English

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  1    引言

  树状大分子是一类新型的人工合成高分子材料, 1985年美国密歇根化学研究所的Tomalia博士等^[1]研发的聚酰胺-胺树状大分子(PAMAM)和南佛罗里达大学的Newkome教授等^[2]同时研发的“树脂醇”系统首先受到了人们的青睐, 从而开启了人们对树状大分子的研究.树状大分子呈现球状或椭圆状结构, 它由中心内核、重复的分支和表面官能团构成^[3], 它的分子结构类似树状, 具有纳米尺度、高度支化、三维结构^{[4, 5]}, 另外它的结构和分子尺寸大小具有良好的精确可控性, 可使其内部形成一定的疏水空间, 并且其表层结构具有一定的亲水性^{[6, 7]}.这些特点都为树状大分子作为药物载体提供了优良的条件.此外, 树状大分子通过外围连接带有光物理或光化学活性的官能团可以构建光功能树枝形聚合物^{[8, 9]}.

  树状大分子按合成原料可以分为很多的种类^[10～12], 肽类树状大分子是指分子结构中含有肽键的一类树枝状大分子, 它以天然的氨基酸为主要原料, 合成具有无毒、可降解、可生物相容的树状大分子^{[13, 14]}, 近年来这类大分子备受关注, 已经发展成为一种重要的生物医用高分子材料.随着对肽类树状大分子广泛研究, 它的应用也越来越被重视, 它可以被应用于疾病的诊断、核磁共振成像分子探针、CT分子探针、荧光探针、药物和基因的传输等各个方面^{[15, 16]}, 其中作为药物载体的传输系统是最主要的应用之一.通过国内外文献查阅, 很少有肽类树状大分子关于合成原料的分类及其在药物传输系统中具体应用的综述报道.本文从肽类树状大分子的合成出发, 然后介绍了肽类树状大分子作为药物传输系统与药物的结合方式和应用, 最后讨论了肽类树状大分子作为药物传输系统所存在的问题及发展前景.

  2    肽类树状大分子的合成

  2.1    肽类树状大分子的合成方法

  肽类树状大分子从合成方法上可分为固相合成法、液相合成法和“Click reaction”合成法.

  2.2    肽类树状大分子的合成策略

  肽类树状大分子从合成策略上可以分为发散式(由内向外)、收敛式(由外向内)和发散收敛结合式三种.

  2.3    肽类树状大分子的主要合成原料

  肽类树状大分子是指含有肽键的一类大分子, 按合成的主要原料可分为聚赖氨酸树状大分子、聚谷氨酸树状大分子、聚脯氨酸树状大分子等.

  2.1.4    交联合成法

  近年来, 交联合成法制备生物大分子在生物医学上有很多应用^[35].交联合成法是通过交联的方法将肽类组装成树状大分子结构的一种方法^[36]. Li等^[37]通过交联合成法制备了一代具有二硫化物连接器的肽类树状大分子, 通过二硫键将DNA捆绑在树状大分子上, 在细胞的还原环境中可以释放DNA, 这种肽类树状大分子可用于基因传输的载体.

  2.1.1    固相法

  过固相合成法合成了一种带有荧光基团的水溶性肽类树状大分子, 数据表明荧光基团在树状大分子的内部, 而羧基位于树状大分子的外部, 这种大分子可以在水溶液中作为荧光探针使用.

