English

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  1    引言

  向生物活性分子中引入氟原子或者含氟基团往往可以有效地改善其生物活性^[1], 这也是医药、农药研究中提高药物药效的常用方法.由此, 发展新的高效的向有机分子中引入含氟基团的方法也成为了有机化学的研究热点^[2].近年来, 可见光促进的氧化还原催化的自由基氟烷基化反应, 由于其在单电子氧化还原电势方面的巨大优势以及温和的反应条件和良好官能团兼容性等优点, 受到了化学家们的极大关注^[3].烯烃是重要的基础原料, 实现简单烯烃高效地向复杂官能团化产物转化具有重要意义.烯烃的双官能团化反应可以区域选择性地一步向双键两端各引入一个官能团, 是构建复杂结构的有效方法.直接向烯烃中引入氟烷基并实现其双官能团化的反应类型包括:氢氟烷基化^[4]、碳氟烷基化^[5]、氮氟烷基化^[6]、氧氟烷基化^[7]和卤氟烷基化^[8]等; 在光氧化还原催化的温和条件下向烯烃中引入氟烷基并实现其双官能团化反应也成为了近几年的研究热点^[4~8].有机化学家们利用Umemoto试剂、Togni试剂、Langlois试剂、氟烷基卤化物、氟烷基磺酰氯、氟烷基膦盐以及氟烷基亚砜亚胺等氟烷基自由基前体实现了对烯烃的氢氟烷基化、碳氟烷基化、氮氟烷基化、氧氟烷基化以及卤氟烷基化等双官能团化反应^[4~8].我们小组长期致力于利用氟烷基砜试剂向有机分子中引入氟烷基^[9].最近, 我们发展了光氧化还原催化下氟烷基砜参与的异腈的自由基氟烷基化反应^[10].在光氧化还原催化的温和条件下, 使用氟烷基砜作为氟烷基自由基前体, 可以高效地向异腈中引入-CF₃, -CF₂H, -CF₂Me, -CF₂Ph, -CF₂COPh, -CH₂F等各种含氟基团.在光氧化还原催化的条件下, 氟烷基砜作为氟烷基自由基前体有以下优点: (1)稳定性好, 操作简单; (2)制备方法高效、简便, 可大量合成; (3)氟烷基端可以灵活多变, 适合多种氟烷基化反应, 可作为各种氟烷基自由基的新型实用的统一前体.为进一步拓宽氟烷基砜作为氟烷基自由基前体的应用, 本文报道在光氧化还原催化下氟烷基砜对芳基烯烃的自由基氟烷基化反应.

  

  图1 可见光氧化还原催化下涉及自由基氟烷基化的双官能团化反应

  Figure 1. Visible-Light photoredox catalyzed difunctionalization involving radical fluoroalkylation

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  2    结果与讨论

  2.1    反应条件的优化

  以2-乙烯基萘(1a)作为模板底物, 以三氟甲基砜试剂作为自由基三氟甲基化试剂, 选用丙酮/水(9:1, V/V)作为溶剂.通过对三氟甲基砜和光催化剂的筛选, 发现选用还原能力强的fac-Ir (ppy)₃催化剂和更容易产生三氟甲基自由基的三氟甲基砜2b能得到更好的反应结果(表 1, Entries 1~4).反应的时间可以缩短到12 h (表 1, Entries 5~6);三氟甲基砜2b的用量降低时, 反应的产率也随之下降(表 1, Entries 7~8).

