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钌(Ⅱ)光活化化疗试剂研究进展

周前雄 ,  王雪松

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引用本文: 周前雄, 王雪松. 钌(Ⅱ)光活化化疗试剂研究进展[J]. 化学学报, 2017, 75(1): 49-59. doi: 10.6023/A16090470 shu
Citation:  Zhou Qianxiong, Wang Xuesong. Advances in Ru (Ⅱ)-based Photoactivated Chemotherapy Agents[J]. Acta Chimica Sinica, 2017, 75(1): 49-59. doi: 10.6023/A16090470 shu

钌(Ⅱ)光活化化疗试剂研究进展

  • 中国科学院理化技术研究所光化学转换与功能材料重点实验室 北京 100190

    • 通讯作者: 周前雄, 2010年于中国科学院理化技术研究所获得博士学位并留所工作, 目前任副研究员, 主要从事金属配合物光动力抗肿瘤以及光动力抗菌方面的研究.E-mail:zhouqianxiong@mail.ipc.ac.cn; 王雪松, 中国科学院理化技术研究所研究员、博士生导师.主要从事药物及药物中间体的光化学合成以及光疗药物设计合成及其机理研究.E-mail:xswang@mail.ipc.ac.cn
  • 基金项目:

    项目受国家自然科学基金 21273259

    项目受国家自然科学基金 21571181

摘要: 许多钌（Ⅱ）配合物在水溶液中可以发生光诱导配体解离，形成的水合物能够与DNA共价结合.Ru（Ⅱ）配合物的这一特性近年来在抗癌药物研发领域被利用来发展新型光活化化疗试剂.通过合理选择配体和调控配位构型，光活化化疗试剂可以实现抗癌活性物种在肿瘤组织的高选择性且计量可控的释放，有希望在提高药物疗效的同时降低其毒副作用.本文对近年来钌（Ⅱ）光活化化疗试剂的研究进展做了全面的综述，并展望了该领域的未来发展方向.

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    1    引言

    图5 配体光解离Ru (Ⅱ)配合物的Jablonski能级示意图

    Figure 5. Jablonski diagram of a Ru (Ⅱ) complex with photolabile ligands

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    图3 含叠氮配体的Pt (Ⅳ)光活化抗癌试剂

    Figure 3. Pt (Ⅳ) photoactivated anticancer agents that contain N3 ligands

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    图2 临床实验的Pt (Ⅳ)类抗癌试剂

    Figure 2. Pt (Ⅳ) anticancer agents that have been clinically tested

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    其实, 光活化抗癌药物已得到临床应用, 即所谓的光动力疗法(photodynamic therapy, PDT)[19], 它是利用光敏剂、光和氧气三者相互作用产生的活性氧物种(主要为单重态氧, 1O2)有效灭活癌细胞.一个光敏剂可以产生众多的单重态氧分子, 这种催化特性赋予光动力疗法高的活性.但遗憾的是, 许多实体肿瘤细胞由于快速的增殖以及不足的血供状态而处于乏氧环境[20, 21], 致使光动力疗法对该类肿瘤细胞活性低下.与光动力疗法不同, 光活化化疗药物对细胞内的氧气含量没有依赖性, 可对乏氧癌细胞实施有效灭活, 成为近年来光活化抗癌药物研发的新方向.

    新型癌症化疗药物研发多年来一直是医药及其相关领域的研究重点, 其中, 过渡金属配合物类化疗药物研究始终是热点之一[1~7], 这显然得益于顺铂[cis-Pt (NH3)2Cl2]长期而广泛的临床应用. 20世纪60年代Rosenberg及其合作者[8, 9]的意外发现揭示了顺铂的抗肿瘤活性, 随后世界范围的深入研发推动了顺铂及其5种类似物成功用于癌症的临床治疗(图 1)[10].它们的作用靶点被普遍认为是细胞核内的遗传物质DNA[11].以顺铂为例, 细胞内部较低的Cl-离子浓度促进了两个Cl配体的依次解离, 生成的水合物[cis-Pt (NH3)2(H2O)2]可与DNA的嘌呤(尤其是鸟嘌呤)碱基共价结合, 导致DNA链内交联和链间交联, 从而阻断DNA的转录与复制, 诱导癌细胞死亡.由于水解速度较快, 顺铂在到达DNA靶点之前就与细胞内甚至是血液中的生物活性分子结合, 这不仅降低了疗效, 还导致众多毒副作用.基于二羧基离去配体的Pt药物(如卡铂和奥沙利铂)水解速率得到有效调控, 毒副作用较顺铂有所降低[12].基于这一药物构效关系, 近年来Pt (Ⅳ)前药的研发备受关注, 图 2所示的几种该类型配合物已进入临床试验阶段[12].与顺铂及其类似物的平面四方配位构型不同, Pt (Ⅳ)配合物为八面体六配位构型, 具有较高的稳定性, 在细胞内被还原后释放两个轴向配体, 产生类似顺铂的抗癌活性物种.轴向配体不仅可以用来调控前药的亲水疏水平衡, 还可以修饰对癌细胞具有靶向性的基团[13].在众多已报道的Pt (Ⅳ)配合物中, 含叠氮配位基团的配合物尤为独特(图 3)[14~16].光照这些含叠氮配体的Pt (Ⅳ)配合物可引起配体解离以及Pt (Ⅱ)抗癌活性物种的生成.由于可以在时间和空间上对光照进行精确操纵, 从而使抗癌活性物种在肿瘤组织的高选择性释放成为可能.该类前药常被称为光活化化疗(photoactivated chemotherapy, PACT)药物[17, 18].