  肽类固相合成法是通过在固相载体上逐个添加氨基酸以合成所需的目标肽类的方法^[17], 它是以Boc或Fmoc保护的氨基酸进行重复的偶联-脱保护的反应, 1964年, 由Merrifield^[18]首次提出, 一般用于低代数的肽类树状大分子的合成^[19].随着近年来的发展, 许多肽类树状大分子都可以通过固相合成法合成. Laia等^[20]以螺旋的聚脯氨酸和顺式-脯氨酸作为分支单元, 通过固相法合成了顺式-4-氨基-L-脯氨酸(Amp)为支化单元的肽类树状大分子(图 1), 这种树状大分子在水中呈现左旋结构, 在有机溶剂中呈现右旋结构, 因此它可以在有机溶剂中载药从而在水溶液中释放. Kitamatsu等^[21]通

  

  图1 使用环形的Lys-Lys(2, 5-环缩二氨酸)为核树状大分子的固相合成^[20]

  Figure 1. Solid phase synthesis of dendrimer using a cyclic Lys-Lys (2, 5-DKP) core^[20]

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  2.1.2    液相法

  

  图2 聚赖氨酸-聚乙二醇-聚赖氨酸的合成^[25]

  Figure 2. Synthesis of PLLDn-PEG-PLLDn^[25]

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  液相合成法是利用可溶性的聚合物作为反应载体, 通过单个N-α保护氨基酸反复加到生长的氨基成份上, 一步步地进行合成^[22], 一般用于合成高代数的肽类树枝状大分子, 是近几年使用最多的一种方法, 1981年由Denkewalter等^[23]最早使用. Feng等^[24]通过液相合成法制得一种功能化的Janus树状大分子, 这种方法不需要色谱柱分离, 可以直接通过沉降的方式分离产物, 这种液相有机合成方法成功完成了钯催化Suzuki偶联反应, 通过结晶取得了很好的产率. Joon等^[25]通过液相法合成了具有哑铃结构的聚赖氨酸-聚乙烯醇-聚赖氨酸三嵌段四代树状大分子(图 2), 这种大分子外部具有大量的正电荷, 可以携带具有负电荷的药物, 可用于药物的传输.

  2.1.3    “Click reaction”合成法

  “Click chemistry”(点击化学)合成法是由诺贝尔化学奖获得者Sharpless等在2001年提出的, 一般分为四种类型: (1)端炔基与叠氮的环加成反应; (2)环炔基与叠氮的环加成反应; (3)非醇醛羰基化合物的缩合反应; (4)巯基与碳碳多键的加成反应^[26].因其具有产率高、反应条件简单、反应产物易于分离等特点, 是近几年兴起的一种合成方法^{[27, 28]}. Dirk等^[29]在微波辅助的条件下通过“Click reaction”合成了多种肽类树状大分子. Yim等^[30]将具有肿瘤靶向功能的环肽通过“Click reaction”合成法偶联到树枝状大分子上, 成功制备出了具有很强的亲和力的肽类树状大分子. Gu等^[31]通过“Click reaction”合成了以笼状半倍硅氧烷为核心的聚赖氨酸树状大分子(图 3), 这类大分子呈现多面体结构, 可以作为载体进行药物的传输.另外, Gu等^[32～34]也通过“Click reaction”反应将PEG连接到肽类树状大分子上, 不仅增加了分子的重量和细胞相容性, 而且降低了树状大分子的毒性.

  

  图3 通过铜催化叠氮-炔烃点击反应合成无机笼状倍半硅氧烷为核的聚赖氨酸肽类树状大分子^[31]

  Figure 3. Synthesis of inorganic polyhedral oligomeric silsesquioxane (POSS) was used as the core for poly(L-lysine) peptide dendrimer via copper-catalyzed azide-alkyne click chemistry^[31]

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  2.2.1    发散式

  发散式是由官能团核心向外发散辐射生长的方法, 由Vögtle等^[38]首先提出, 它的优点是随着反应代数的增加, 反应活性官能团的数量增加, 能够合成高代数的树状大分子, 但其缺点是如果末端官能团间不能够完全反应, 下一代的产物将会产生缺陷. Lin等^[39]通过发散式合成了PDL-C₄为核心的聚赖氨酸树状大分子, 这种独特的空间结构可以用于药物的传输和控制释放.