  表1 光氧化还原催化下三氟甲基砜对芳基烯烃的自由基三氟甲基化反应的条件优化 Table1. Optimization of reaction conditions for radical trifluoromethylation of aryl alkene 1a with trifluoromethyl sulfones 2 by visible-light photoredox catalysis ^a

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  Entrya	2(equiv.)	Photocatalyst	Time/h	Yieldb/%
  1	2a(1.2 equiv.)	Ru (bpy)3Cl2·6H2O	24	0
  2	2a(1.2 equiv.)	fac-Ir (ppy)3	24	8
  3	2b(1.2 equiv.)	Ru (bpy)3Cl2·6H2O	24	0
  4	2b(1.2 equiv.)	fac-Ir (ppy)3	24	75
  5	2b(1.2 equiv.)	fac-Ir (ppy)3	12	73
  6	2b(1.2 equiv.)	fac-Ir (ppy)3	6	68
  7	2b(1.1 equiv.)	fac-Ir (ppy)3	12	67
  8	2b(1.0 equiv.)	fac-Ir (ppy)3	12	56
  aReaction conditions: 1a (0.20 mmol), 2, photocatalyst (2 mol%) in acetone (4.5 mL) and H2O (0.5 mL) were irradiated with a 6 W blue LED at room temperature under N2 atmosphere; bYield was determined by 19F NMR spectroscopy using PhCF3 as internal standard.

  表1 光氧化还原催化下三氟甲基砜对芳基烯烃的自由基三氟甲基化反应的条件优化
  Table1. Optimization of reaction conditions for radical trifluoromethylation of aryl alkene 1a with trifluoromethyl sulfones 2 by visible-light photoredox catalysis ^a

  2.2    芳基烯烃底物普适性的考察

  在优化后的条件下, 我们首先考察了芳环上取代基对反应的影响.从表 2的数据中可以发现, 给电子基取代的苯乙烯能以优秀的产率给出目标产物3c, 3d; 吸电子基取代的苯乙烯仅能以中等到良好的产率给出目标产物3e~3i. 1, 1-双取代的芳基乙烯能以良好到优秀的产率给出目标产物3j~3l. 1, 2-双取代的芳基乙烯能以中等到良好的产率给出一对非对映异构体3m~3o.杂芳基乙烯、乙烯基取代的较复杂天然产物衍生物以及乙烯基二茂铁也能以中等到良好的产率给出目标产物3p~3s.除了可以得到羟基三氟甲基双取代的产物, 反应也能以中等的产率给出烷氧基三氟甲基双取代的产物3t.

  表2 光氧化还原催化下三氟甲基砜对芳基烯烃自由基三氟甲基化反应的普适性考察 Table2. Scope of radical trifluoromethylation of aryl alkenes 1 with trifluoromethyl sulfone 2b by visible-light photoredox catalysis^a

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  表2 光氧化还原催化下三氟甲基砜对芳基烯烃自由基三氟甲基化反应的普适性考察
  Table2. Scope of radical trifluoromethylation of aryl alkenes 1 with trifluoromethyl sulfone 2b by visible-light photoredox catalysis^a

  2.3    氟烷基自由基普适性的考察

  从表 2中我们可以发现, 以三氟甲基砜2b为三氟甲基自由基前体可以与各种不同取代的烯烃发生自由基三氟甲基化反应.在优化后的条件下, 我们又选用电中性的2-乙烯基萘(1a)、富电子的4-甲氧基苯乙烯(1c)以及缺电子的4-氟苯乙烯(1e)作为模板底物, 分别考察了以二氟甲基、1, 1-二氟乙基、苯基二氟甲基取代的砜作为多种氟烷基自由基前体与芳基烯烃的自由基氟烷基化反应的情况.从表 3中我们可以发现, 以二氟甲基、1, 1-二氟乙基取代的砜2c、2d作为二氟甲基、1, 1-二氟乙基自由基源, 在光氧化还原催化的条件下, 可以顺利地与不同取代的芳基烯烃进行自由基氟烷基化反应并以中等到良好的产率得到相应的目标产物4a~4c以及5a~5c.苯基二氟甲基砜2e作为苯基二氟甲基自由基前体, 可以非常高效地与不同取代的芳基烯烃进行自由基氟烷基化反应并以良好到优秀的产率得到相应的目标产物6a~6c.