    Ru (Ⅱ)配合物的最低能量吸收带往往具有MLCT (metal-to-ligand charge transfer)属性, 被处于该谱带的光线激发后, Ru (Ⅱ)配合物首先到达1MLCT态, 再经超快系间窜越(intersystem crossing)到达3MLCT态(图 5). 3MLCT态既可以通过无辐射失活或发光形式回到基态, 也可以与其它分子发生分子间相互作用, 呈现出光动力活性.例如, 3MLCT态可将能量传递给氧气生成单重态氧, 进而断裂DNA和灭活细胞[24~29], 即所谓的光动力Ⅱ型机制, 或能量传递机制.当3MLCT态氧化能力足够强时, 也可以直接氧化生物分子(如DNA[30~33]), 即所谓的光动力Ⅰ型机制, 或电子转移机制.本文重点介绍的则是另一光化学过程:激发态分子从3MLCT态借助热活化到达3MC态(metal-centered state或ligand-field state), 该激发态具有金属-配体反键轨道特征, 可导致配体解离, 同时产生对DNA具有共价结合能力的Ru活性物种, 表现出光活化化疗潜力.钌配合物的光诱导配体解离特性近年来还被用于生物活性组分、成像试剂乃至各类药物的靶向输送以及生物活性物种或光电功能材料功能基团的保护和光活化, 这方面的工作不在本文给予介绍, 感兴趣的读者可参阅相关文献[34~42].

    除了Pt配合物, 许多过渡金属配合物也具备光诱导配体解离介导的DNA共价结合能力, 成为光活化化疗药物研发新方向, 其中以钌配合物的研究最为广泛深入[22].这一方面是由于钌配合物具有丰富的光物理、光化学和电化学活性, 另一方面也是受到两个已进入临床实验阶段的Ru (Ⅲ)药物NAMI-A和KP1019(图 4)的鼓舞[23].与关注Ru (Ⅲ)配合物化疗活性不同, 对于Ru (Ⅱ)配合物, 人们更关注其光活化化疗活性, 相关工作从2010年后发展尤为迅速, 但迄今还缺乏对其专门和全面的综述, 本文无疑成为人们了解该领域最新进展的有益参考.

    图1 临床应用的Pt (Ⅱ)类抗癌药物

    Figure 1. Pt (Ⅱ) anticancer drugs that have been clinically approved

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    图4 临床实验的Ru (Ⅲ)类抗癌试剂

    Figure 4. Ru (Ⅲ) anticancer agents that have been clinically tested

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    2    钌多吡啶配合物单齿配体光解离

    Ru (Ⅱ)配合物的配体光解离现象早在20世纪70年代就得到深入研究[43~46], 但有意识地利用该性质发展DNA光交联试剂及光活化抗癌药物的工作还是始于Turro团队[47]2004年的一篇报道.他们考察了cis-[Ru (bpy)2(NH3)2]2+(配合物1, 图 6), 水溶液中光照可引起两个NH3单齿配体依次解离, 即吸收一个光子只能导致一个单齿配体解离, 最终生成二水合物cis-[Ru (bpy)2(H2O)2]2+.配体光解离呈现出波长依赖性, 350 nm和400 nm光照下, 二水合物生成效率分别为0.024和0.018.在9-甲基(乙基)-鸟嘌呤以及单链和双链DNA存在时, 观察到配合物与碱基的共价结合, 这种结合作用减缓了线型质粒DNA的电泳迁移速率.

    单齿配体的光解离效率还与Ru (Ⅱ)配合物八面体配位构型的扭曲程度相关.当配体含有位阻基团或配体的刚性结构阻碍其与Ru中心以最佳角度螯合时, 将得到扭曲的八面体配位构型, 这会降低配位场裂分能和3MC态能级, 导致3MC与3MLCT能级差减小, 致使3MC态更易通过热活化经由3MLCT态布居, 宏观表现就是单齿配体光解离效率得到提升. [Ru (TPA)(CH3CN)2]系列配合物(4~7)的光化学行为非常好地体现出了位阻效应[50].在CH2Cl2溶液中4的单齿CH3CN配体与溶液中的Cl-离子的光诱导交换效率为0.016 (400 nm), 而同样条件下5的效率则为0.041.由于6和7中位阻效应过大, 两个配合物即使避光条件下也能发生单齿CH3CN配体与Cl-离子的交换. 4~7在水溶液中CH3CN配体与水分子的光诱导配体交换也遵循相似的位阻效应.