  

  图4 三代的L-赖氨酸树状配体和L-谷氨酸树状配体的结构^[42]

  Figure 4. Structures of third generations of L-lysine-based dendritic ligand and L-glutamic acid dendritic ligand^[42]

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  2.2.3    发散收敛结合式

  

  图5 H₂P-Glu⁴OH的结构^[44]

  Figure 5. Structure of H₂P-Glu⁴OH^[44]

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  发散收敛结合式将发散式和收敛式的优点综合起来, 使其最终产物的产率得到提高, 分子缺陷相对减少, 从而使分离变得更简单, 这种方式是近年来发展比较快的一种方式^[43]. Olga等^[44]通过发散收敛结合式合成了以聚谷氨酸为外围结构的肽类树状大分子(图 5).

  2.2.2    收敛式

  收敛式是指从链末端开始, 形成树状单元, 再连接到核心, 由Frechet等^[40]首先提出, 它的优点是减少了大量试剂的使用, 降低了因为反应不完全而产生缺陷的概率, 然而其缺点是随着反应代数的增加, 反应官能活性变小, 反应收率降低^[41]. Gu等^[42]通过收敛式合成了三代聚赖氨酸树状大分子和三代聚谷氨酸树状大分子(图 4), 然后将功能化的磁性纳米粒子接到树状大分子上, 分别考察了它们在水中的稳定性和分散性, 测定了合成大分子的粒径, 结果表明:粒径较小、稳定性较好.因为这种大分子带有一定的磁性, 所以可以作为载体进行药物传输.

  2.3.2    聚谷氨酸树状大分子

  

  图7 OAS-G3-Glu(NHN-DOX)/维生素复合体的结构^[48]

  Figure 7. Structure of OAS-G3-Glu(NHN-DOX)/biotin complex^[48]

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  由于聚脯氨酸具有两种螺旋结构, 在有机溶液中呈现右螺旋结构, 在水溶液中呈现左螺旋结构, 从而这类树状大分子可以作为功能性载体传输药物. Glòria等^[50]通过固相法合成了亚精胺和环状的Lys-Lys为核的聚脯氨酸树状大分子, 构象研究表明, 在水中, 寡聚的聚脯氨酸链呈左旋结构, 少量较长的聚脯氨酸链呈右旋结构. Torres等^[51]通过一种新的控制方法合成了脯氨酸为核心的低聚乙二醇与低聚脯氨酸共聚的树状大分子, 这种方法仅用两步反应完成且纯化简单.

  近年来, 不少文献报道了以谷氨酸为原料合成聚谷氨酸肽类树状大分子. Gu等^[48]合成了一种低聚多面倍半硅氧烷为核心的聚谷氨酸树状大分子(图 7), 将维生素B₂连接到树状大分子上从而具有靶向性, 通过腙键将阿霉素连接到树状大分子上使其具有pH敏感性. Gu等^[49]通过体外和体内实验证明了这类树状大分子有抑制肿瘤细胞的性能, 因此可以用于治疗癌变细胞.

  2.3.3聚脯氨酸树状大分子

  2.3.1    聚赖氨酸树状大分子

  

  图6 三代纤维二糖-C6-垫环-聚赖氨酸树状大分子的结构^[47]

  Figure 6. Structure of third generations cellobiose-C6-spacer-polylysine dendrimer^[47]

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  聚赖氨酸树状大分子是以赖氨酸为主要原料合成的肽类树状大分子, 这是近年来研究最多的一类肽类树状大分子. Dykes等^[45]以赖氨酸为原料合成了四代的树状大分子, 合成产物产率高, 易于分离. Al-Jamal等^[46]报道了一种负载阿霉素的阳离子六代聚赖氨酸树状大分子, 研究结果表明, 这种药物可以延缓肿瘤细胞的增长. Li等^[47]合成了一种新的三代纤维二糖为垫环的聚赖氨酸树状大分子(图 6), 纤维二糖的引入增加了树状大分子的灵活性和成簇性能.

