图 1. 氮杂环卡宾与钯的接力催化反应

Figure 1. Sequential reaction of N-heterocyclic carbene and palladium

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2014年, Liu课题组^[7]首先实现了分子间氮杂环卡宾与钯共催化反应, 他们以噻唑骨架的氮杂环卡宾和四三苯基膦钯为催化剂, 实现了烯丙基碳酸酯与吡啶-2-甲醛的偶联.作者发现, 由于反应体系中碱的存在, 偶联反应生成的β, γ-不饱和酮会发生质子转移异构化为α, β-不饱和酮, 该中间体可以进一步发生Stetter反应最终得到具有潜在合成价值的1, 4-二羰基化合物.在该反应中, 吡啶-2-甲醛的选用是反应成功的关键, 其不仅可以避免醛自身发生偶姻缩合反应, 同时吡啶-2-甲醛中氮原子也可以使其与钯-烯丙基正离子中间体中的金属原子配位, 拉近两种活性中间体距离, 提高反应活性(图 2, 方程1).

图 2

图 2. 分子间氮杂环卡宾与钯的共催化反应

Figure 2. Intermolecular reaction via N-heterocyclic carbene and palladium dual catalysis

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同年, 该课题组^[8]采用相同的催化策略, 以D-glucal衍生的烯丙基碳酸酯为底物, 成功得到了吡啶- 2-甲醛与糖类衍生物的偶联产物(图 2, 方程2).

2014年, Scheidt小组^[9]对分子内氮杂环卡宾与钯共催化反应进行了报道, 他们通过氮杂环卡宾与醛形成烯醇中间体对钯烯丙基正离子中间体进行捕获, 成功合成了多种烯丙基取代的二氢香豆素类化合物(图 3).作者通过交叉实验与控制实验证明了钯烯丙基正离子中间体的形成.另外, 作者还发现利用双齿膦配体与金属钯的强配位作用, 可以避免氮杂环卡宾与钯配位.当增加体系中烯丙基亲电试剂浓度时, 可以促进钯烯丙基正离子中间体的形成, 提升反应产率.作者也证明了钯烯丙基正离子中间体是通过与苯酚氧负离子形成离子对参与反应, 二者结合能力对反应效率具有十分重要的影响.当采用吸电子取代基时, 由于吸电子取代基会降低苯酚氧负离子的电子密度, 导致二者结合程度降低, 降低反应产率.

图 3

图 3. 分子内氮杂环卡宾与钯的共催化反应

Figure 3. Intramolecular reaction of N-heterocyclic carbene and palladium dual catalysis

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2016年, Glorius小组^[10]在不对称氮杂环卡宾与钯共催化反应中取得了突破性进展, 率先实现了氮杂环卡宾与钯共催化的不对称反应, 他们以benzoxazinanone为原料, 该底物通过与钯作用形成钯-烯丙基正离子中间体, 该中间体可以作为亲电试剂和氮杂环卡宾与不饱和醛形成的高烯醇中间体进行反应, 高产率和高立体选择性得到了在Tolvaptan、Zilpaterol和Benazepril等天然产物和药物分子中广泛存在的benzazepine衍生物(图 4).该反应底物适用范围较广, 取代基电性和种类对反应无明显影响.

图 4

图 4. 氮杂环卡宾与钯共催化的环化反应

Figure 4. Cooperative N-heterocyclic carbene and palladium-catalyzed annulations

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作者最初认为反应成功的关键是避免了两种催化剂相互作用导致失活, 但他们在进一步机理研究中发现, 在反应进行过程中, 四三苯基膦钯会与氮杂环卡宾配位形成新的手性[Pd(NHC)(PR₃)]催化剂后进行反应(图 4, 化合物 31)^[11].与原有催化剂相比, 新形成的[Pd(NHC)(PR₃)]催化剂对底物的活化展现了更好的催化活性.