    单齿配体的光解离效率与其配位能力紧密相关.与1相比, cis-[Ru (bpy)2(py)2]2+(2)在乙腈溶液中吡啶配体与Cl-的光诱导配体交换效率仅为0.0059[48], 而cis-[Ru (bpy)2(CH3CN)2]2+(3)的水溶液光照形成二水合物cis-[Ru (bpy)2(H2O)2]2+的量子效率则高达0.38 (350 nm)和0.22 (450 nm)[49].

    位阻效应在配合物8~10中也得到体现[51].光照9和10的乙腈溶液得到单齿配体交换产物[Ru (tpy)(NN)(NCCH3)]2+(NN=Me2bpy, biq), 500 nm光照测得量子效率分别为0.16 (9)和0.033 (10), 同样条件下8的单齿配体吡啶与乙腈的交换效率小于0.0001.

    图6 光诱导单齿配体解离Ru (Ⅱ)多吡啶配合物

    Figure 6. Polypyridyl Ru (Ⅱ) complexes with photolabile monodentate ligands

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    上述配合物中的两个单齿配体的解离都是分步进行的, 但最终都能得到完全解离对应的产物.配合物cis-[Ru (biq)(phen)(CH3CN)2]2+(11)的单齿配体解离行为则非常独特[52].当长波长光激发时(＞550 nm), 只有一个乙腈配体与溶剂分子发生交换, 而短波光激发时(＞420 nm), 两个乙腈配体均能与溶剂分子交换.结构类似配合物12和13则在两种光照条件下两个乙腈配体均能与溶剂分子交换.理论计算对实验现象给出了一定的解释. 11的配体光解离可能经由所谓的“dissociative”机制, 即配体先离去, 生成五配位中间体.计算表明能量最低的五配位中间体的配位空位与phen成trans构型, 意味着与phen成trans构型的乙腈配体优先离去.此外, 假定吡啶配体进攻五配位中间体, 理论计算表明产物中吡啶配体与phen成trans构型时能量最低, 同样支持与phen成trans构型的乙腈配体优先离去.

    3    钌多吡啶配合物双齿配体光解离

    图7 光诱导双单齿配体解离Ru (Ⅱ)多吡啶配合物

    Figure 7. Polypyridyl Ru (Ⅱ) complexes with a photolabile bidentate ligand

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    依据同样的理念, 一系列具有位阻效应的Ru配合物得到深入研究.与配体解离惰性的配合物21相比, 配合物22和23光照后喹喔啉配体解离, 由于位阻效应更大, 23的配体解离速率明显快于22[55].对于HL60癌细胞, 23的光毒性较其暗毒性提高了1880倍！其光毒性比顺铂的药物毒性也高了近19倍.

    提高双齿配体解离效率的一个有效策略是减弱配位原子的配位能力.例如, 与14和15比较, 配合物16和17中双硫醚配体的光解离量子效率有显著增加, 分别为0.019和0.016[53].这两个配合物光照条件下能够有效阻滞线型质粒DNA的凝胶电泳速率, 说明它们能与DNA发生共价结合作用, 展现出光活化化疗潜力.

    提高双齿配体解离效率的另一有效策略就是利用位阻效应. Glazer团队[54]设计合成了两个新型Ru配合物18和19, 并对照研究了[Ru (bpy)2(phen)]2+(20).通过两个甲基基团的取代, 位阻效应被成功引入到配合物18和19中.光照这两个配合物, Me2bpy配体和Me2dpq配体有效解离, 生成的水合物能与质粒DNA共价结合, 显著减慢其凝胶电泳迁移速率.配合物20光照下无配体解离发生, 但可以通过能量传递作用产生单重态氧, 从而导致DNA断裂.有趣的是, 19可同时断裂DNA和交联DNA, 这与其光解离效率较18低30余倍相符合.较慢的光解离速率赋予了19一定的稳定性, 有利于单重态氧的产生.值得一提的是, 18和19对白血病细胞HL60和肺癌细胞A549呈现出优异的光活化灭活能力, 与其暗毒性相比, 它们的光毒性提高了100余倍.