  表3 光氧化还原催化下各种含氟砜对芳基烯烃的自由基氟烷基化反应 Table3. Radical fluoroalkylation of aryl alkenes 1 with fluorinated sulfones 2 by visible-light photoredox catalysis^a

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  表3 光氧化还原催化下各种含氟砜对芳基烯烃的自由基氟烷基化反应
  Table3. Radical fluoroalkylation of aryl alkenes 1 with fluorinated sulfones 2 by visible-light photoredox catalysis^a

  2.4    可能的反应机理

  为了理解该反应的机理, 我们做了对照实验和自由基抑制实验.在对照实验中(表 4), 我们发现反应在空气中进行时, 反应的产率急剧下降到4%(表 4, Entry 1);在没有光催化剂或者光照时, 反应是不能够进行的(表 4, Entries 2, 3).在自由基抑制实验中(图 2), 向反应体系中加入自由基抑制剂TEMPO可以有效地抑制该反应, 产率下降到15%(图 2).

  表4 对照实验 Table4. The controlled experiment^a

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  Entrya	Difference from standard conditions	Yieldb/%
  1	in air	4
  2	without fac-Ir (ppy)3	0
  3	in dark (without Blue LED)	0
  aReaction conditions: 1a (0.20 mmol), 2, photocatalyst (2 mol%) in acetone (4.5 mL) and H2O (0.5 mL) were irradiated with a 6 W blue LED at room temperature under N2 atmosphere; bYield was determined by 19F NMR spectroscopy using PhCF3 as internal standard.

  表4 对照实验
  Table4. The controlled experiment^a
  

  图2 自由基抑制实验

  Figure 2. Radical inhibition experiment

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  基于以上实验事实和相关文献的报道^[7]以及本组以前的工作^[10], 我们对该反应提出了一个可能的反应机理(图 3):首先, 光催化剂fac-Ir^Ⅲ(ppy)₃在光照下激发成*[Ir^Ⅲ], 氟烷基砜2经*[Ir^Ⅲ]单电子还原得到氟烷基自由基·R_f与芳基烯烃1进行自由基加成得到自由基中间体A, 中间体A可能与[Ir^Ⅳ]发生单电子转移得到碳正离子中间体B和催化剂fac-Ir^Ⅲ(ppy)₃完成催化循环(path a, 催化路径); 中间体A也可能与氟烷基砜2发生单电子转移得到氟烷基自由基·R_f与碳正离子中间体B(path b, 自由基链反应); 最后, 碳正离子中间体B被含氧亲核试剂捕获得到目标产物3~6.

  

  图3 光氧化还原催化的芳基烯烃的自由基氟烷基化反应的机理

  Figure 3. Proposed mechanism for radical fluoroalkylation of aryl alkene with fluorinated sulfones by visible-light photoredox catalysis

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  3    结论

  我们利用氟烷基砜作为一类方便易得的新型氟烷基自由基前体, 发展了光氧化还原催化条件下对芳基烯烃的自由基氟烷基化反应.在可见光和光氧化还原催化剂的共同作用下, 各种氟烷基砜作为氟烷基自由基源, 对芳基烯烃发生氟烷基自由基加成反应, 然后单电子氧化为碳正离子, 最后与含氧亲核试剂反应, 得到氧氟烷基化产物.该反应可以高效地向芳基烯烃中引入三氟甲基、二氟甲基、1, 1-二氟乙基、苯基二氟甲基等各种含氟烷基基团, 实现对芳基烯烃的双官能团化转化.

  4    实验部分

  光氧化还原催化的芳基烯烃的自由基氟烷基化反应的实验方法:室温下, 向Schlenk管中依次加入烯烃1a (0.20 mmol, 30.8 mg, 1.0 equiv.)、氟烷基砜2b (0.24 mmol, 64.1 mg, 1.2 equiv.)、催化剂fac-Ir (ppy)₃ (2.7 mg, 0.004 mmol, 2 mol%)、H₂O (0.5 mL)和丙酮(4.5 mL).体系经过三次液氮冷冻-抽真空-充氮气-解冻循环, 在6 W LED蓝光照射下反应12 h.反应完成后, 加入水和饱和氯化钠水溶液各20 mL, 用乙醚萃取三次(每次30 mL乙醚).合并有机相, 用无水硫酸镁干燥.减压浓缩后得到的混合物在硅胶柱上, 以石油醚/乙酸乙酯(V/V=10:1)为淋洗剂进行柱层析分离纯化, 以65%收率得到目标产物3a(31.2 mg).