  3    肽类树状大分子与药物的作用机制及其应用

  3.1    肽类树状大分子与药物的作用机制

  3.2    肽类树状大分子在药物传输系统中的应用

  由于肽类树状大分子具有生物可降解性、生物相容性、细胞低毒性和大量的外围官能团等特点, 它不仅可以直接作为抗肿瘤药物应用于肿瘤的抑制^{[59, 60]}, 而且可以作为药物传输系统负载各类药物.作为药物传输系统主要有以下几个方面的应用.

  3.1.3    共价结合

  共价键方式的结合是指药物通过共价键连接到肽类树状大分子上, 然后通过体内的酶催化降解连接键释放药物或者通过一些环境敏感性化学键的断裂释放^[56]. Tyssen等^[57]将萘二磺酸钠通过pH敏感的酰胺键接枝到四代的聚赖氨酸树状大分子上(图 9), 通过树状大分子携带萘二磺酸可以治疗艾滋病等病毒. Fox等^[58]将抗癌药物喜树碱通过共价键连接到赖氨酸肽类树状大分子上, 提高了药物的溶解性、循环时间和肿瘤的吸收率.

  

  图9 带有DNAA表面官能图的四代L-赖氨酸树状大分子的结构^[57]

  Figure 9. Structure of G4 L-lysine dendrimer with DNAA surface groups^[57]

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  3.1.2    静电作用

  静电作用的结合是指各种功能团(例如氨基或羧基)通过静电的作用与药物结合, 药物通过中和电荷进行释放^[54]. Boas等^[55]通过脲和硫脲修饰树状大分子对甘氨酸小分子进行包裹, 发现树状大分子和甘氨酸小分子之间有离子键存在, 离子键将小分子吸引到大分子的内部空腔中.然后他们又将甘氨酸相似的短肽与树状大分子相互作用, 发现树状分子可以包裹多种肽类小分子, 通过调节pH可以使肽类小分子释放出来, 说明这种树状大分子能够作为传输肽类小分子药物的载体.

  3.1.1    简单包裹

  简单的包裹是指药物通过物理作用包裹在肽类树状大分子中, 药物通过环境条件(pH, 温度等)的变化而释放或者通过扩散释放^[52]. He等^[53]合成了一种带有RGD靶向功能的五代肽类树状大分子(图 8), 通过简单的包裹将阿霉素包到树状大分子中, 结果表明这类大分子可以用于靶向治疗不同类型的癌细胞.

  

  图8 HOOC-PEG-RGD和G5.NHAc-FI-PEG-RGD/DOX络合物制备的示意图^[53]

  Figure 8. Schematic representation of the preparation of HOOC-PEG-RGD and G5.NHAc-FI-PEG-RGD/DOX complexes^[53]

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  3.2.1    抗癌细胞中的应用

  Gu等^[61]制备了一种聚乙二醇肽类树状大分子, 通过多肽缩合剂将阿霉素连接到大分子上, 经过自组装将阿霉素包裹到大分子内部.结果表明, 这类带有阿霉素的大分子可以杀死乳腺癌细胞并对其它器官组织没有毒性, 因此这种大分子药物可以用于治疗乳腺癌, 然而这种连接只是通过自组装包裹, 不具有靶向作用和控制释放. Kaminskas等^[62]制备了带有PEG链段的聚赖氨酸树状大分子(图 10), 通过带有pH敏感腙键的HSBA将阿霉素连接到树状大分子上, 在癌细胞部位的酸性条件下, 腙键断裂释放出阿霉素, 从而可以杀伤癌细胞, 但是这种连接方式使得阿霉素的载药量较低.