    在已报道的基于位阻效应实现双齿配体光解离的体系中, 配合物[Ru (bpy)2(Me2dppz)]2+(26)的性质值得关注.基于dppz配体的钌配合物[Ru (bpy)2(dppz)]2+具有“DNA光开关”特性, 即在水溶液中不发光, 当与DNA发生嵌插作用后, 吩嗪环上2个N原子与水分子的氢键作用被抑制, 配合物呈现出强发光[58].与此相对应, 配合物26在水溶液中具有良好的光稳定性, 虽然Me2dppz配体具有位阻效应, 光诱导解离速率却非常的慢; 当与DNA嵌插结合后, Me2dppz配体光解离过程被开启, 导致配合物与DNA发生共价结合[59].随后, 同一团队深入研究了配合物26的光诱导Me2dppz配体解离速率与交换配体的种类、浓度以及环境温度间的依赖关系, 提出配体光解离是经由所谓的“associative”机制, 即配合物先与交换配体配位, 形成七配位中间体, 继而失去位阻配体Me2dppz[60].蛋白质特定的空间结构给形成七配位中间体带来难度, 所以虽然26与蛋白质非共价结合后处于低极性和非质子溶剂的环境中, 吩嗪环上N原子与介质的氢键作用得到了有效抑制, 但光致配体解离效率依然低下.近期, 他们又在Me2dppz配体末端苯环上引入一个溴原子, 所得配合物对四链DNA结构具有高的选择性[61].

    与单齿配体相比较, 双齿配体的光解离要困难得多.虽然cis-[Ru (bpy)2(NH3)2]2+(1)的两个NH3配体具有较高的光解离效率, 当把两个NH3通过亚乙基相连后, 配合物[Ru (bpy)2(en)]2+(14, 图 7)中en双齿配体与Cl-离子的交换量子效率仅为0.002[53].配合物15与14相似, 配体交换量子效率为0.003.

    双喹啉配体(biq)不仅具有位阻效应, 其共轭结构还有助于延长配合物的吸收波长.与此预期相一致, 配合物24和25的MLCT最大吸收波长分别为525 nm和550 nm, 较配合物20红移了近100 nm[56].两个配合物光照后均能释放双喹啉配体, 导致质粒DNA电泳速率变慢, 并在红光照射下对HL-60细胞呈现出光毒性.最近, Glazer团队[57]还利用高分子交联组装体负载具有位阻效应的Ru配合物, 研究了配合物负载效率以及活性组分光释放效率与配合物的亲水亲脂特性、溶液离子强度和pH的关系.

    4    与“反铂”相对应的“反钌”配合物

    图8 离去配体成反式构型的Ru (Ⅱ)多吡啶配合物

    Figure 8. Polypyridyl Ru (Ⅱ) complexes with leaving ligands in trans-configuration

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    Bonnet团队[64]设计合成了图 8所示的配合物27和28.水溶液中27的轴向Cl配体在暗处就可以与H2O分子发生配体交换, 光照后, 另一轴向配体则可进一步与H2O分子交换, 生成反式二水合物; 28的两个轴向配体则具有非常高的稳定性, 只有在光照后, 其中一个才发生解离, 生成单水合物.绿光(520 nm)照射下, 27和28均表现出光活化化疗活性, 光毒性比暗毒性提高数倍到二十余倍.

    虽然顺铂具有强的抗肿瘤活性, 但初期研究显示“反铂”(trans-diaminedichloro platinum (Ⅱ), 图 8)对肿瘤细胞毫无影响, 使得早期抗肿瘤Pt药物研发中将离去配体的顺式结构作为一条铁律[62, 63].随着研究的深入, 人们发现当把“反铂”的一个NH3配体改换成含N杂环配体、亚胺醚类配体或脂肪胺配体时, 相应配合物表现出优异的抗肿瘤活性[13].前述的Ru光活化化疗试剂光照释放离去配体后, 两个配位活性位点均处于顺式构型, 那么如果处于反式构型, 情况又会如何？最近的两篇报道对这个问题给予了回答.

    与此同时, Glazer团队[65]研究了配合物29和30的配体解离及细胞毒性, 并与配合物31和配合物2的性能做了对照.四个配合物中, 只有29和31中的单齿Cl配体可以和溶剂分子发生配体交换反应.细胞毒性实验显示, 只有29对HL-60和A549细胞呈现明显的暗毒性, 其余三个配合物的细胞毒性微弱.作者认为顺式结构的31由于两个Cl配体的解离速率过快, 导致其与细胞培养液中的组分(如蛋白等)共价结合, 阻碍其进入肿瘤细胞内部, 抑制了它的细胞毒性.细胞摄取实验一定程度上支持了这一解释, 反式结构的29的细胞摄取量比31高出49倍.遗憾的是作者在本工作中没有研究四个配合物的光毒性.这两个团队的研究结果为基于钌配合物的光活化化疗试剂的研发提供了新思路.

    5    光活化波长延长策略

    Turro小组[68]进一步将phpy配体与biq配体相结合, 设计合成了配合物[Ru (biq)2(phpy)]+(33).虽然33的吸收波长比24和25红移约100 nm, 但出乎预料的是光照不能引起配体的解离.理论计算表明环金属配体强的s给电子能力增强了配位场裂分能, 3MC态能级升高, 致使3MC与3MLCT能级差增加, 配合物难于从3MLCT态经热活化布居到3MC态.

    如上所述, 双喹啉配体(biq)的大共轭结构为配合物24和25光活化波长的延长起到了促进作用.大共轭体系一方面降低了双喹啉配体的π*轨道能量, 从而降低了1MLCT [t2g(Ru) to π* (biq)]跃迁能, 一方面造成了空间位阻, 通过配位场扭曲降低3MC态能量, 从而确保了低光子能量激发MLCT带依然有高效的经由3MC态的配体解离.