2018年, Glorius课题组^[12]通过采用具有强配位作用的手性双齿膦配体, 成功实现了氮杂环卡宾与钯共催化的不饱和醛和丁二烯碳酸酯的[5+2]环加成反应, 高立体选择性地构筑了手性ε-caprolactones骨架.该反应具有出色的底物适用性, 芳基、稠环、杂环以及脂肪族取代的丁二烯碳酸酯都可以以优异的产率和立体选择性得到目标分子.脂肪族和芳基取代的不饱和醛均可以得到令人满意的结果(图 5).作者发现当采用配位能力较弱的三苯基膦为配体时, 氮杂环卡宾会与钯配位形成[Pd(NHC)(PR₃)]催化剂, 但该催化剂无法实现底物的活化, 所以必须引入强配位作用的配体来避免两种催化剂的相互作用.

图 5

图 5. 氮杂环卡宾与钯共催化的对映选择性[5+2]环化反应

Figure 5. Enantioselective [5+2] annulations through cooperative catalysis of NHC and palladium

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作者同时也对两种催化剂手性构型对反应的影响进行了考察.他们发现当采用消旋或相反构型的膦配体时, 所得产物产率和对映选择性都会有明显程度的降低, 而这也说明两种催化剂之间手性是否匹配在反应中具有至关重要的作用(图 6).

图 6

图 6. 氮杂环卡宾和手性膦配体对反应选择性影响

Figure 6. Influence of NHC and chiral phosphine

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近期, Ohmiya小组^[13]利用氮杂环卡宾与钯共催化的策略, 对酰基氮杂环卡宾负离子中间体与钯-烯丙基正离子或苄基正离子中间体的偶联反应进行了研究, 高产率合成了具有广泛应用价值的α-芳基酮和β, γ-不饱和酮化合物(图 7).反应适用范围较广, 对不同取代的脂肪族醛、苄基碳酸酯和烯丙基碳酸酯都具有较好的产率, 但令人遗憾的是, 芳香族醛无法参与反应, 只能观察到苯偶姻缩合产物.作者通过机理的研究也进一步证明了双齿膦配体可以有效地避免氮杂环卡宾与钯结合, 避免了钯催化剂的失活.

图 7

图 7. 氮杂环卡宾和钯共催化的醛的苄基化和烯丙基化

Figure 7. Synergistic NHC/palladium-catalyzed benzylation and allylation of aldehyde

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3.   氮杂环卡宾与铜共催化反应研究

除了氮杂环卡宾与钯共催化反应研究外, 氮杂环卡宾与其他过渡金属共催化反应研究也受到了关注. 2014年, 池永贵课题组^[14]率先实现了铜与氮杂环卡宾在共催化反应中的应用, 他们通过铜与氮杂环卡宾对炔烃的接力活化, 高效得到了含有氮杂环卡宾的烯胺中间体, 并将其用于3-烯基氧化吲哚和螺环酰胺类骨架的合成(图 8).该反应具有良好的立体选择性, 可以单一得到其他合成方法较难得到的Z式构型产物.作者发现通过反应体系中碱性的调控可以有效阻止两种催化剂的相互配位, 使二者可以在反应体系中共存, 独立完成各自催化循环.

图 8

图 8. 氮杂环卡宾和铜对炔烃的接力催化

Figure 8. Copper and NHC catalyzed relay activation of alkynes

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2017年, 黄湧课题组^[15]发展了一种氮杂环卡宾和二价铜共催化方法, 通过质子迁移策略高对映选择性实现了不饱和醛的β位远程质子化(图 9).作者最初认为铜可以作为Lewis酸与羰基结合用于稳定高烯醇中间体和辅助手性控制, 但通过研究发现, 铜的加入是用于促进反应体系内硫醇与三级胺的质子交换, 生成具有高活性的质子转移中间体.反应必须采用具有桥头氮原子的大位阻三级胺, 其强的共轭酸酸性对质子的迁移具有十分重要的作用.值得注意的是, 当采用三氟甲基取代的底物时, 由于几何构型差异, 会得到与甲基取代底物构型相反的产物.该方法无法实现β位双烷基取代不饱和醛的质子化, 这很可能是因为该底物无法生成高烯醇中间体参与反应.

图 9

图 9. 氮杂环卡宾和铜共催化的不饱和醛的β-质子化

Figure 9. Cooperative NHC/copper-catalyzed β-protonation of enals

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4.   氮杂环卡宾与钌共催化反应研究

2012年, Rovis课题组^[16]通过将光催化与氮杂环卡宾催化结合, 实现了氨基α位的sp³C―H键活化, 高对映选择性得到了α-氨基酮类化合物(图 10).作者利用光催化单电子转移策略, 成功得到了具有高亲电活性的亚胺正离子中间体, 该中间体可以被氮杂环卡宾与醛形成的Breslow中间体捕获, 实现C―C键偶联(图 11).该反应具有良好的底物适用性, 脂肪族醛和带有供电取代基的四氢异喹啉都可以较好的结果得到目标分子.