• 1. [1]

     (a) Uneyama, K. Organofluorine Chemistry, Blackwell, Oxford, 2006. (b) Chambers, D. R. Fluorine in Organic Chemistry, Blackwell, Oxford, 2004. (c) Kirsch, P. Modern Fluoroorganic Chemistry: Synthesis, Reactivity, Applications, 2nd Ed., Wiley-VCH, Weinheim, 2013.

  2. [2]

     (a) Qing, F.-L. Chin. J. Org. Chem. 2012, 32, 815. (卿凤翎, 有机化学, 2012, 32, 815.) (b) Liang, T.; Neumann, C. N.; Ritter, T. Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 8214. (c) Ni, C.; Hu, J. Chem. Soc. Rev. 2016, DOI: 10.1039/C6CS00351F.

  3. [3]

     For recent reviews, see: (a) Koike, T.; Akita, M. Top. Catal.2014, 57, 967. (b) Belhomme, M.-C.; Besset, T.; Poisson, T.; Pannecoucke, X. Chem. Eur. J. 2015, 21, 12836. (c) Ni, C.; Zhu, L.; Hu, J. Acta Chim. Sinica 2015, 73, 90. (倪传法, 朱林桂, 胡金波, 化学学报, 2015, 73, 90.) (d) Barata-Vallejo, S.; Bonesi, M. S.; Postigo, A. Org. Biomol. Chem. 2015, 13, 11153. (e) Pan, X.; Xia, H.; Wu, J. Org. Chem. Front. 2016, 3, 1163. (f) Tan, F.; Xiao, W. Acta Chim. Sinica 2015, 73, 85. (谭芬, 肖文精, 化学学报, 2015, 73, 85.)

  4. [4]

     (a) Mizuta, S.; Verhoog, S.; Engle, K. M.; Khotavivattana, T.; O'Duill, M.; Wheelhouse, K.; Rassias, G.; Médebielle, M.; Gouverneur, V. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 2505. (b) Wilger, D. J.; Gesmundo, N. J.; Nicewicz, D. A. Chem. Sci. 2013, 4, 3160. (c) Pitre, S. P.; McTiernan, C. D.; Ismaili, H.; Scaiano, J. C. ACS Catal. 2014, 4, 2530. (d) Yu, B.; Iqbal, N.; Park, S.; Cho, E. J. Chem. Commun. 2014, 50, 12884. (e) Tang, X.-J.; Zhang, Z.; Dolbier, W. R., Jr. Chem. Eur. J. 2015, 21, 18961. (f) Lin, Q.-Y.; Xu, X.-H; Zhang, K.; Qing, F.-L. Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 1479. (g) Panferova, L. I.; Tsymbal, A. V.; Levin, V. V.; Struchkova, M. I.; Dilman, A. D. Org. Lett. 2016, 18, 996. (h) Zhu, L.; Wang, L.-S.; Li, B.; Fu, B.; Zhang, C.-P.; Li, W. Chem. Commun. 2016, 52, 6371. (i) Lin, Q.; Chu, L.; Qing, F.-L. Chin. J. Chem. 2013, 31, 885.

  5. [5]