    与光动力疗法一样, 光活化化学疗法中光活化波长依然是关系到治疗效果的重要因素.理想的光疗窗口介于650~850 nm之间[66], 而上述钌配合物的MLCT吸收带主要处于蓝光波段(＜500 nm), 如何拓展这类配合物的光活化波长成为需要解决的重要问题之一.

    图9 长波长光活化Ru (Ⅱ)多吡啶配合物

    Figure 9. Long wavelength photoactivatable polypyridyl Ru (Ⅱ) complexes

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    巢晖和计亮年团队[69]考察了基于三联吡啶配体的三个钌配合物(34~36)的光诱导配体解离性能, 配合物36的MLCT最大吸收峰位于510 nm左右.三个配合物在缓冲溶液中光照均能释放单齿Cl-配体.作者还研究了它们的细胞暗毒性, 发现36强的细胞暗毒性与其高的细胞摄取能力紧密相关.

    环金属化配体(如2-苯基吡啶, phpy)与Ru配位后, 其碳负离子强的s给电子能力可以显著提升Ru的t2g轨道能量, 从而大幅度延长配合物MLCT态吸收波长.利用这一性质, Turro小组[67]设计合成了图 9所示的配合物cis-[Ru (phpy)(phen)(CH3CN)2]+(32), 其Ru到phen配体的MLCT态吸收峰位于490 nm, 尾带延长至光疗窗口, 激发该吸收带单齿乙腈配体与溶液中Cl-的配体交换量子效率高达0.25.与前述光诱导配体解离的波长依赖性不同, 当用450 nm的光激发32时, 其配体交换效率降低为0.08.作者认为该波长激发引起的主要是Ru到phpy配体的MLCT跃迁, 由于该吸收带所含phpy配体自身的ππ*跃迁成分过多, 致使配体解离效率不升反降.

    我们近期设计合成了以长链烷基腈类化合物为单齿配体的钌(Ⅱ)多吡啶配合物cis-[Ru (bpy)2(C18H37CN)2]2+(40), 借助长链烷烃间的范德华力相互作用将配合物成功负载到油酸包覆的镧系元素掺杂的上转换纳米颗粒(LiYF4: 25% Yb3+, 0.5% Tm3+)表面, 并通过表面超分子组装PEG修饰的磷脂分子(DSPE-PEG-Methoxy)赋予纳米复合体系在水溶液中良好的分散特性.该复合体系在避光条件下稳定, 在980 nm激光(3 W/cm2)照射下, 通过两个单齿配体的解离, 实现活性物种[Ru (bpy)2(H2O)2]2+的释放及其与DNA的共价结合[74].此外, Stavros等[75]利用双光子激发(800 nm)实现了配合物cis-[Ru (bpy)2(NA)2]2+(41)中一个烟酰胺单齿配体的解离.

    借助桥连配体构筑的双核或多核钌配合物, 其MLCT吸收带较相应单核配合物往往有显著的红移[70~72].该性质也被利用来构筑具有配体光解离活性的配合物37~39[73].配合物37在610 nm光照下处于轴向的四个乙腈配体可以与溶剂分子发生交换反应, 处于赤道面的2个乙腈配体则非常稳定.对于配合物38和39, 单齿配体为乙腈时, 配合物表现出高的光稳定性, 单齿配体为DMSO时, 光诱导单齿配体解离可有效发生, 39的DMSO光解离活性可能与DMSO的光致配位异构作用有某种关联.

    6    多功能钌光活化化疗试剂

    Dunbar和Turro两个团队[76]在经典光致配体解离配合物[Ru (bpy)2(CH3CN)2]2+(3)基础上, 引入具有低3ππ能级的dppn配体, 目标配合物[Ru (bpy)(dppn)-(CH3CN)2]2+(42, 图 10)在460 nm光照条件下既能通过3MC态发生CH3CN配体解离, 生成水合物[Ru (bpy)(dppn)(H2O)2]2+ (Φ＜1%), 也能通过布居到长寿命的3ππ(dppn)态敏化产生1O2 (Φ=0.72, 甲醇中结果), 从而在单一分子中实现了光活化化疗与传统光动力治疗的有机结合.虽然42光致配体解离效率较低, 但HeLa细胞毒性实验结果显示其在466 nm光照下的光毒性因子(PI=IC50dark/IC50light)高达1110, 大大高于模型配合物[Ru (bpy)2(dppn)]2+ (PI=282)及3 (PI=6.4).

    图10 多功能钌光活化化疗试剂

    Figure 10. Ru (Ⅱ) PACT agents with multiple functions

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    Turro小组[77, 78]进一步拓展此类配合物的研究.通过在dppn配体上引入甲基位阻基团, 降低了3MC态能级, 从而提高了配体解离效率. [Ru (tpy)(Me2dppn)(py)]2+(43)在CH3CN溶液中500 nm光照条件下, 单齿配体py解离效率提高到5.3%, 单重态氧量子效率为0.69.