图 10

图 10. 氮杂环卡宾催化和光催化结合

Figure 10. Combination of NHC catalysis and visible-light photoredox catalysis

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图 11

图 11. 双催化循环

Figure 11. Proposed dual catalytic cycle

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在该反应中, 光催化循环中外部氧化剂的选取对反应效率具有十分重要的影响, 当采用氧化性较弱的氧化剂时(间硝基苯), 反应效率会有大幅度提升, 但如果采用BrCCl₃这类强氧化剂时, 虽然底物四氢异喹啉可以完全转化, 但无法得到目标分子, 这很可能是因为强氧化剂会导致氮杂环卡宾与Breslow中间体分解, 使亚胺正离子中间体无法进一步反应.值得注意的是, 当不加入光催化剂时, 反应也会缓慢进行, 作者认为这很可能是因为间二硝基苯可以与胺类底物形成电子给体-受体配合物(electron donor-acceptor (EDA) complex)促进反应.反应体系中微量酸的存在对反应进行也具有十分重要的影响, 它可以促进氮杂环卡宾与亚胺正离子形成的aza-Breslow中间体分解, 使氮杂环卡宾重新进入催化循环.

5.   结论与展望

本文主要介绍了近年来氮杂环卡宾作为有机小分子催化剂与过渡金属在共催化反应研究中的最新进展, 从新催化体系的提出, 到原有催化模式拓展等方面对氮杂环卡宾与过渡金属共催化在有机催化反应中的应用进行了概述.在这些研究中, 氮杂环卡宾与金属化合物展现了出色的兼容能力、高效的催化活性和优异手性控制能力, 为氮杂环卡宾与过渡金属共催化反应开辟了新的研究思路, 展现了良好的应用前景.虽然氮杂环卡宾在过渡金属共催化方面取得了一定成果, 但依旧面临催化模式较为单一, 适用过渡金属较少等问题.在深入理解反应机理的基础上, 了解过渡金属与氮杂环卡宾在共催化反应过程中真正的活性中间体, 了解氮杂环卡宾及过渡金属配体在立体选择性控制中的作用, 可以为新催化模式的开发, 新过渡金属的引入以及新催化策略的发展奠定基础, 为氮杂环卡宾在不对称催化领域中的应用开辟新的道路.
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图 1 氮杂环卡宾与钯的接力催化反应

Figure 1 Sequential reaction of N-heterocyclic carbene and palladium

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图 2 分子间氮杂环卡宾与钯的共催化反应

Figure 2 Intermolecular reaction via N-heterocyclic carbene and palladium dual catalysis

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图 3 分子内氮杂环卡宾与钯的共催化反应

Figure 3 Intramolecular reaction of N-heterocyclic carbene and palladium dual catalysis

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图 4 氮杂环卡宾与钯共催化的环化反应

Figure 4 Cooperative N-heterocyclic carbene and palladium-catalyzed annulations

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图 5 氮杂环卡宾与钯共催化的对映选择性[5+2]环化反应

Figure 5 Enantioselective [5+2] annulations through cooperative catalysis of NHC and palladium

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图 6 氮杂环卡宾和手性膦配体对反应选择性影响

Figure 6 Influence of NHC and chiral phosphine

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图 7 氮杂环卡宾和钯共催化的醛的苄基化和烯丙基化

Figure 7 Synergistic NHC/palladium-catalyzed benzylation and allylation of aldehyde

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图 8 氮杂环卡宾和铜对炔烃的接力催化

Figure 8 Copper and NHC catalyzed relay activation of alkynes

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图 9 氮杂环卡宾和铜共催化的不饱和醛的β-质子化

Figure 9 Cooperative NHC/copper-catalyzed β-protonation of enals

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图 10 氮杂环卡宾催化和光催化结合

Figure 10 Combination of NHC catalysis and visible-light photoredox catalysis

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图 11 双催化循环

Figure 11 Proposed dual catalytic cycle

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