     (a) Xu, P.; Xie, J.; Xue, Q.; Pan, C.; Cheng, Y.; Zhu, C. Chem. Eur. J. 2013, 19, 14039. (b) Carboni, A.; Dagousset, G.; Magnier, E.; Masso, G. Org. Lett. 2014, 16, 1240. (c) Tang, X.-J.; Thomoson, C. S.; Dolbier, W. R., Jr. Org. Lett. 2014, 16, 4594. (d) Wang, J.-Y.; Su, Y.-M.; Yin, F.; Bao, Y.; Zhang, X.; Xu, Y.-M.; Wang, X.-S. Chem. Commun. 2014, 50, 4108. (e) Carboni, A.; Dagousset, G.; Magnierb, E.; Masson, G. Chem. Commun. 2014, 50, 14197. (f) Wang, J.-Y.; Zhang, X.; Bao, Y.; Xu, Y.-M.; Cheng, X.-F.; Wang, X.-S. Org. Biomol. Chem. 2014, 12, 5582. (g) Gao, F.; Yang, C.; Gao, G.-L.; Zheng, L.; Xia, W. Org. Lett. 2015, 17, 3478. (h) Thomoson, C. S.; Tang, X.-J.; Dolbier, W. R., Jr. J. Org. Chem. 2015, 80, 1264. (i) Fu, W.; Zhu, M.; Zou, G.; Xu, C.; Wang, Z.; Ji, B. J. Org. Chem. 2015, 80, 4766. (j) Zheng, L.; Yang, C.; Xu, Z.; Gao, F.; Xia, W. J. Org. Chem. 2015, 80, 5730. (k) Song, R.-J.; Liu, Y.; Xie, Y.-X.; Li, J.-H.; Synthesis2015, 47, 1195. (l) An, Y.; Li, Y.; Wu. J. Org. Chem. Front.2016, 3, 570.

  6. [6]

     (a) 5b. (b) Yasu, Y.; Koike, T.; Akita, M. Org. Lett. 2013, 15, 2136. (c) Zhang, Z.; Tang, X.; Thomoson, C. S.; Dolbier, W. R., Jr. Org. Lett. 2015, 17, 3528. (d) Wei, Q.; Chen, J.-R.; Hu, X.-Q.; Yang, X.-C.; Lu, B.; Xiao, W.-J. Org. Lett. 2015, 17, 4464. (e) Kim, E.; Choi, S.; Kim, H.; Cho, E. J. Chem. Eur. J. 2013, 19, 6209. (f) Yu, X.-L.; Chen, J.-R.; Chen, D.-Z.; Xiao, W.-J. Chem. Commun. 2016, 52, 8275.

  7. [7]

     (a) Yasu, Y.; Koike, T.; Akita, M. Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 9567. (b) 6e. (c) Wei, X.-J.; Yang, D.-T.; Wang, L.; Song, T.; Wu, L.-Z.; Liu, Q. Org. Lett. 2013, 15, 6054. (d) Yasu, Y.; Arai, Y.; Tomita, R.; Koike, T.; Akita, M. Org. Lett. 2014, 16, 780. (e) 5b. (f) Fu, W.; Zhu, M.; Zou, G.; Xu, C.; Wang, Z. Asian J. Org. Chem. 2014, 3, 1273. (g) 6d. (h) Deng, Q.-H.; Chen, J.-R.; Wei, Q.; Zhao, Q.-Q.; Lu, L.-Q.; Xiao, W.-J. Chem. Commun. 2015, 51, 3537. (i) Noto, N.; Miyazawa, K.; Koike, T.; Akita, M. Org. Lett. 2015, 17, 3710. (j) Arai, Y.; Tomita, R.; Ando, G.; Koike, T.; Akita, M. Chem. Eur. J. 2016, 22, 1262. (k) Ran, Y.; Lin, Q.-Y.; Xu, X.-H; Qing, F.-L. J. Org. Chem. 2016, 81, 7001. (l) Noto, N.; Koike, T.; Akita, M. J. Org. Chem. 2016, 81, 7064.

  8. [8]

     (a) Nguyen, J. D.; Tucker, J. W.; Konieczynska, M. D.; Stephenson, C. R. J. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 4160. (b) Wallentin, C.-J.; Nguyen, J. D.; Finkbeiner, P.; Stephenson, C. R. J. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 8875. (c) Oh, S. H.; Malpani, Y. R.; Ha, N.; Jung, Y.-S.; Han, S. B. Org. Lett. 2014, 16, 1310. (d) Tang, X.-J.; Dolbier, W. R., Jr. Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 4246. (e) Bagal, D. B.; Kachkovskyi, G.; Knorn, M.; Rawner, T.; Bhanage, M. B.; Reiser, O. Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 6999. (f) Carboni, A.; Dagousset, G.; Magnier, E.; Masson, G. Synthesis 2015, 47, 2439. (g) Lin, Q.-Y.; Ran, Y.; Xu, X.-H.; Qing, F.-L. Org. Lett. 2016, 18, 2419.