    Dunbar和Turro两团队[82]利用化疗药物5-氟尿嘧啶(5FU)的衍生物5-氰基尿嘧啶(5CNU)作为离去配体, 设计合成了[Ru (bpy)2(5CNU)2]2+(47), 在大于395 nm光照下能释放2分子的5CNU以及1分子能和DNA共价结合的[Ru (bpy)2(H2O)2]2+.在此基础上, 他们[83]将这一思路拓展到Ru (tpy)体系, 合成了[Ru (tpy)(5CNU)3]2+(48), 在400 nm光照下能释放2分子5CNU及1分子[Ru (tpy)(5CNU)(H2O)2]2+.然而细胞毒性实验结果显示48在大于400 nm光照1 h条件下呈现出与同浓度自由5CNU配体相似的细胞毒性, 作者将其归属为48在细胞实验条件下只有一个5CNU配体发生解离, 且生成的单水合物[Ru (tpy)(5CNU)2(H2O)]2+并不能和DNA共价结合.

    在兼备光活化化疗和光动力治疗双重活性钌配合物方面, 我们课题组[80]也开展了一些有益的工作.以吡啶磺酸(py-SO3)双齿配体作为离去基团, 我们设计合成了配合物[Ru (bpy)2(py-SO3)]+(45).该配合物在355 nm光照条件下, 双齿配体py-SO3能迅速解离, 生成可与DNA共价结合的水合物[Ru (bpy)2(H2O)2]2+.此外, 部分Ru-O键能以均裂的形式发生断裂, 生成py-SO3•自由基.该自由基具有很强反应活性, 能在无氧条件下有效断裂DNA.因此, 45在光照无氧条件下能以两种不同方式有效损伤DNA, 有望对乏氧肿瘤实施有效杀伤.进一步的研究表明bpy配体上引入拉电子取代基时(如COOCH3, 46), 能有效提高Ru-O键均裂生成py-SO3•自由基的效率[81].密度泛函理论计算表明Ru-O键均裂是经由3σ(Ru-O)π*(R-bpy)激发态发生的, 而拉电子取代基能有效降低3σ(Ru-O)π*(R-bpy)激发态的能级, 从而提高布居几率.

    Podgorski、Turro和Kodanko[84]合作研究了配合物[Ru (bpy)2(Ac-Phe-NHCH2CN)2]2+(49), 其离去配体Ac-Phe-NHCH2CN是半胱氨酸蛋白酶抑制剂.半胱氨酸蛋白酶在许多肿瘤组织过度表达, 与肿瘤的生长、转移以及血管生成都有密切关系, 是肿瘤治疗的一个潜在靶点. 49在大于395 nm光照下能迅速释放2分子蛋白酶抑制剂及1分子[Ru (bpy)2(H2O)2]2+.细胞外蛋白酶抑制实验表明49在光照条件下IC50值是自由配体Ac-Phe-NHCH2CN的1/2, 且其对组织蛋白酶B、K和L的IC50dark/IC50light比值在6:1~33:1.遗憾的是, 本文作者并没有对[Ru (bpy)2(H2O)2]2+是否具有蛋白酶抑制活性进行探讨.此外, 细胞及3D组织模型实验中49表现出很好的光诱导蛋白酶抑制活性[85, 86].

    虽然光活化过程在很大程度上已经能够有效地提高药物的选择性, 但是不必要的光照, 例如太阳光等, 依然会活化正常组织内存留的光活化药物, 从而引发毒副作用.我们课题组[87]通过在离去配体py上修饰偶氮基团, 设计合成出具有谷胱甘肽(GSH)响应的光活化化疗试剂[Ru (bpy)2(py-N=N-py)2]2+(50).偶氮基团可有效猝灭3MLCT态, 阻止3MC态的布居, 从而使得目标配合物光照条件下非常稳定; 当偶氮基团被GSH还原后, 还原产物重新恢复光致配体解离活性.肿瘤组织内GSH浓度通常是正常组织的数倍, 也被认为是肿瘤组织的一个潜在靶点.此类GSH响应的光活化化疗试剂对肿瘤细胞具有更高的选择性.

    如前所述, 钌多吡啶配合物光致配体解离是经由3MLCT热活化布居到3MC实现的.因此, 合理精细调节MLCT、MC以及LC态(ligand-centered state)能级高低, 理论上能够调控MLCT激发态各条失活路径的比例, 从而赋予配合物多重功能.

    Turro小组[79]近期还报道了配合物[Ru (pydppn)(biq)(py)]2+(44), 其光诱导单齿吡啶配体的解离效率为0.0070 (500 nm), 单重态氧量子效率为0.75.

    除了重点关注配体解离后生成的配位不饱和钌活性组分外, 通过引入具有生物活性的可离去配体, 同样可以赋予此类配合物多重功能.

    此外, 我们课题组还设计合成了一系列兼具光活化化疗及光动力治疗功能的钌芳烃配合物, 统一归类到下一部分(钌芳烃配合物)综述.

    7    钌芳烃配合物

    我们课题组[93]还通过引入具有大π共轭体系的dpb配体, 赋予配合物[(p-cym) Ru (dpb)(py)]2+(56)多重功能: (1) dpb配体低的π轨道能有效红移配合物的吸收波长至500~600 nm区域; (2) dpb配体较低且长寿命的3ππ能级可有效敏化产生1O2 (Φ480=0.25, 乙腈中结果); (3) dpb配体大的位阻效应使配合物光激发下不仅能发生单齿配体解离, 也能发生dpb双齿配体解离; (4) 解离后的dpb配体有强荧光, 可以利用其检测药物在细胞内的分布定位.细胞荧光共聚焦实验表明, 该配合物能选择性定位在细胞核中.细胞毒性实验表明, 该配合物光照条件下能有效杀伤A549细胞, 光毒性因子PI值为6.9.

    基于上述研究结果, 我们进一步通过在钌芳烃配合物的单齿配体上引入具有氧化还原活性的二茂铁基团, 设计合成了[(p-cym) Ru (bpy)(py-Fc)]2+(55)[92].二茂铁基团的引入使得目标配合物的吸收波长红移至500~600 nm区域.可见光激发下单齿配体py-Fc发生解离, 由二茂铁至钌芳烃部分的光诱导电子转移作用对配体解离做出了贡献.此外, 二茂铁基团的引入还赋予目标配合物羟基自由基(•OH)及1O2产生能力, 在简单钌芳烃配合物中实现了光活化化疗与传统光动力治疗的有机结合.

    图11 钌芳烃配合物光活化化疗试剂

    Figure 11. Ru (Ⅱ) arene complex-based PACT agents

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    前述的Ru光活化化疗试剂均为钌多吡啶配合物, 还有一大家族的Ru配合物在化疗乃至光活化化疗试剂方面展现出诱人的前景, 这就是钌芳烃配合物.它们具有通式[(h6-arene) Ru (L)(X)]n+[其中L为双齿配体, X为离去配体(通常为卤素)], 空间上呈现“钢琴凳”结构, 其中芳烃构成“凳面”, L和X构成三个“凳腿”.这类配合物的抗肿瘤活性通常被认为是来自于X配体解离后生成的水合物.当X为卤素时, X配体解离是自发且不可控的.通过将X配体换成配位能力更强的单齿配体, 例如吡啶及其衍生物, 以及对L双齿配体和芳香环进行合理设计, 也能获得具有光活化化疗活性的前药.

    Sadler小组[89]进一步通过引入缺电子的bpm双齿配体, 设计合成了[(p-cym) Ru (bpm)(py)]2+(52), 该配合物在可见光(400~600 nm)激发下, 单齿配体吡啶发生解离, 生成的水合物[(p-cym) Ru (bpm)(H2O)]2+能和鸟嘌呤结合.在此基础上, 他们[90]进一步在吡啶配体上修饰肿瘤靶向因子(53), 以提高药物对肿瘤组织的主动靶向.在可见光(400~600 nm)激发下, 单齿配体发生解离, 生成的水合物能和DNA序列中的鸟嘌呤共价结合.有趣的是, 在有寡聚DNA存在条件下, 该配合物能发生芳烃配体的光致解离, 生成的多水合物能和两个鸟嘌呤同时共价结合.

    我们课题组[91]在基于钌芳烃配合物的光活化化疗药物方面也开展了许多工作.通过在py配体上修饰BODIPY基团, 设计合成了[(p-cym) Ru (bpy)-(py-BODIPY)]2+(54). BODIPY基团的引入有效红移配合物的吸收波长至500 nm以上.有趣的是选择性的光激发(＞500 nm) BODIPY, 单齿配体py-BODIPY能迅速发生解离, 生成的水合物[(p-cym) Ru (bpy)(H2O)]2+能和鸟嘌呤共价结合.详细的机理研究表明, py-BODIPY向Ru芳烃部分发生的光致电子转移是导致单齿配体解离的主要原因, 这一全新的配体解离机制为有效红移光活化波长提供了新思路.

    在上述工作基础上, 我们[94]进一步通过在单齿配体吡啶上引入推拉电子基团(57~61)来调控配合物的光物理光化学性质.拉电子基团的引入能有效提高配合物的1O2量子效率, 其中NO2基团取代的配合物61的1O2量子效率高达0.39(乙腈溶液中测得).与此同时, 拉电子取代基也能提高光致配体解离效率, 增强其与DNA的共价结合能力.然而细胞实验显示56的光毒性因子最高, 可能原因是其在水溶液中具有最高的1O2量子效率.