  9. [9]

     (a) Prakash, G. K. S.; Hu, J. Acc. Chem. Res. 2007, 40, 921. (b) Hu, J. J. Fluorine Chem. 2009, 130, 1130. (c) Zhang, W.; Ni, C.; Hu, J. Top. Curr. Chem. 2012, 308, 25. (d) Ni, C.; Hu, M.; Hu, J. Chem. Rev. 2015, 115, 765.

  10. [10]

      Rong, J.; Deng, L.; Tan, P.; Ni, C.; Gu, Y.; Hu, J. Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 2743. doi: 10.1002/anie.201510533

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  图 1  可见光氧化还原催化下涉及自由基氟烷基化的双官能团化反应

  Figure 1  Visible-Light photoredox catalyzed difunctionalization involving radical fluoroalkylation

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  图 2  自由基抑制实验

  Figure 2  Radical inhibition experiment

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  图 3  光氧化还原催化的芳基烯烃的自由基氟烷基化反应的机理

  Figure 3  Proposed mechanism for radical fluoroalkylation of aryl alkene with fluorinated sulfones by visible-light photoredox catalysis

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  表 1  光氧化还原催化下三氟甲基砜对芳基烯烃的自由基三氟甲基化反应的条件优化

  Table 1.  Optimization of reaction conditions for radical trifluoromethylation of aryl alkene 1a with trifluoromethyl sulfones 2 by visible-light photoredox catalysis ^a

  Entrya	2(equiv.)	Photocatalyst	Time/h	Yieldb/%
  1	2a(1.2 equiv.)	Ru (bpy)3Cl2·6H2O	24	0
  2	2a(1.2 equiv.)	fac-Ir (ppy)3	24	8
  3	2b(1.2 equiv.)	Ru (bpy)3Cl2·6H2O	24	0
  4	2b(1.2 equiv.)	fac-Ir (ppy)3	24	75
  5	2b(1.2 equiv.)	fac-Ir (ppy)3	12	73
  6	2b(1.2 equiv.)	fac-Ir (ppy)3	6	68
  7	2b(1.1 equiv.)	fac-Ir (ppy)3	12	67
  8	2b(1.0 equiv.)	fac-Ir (ppy)3	12	56
  aReaction conditions: 1a (0.20 mmol), 2, photocatalyst (2 mol%) in acetone (4.5 mL) and H2O (0.5 mL) were irradiated with a 6 W blue LED at room temperature under N2 atmosphere; bYield was determined by 19F NMR spectroscopy using PhCF3 as internal standard.

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  表 2  光氧化还原催化下三氟甲基砜对芳基烯烃自由基三氟甲基化反应的普适性考察

  Table 2.  Scope of radical trifluoromethylation of aryl alkenes 1 with trifluoromethyl sulfone 2b by visible-light photoredox catalysis^a

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  表 3  光氧化还原催化下各种含氟砜对芳基烯烃的自由基氟烷基化反应

  Table 3.  Radical fluoroalkylation of aryl alkenes 1 with fluorinated sulfones 2 by visible-light photoredox catalysis^a

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  表 4  对照实验

  Table 4.  The controlled experiment^a

  Entrya	Difference from standard conditions	Yieldb/%
  1	in air	4
  2	without fac-Ir (ppy)3	0
  3	in dark (without Blue LED)	0
  aReaction conditions: 1a (0.20 mmol), 2, photocatalyst (2 mol%) in acetone (4.5 mL) and H2O (0.5 mL) were irradiated with a 6 W blue LED at room temperature under N2 atmosphere; bYield was determined by 19F NMR spectroscopy using PhCF3 as internal standard.

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