    Sadler小组[88]2007年报道了系列钌芳烃双核配合物(51, 图 11), 其中芳烃配体为茚满或者苯的双核配合物在UVA光照下能发生芳烃配体的解离, 生成的水合物能和DNA发生明显的链间交联.对照实验显示相应化合物在黑暗条件下只能与DNA发生微弱的相互作用.但这类配合物较短的激发波长限制了其实际应用.

    8    展望

    在钌光活化化疗试剂的已有报道中, 多以DNA为其药物活性研究对象, 细胞水平甚至动物活体水平的研究仅占少数, 更谈不上深入研究这类药物的真实抗癌机制.绝大多数的钌配合物是不能进入细胞核的, 那么它们光活化抗癌靶点是否遵循非DNA机制？深入开展这方面的研究, 无疑有助于催生新的药物分子设计理念.

    延长MLCT吸收波长的一个常见结果是增加了3MLCT态与3MC态的能隙, 这无疑会降低配体解离效率, 如何在延长活化波长的同时, 不降低甚至能够提高配体解离效率, 是一个挑战性的工作.

    光敏剂配体可能是面对这一挑战的有效策略, 通过从光敏剂配体到钌配合物的光诱导电子转移作用, 使光敏剂配体带上正电荷, 可以显著削弱其配位能力, 有望在延长光活化波长的同时增强配体解离效率.虽然这一策略已得到验证[91, 92], 但所用光敏剂吸收光谱处于绿光范围, 还需进一步红移.

    光活化波长有待进一步延长, 在已报道的钌光活化化疗试剂中, 还没有哪一个配合物的MLCT最大吸收波长位于光疗窗口之内.

    作为药物分子, 细胞摄取及其亚细胞器定位能力是衡量其活性的重要指标, 然而在光活化化疗药物领域, 这方面的研究还极为缺乏.事实上, 许多具有配体光解离活性的钌配合物呈现出非常低的细胞毒性, 因此常被作为药物载体加以应用[34~42], 这很可能源于配合物不同的亚细胞器定位能力, 而这不仅与离去配体相关联, 辅配体可能起到更为重要的作用.目前的研究多聚焦于离去配体结构与其光解离效率的依赖关系, 很少关注辅助配体结构对配合物的DNA结合、细胞摄取、亚细胞器定位以及细胞光毒性和暗毒性的影响, 进一步强化该方面的研究有望促进钌配合物光活化抗癌药物活性的提升.

    钌光活化化疗试剂研究是近年来金属类抗癌药物研发领域的一个研究热点.随着研究的不断深入, 对具备光活化化疗活性的钌配合物的构效关系已有了初步的认识, 然而该类试剂目前的药物性能与临床应用尚有较大的距离, 还需要研究者们在如下多个方面继续深入探究.

    上转换纳米颗粒的应用也是方案之一, 但它们的上转换效率有待进一步提升, 以避免过强近红外光的使用对生物组织的直接损伤.此外, 目前常见的上转换纳米颗粒激发波长均为980 nm, 水分子对其吸收导致的热效应非常显著[95].

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  • 图 1  临床应用的Pt (Ⅱ)类抗癌药物

    Figure 1  Pt (Ⅱ) anticancer drugs that have been clinically approved

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    图 2  临床实验的Pt (Ⅳ)类抗癌试剂

    Figure 2  Pt (Ⅳ) anticancer agents that have been clinically tested

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    图 3  含叠氮配体的Pt (Ⅳ)光活化抗癌试剂

    Figure 3  Pt (Ⅳ) photoactivated anticancer agents that contain N3 ligands

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    图 4  临床实验的Ru (Ⅲ)类抗癌试剂

    Figure 4  Ru (Ⅲ) anticancer agents that have been clinically tested

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    图 5  配体光解离Ru (Ⅱ)配合物的Jablonski能级示意图

    Figure 5  Jablonski diagram of a Ru (Ⅱ) complex with photolabile ligands

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    图 6  光诱导单齿配体解离Ru (Ⅱ)多吡啶配合物

    Figure 6  Polypyridyl Ru (Ⅱ) complexes with photolabile monodentate ligands

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    图 7  光诱导双单齿配体解离Ru (Ⅱ)多吡啶配合物

    Figure 7  Polypyridyl Ru (Ⅱ) complexes with a photolabile bidentate ligand

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    图 8  离去配体成反式构型的Ru (Ⅱ)多吡啶配合物

    Figure 8  Polypyridyl Ru (Ⅱ) complexes with leaving ligands in trans-configuration

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    图 9  长波长光活化Ru (Ⅱ)多吡啶配合物

    Figure 9  Long wavelength photoactivatable polypyridyl Ru (Ⅱ) complexes

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    图 10  多功能钌光活化化疗试剂

    Figure 10  Ru (Ⅱ) PACT agents with multiple functions

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    图 11  钌芳烃配合物光活化化疗试剂

    Figure 11  Ru (Ⅱ) arene complex-based PACT agents

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  • 收稿日期:  2016-09-05
通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com
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    沈阳化工大学材料科学与工程学院 沈阳 110142

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