  

  图11 FPPL树状大分子的合成^[65]

  Figure 11. Synthesis of FPPL dendrimer ^[65]

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  (2) 负载甲氨蝶呤在抗癌细胞中的应用

  

  图10 通过酸性断裂HSBA连接包含Dox的聚赖氨酸树状大分子的药物释放和肿瘤靶向性能^[62]

  Figure 10. Drug release and tumour targeting properties of polylysine dendrimer containing DOX linked through an acid labile HSBA linker^[62]

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  (3) 负载叶酸在抗癌细胞中的应用

  (1) 负载阿霉素在抗癌细胞中的应用

  Kaminskas等^[63]合成了三到五代的聚乙二醇化聚谷氨酸树状大分子, 小鼠实验表明:负载甲氨蝶呤后增加了血浆的清除性能; 增加树状大分子的代数, 降低了血浆的清除性能但提高了大分子的稳定性能; 通过组织分布研究, 三代和四代树状大分子分布在肾脏中, 五代的树状大分子分布在肝脏中, 然而由于树状大分子连接很短的聚乙二醇链段, 甲氨蝶呤对叶酸的捆绑作用较弱. Kaminskas等^[64]也制备了连有聚乙二醇的五代聚赖氨酸树状大分子, 然后将甲氨蝶呤连接到树状大分子上, 研究发现甲氨蝶呤上的羧基被保护时, 延长了树状大分子的半衰期, 其仍然具有一定的抗癌活性, 这对抗癌的缓释作用有重要的意义, 但是其抗癌活性较低.

  Jain等^[65]首先合成了五代的聚赖氨酸树状大分子, 然后将带有Boc保护的叶酸通过酰胺键连接到树状大分子上, 最后脱去Boc, 得到叶酸连接的聚赖氨酸树状大分子(图 11).因为叶酸具有抗癌的性质且具有靶向性, 当这种大分子到达癌细胞部位时酰胺键断裂从而释放叶酸, 通过负载阿霉素, 结果表明这种大分子具有良好的抗癌性能, 然而由于空间位阻的原因, 这种连接叶酸的聚赖氨酸树状大分子合成产率较低.

  3.2.2    抗疟疾中的应用

  

  图12 磷酸氯喹负载到聚乙二醇-赖氨酸五代树状大分子的示意图^[66]

  Figure 12. Pictorial representation of chloroquine phosphate loaded in a molecule of PEG-lysine 5.0 G dendrimer^[66]

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  Bhadra等^[66]通过五代的PEG相连的聚赖氨酸树状大分子负载磷酸氯喹(图 12), 然后研究了磷酸氯喹的稳定性和释放性能, 结果表明, 这种药物可以用于抗疟疾药物. Agrawal等^[67]合成了四代的聚赖氨酸树状大分子, 通过半乳糖包裹树状大分子, 再进行负载磷酸氯喹, 研究表明包裹半乳糖后降低了树状大分子的血溶毒性, 以便更安全的释放磷酸氯喹用于疟疾的治疗.然而这两种负载仅仅是简单的物理包裹, 在血液的流动过程中会有磷酸氯喹药物的释放.

  4    结论与展望

  由于肽类树状大分子富有蛋白质的一些性质, 因此近年来作为药物载体成为研究的热点.目前研究的肽类树状大分子主要集中在多功能化, 通过多功能化赋予其更多的性能, 从而在实际临床中得到应用.然而, 肽类树状大分子的研究方面还存在如下问题: (1)高度规整性的单分散性肽类树状大分子可控制备难度大; (2)高代数的肽类树枝状大分子由于空间位阻大, 容易产生缺陷, 因此提纯分离困难; (3)肽类树状大分子的合成成本太高, 从而限制了大规模使用; (4)肽类树状大分子对正常细胞的毒性需进一步探究.随着合成技术的不断提高和合成成本的不断降低, 肽类树状大分子将在药物传输系统乃至整个生物医学领域中得到更广泛的应用, 它作为一种新的具有特殊结构的高分子材料将给临床应用提供更多的治疗方法.

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  图 1  使用环形的Lys-Lys(2, 5-环缩二氨酸)为核树状大分子的固相合成^[20]

  Figure 1  Solid phase synthesis of dendrimer using a cyclic Lys-Lys (2, 5-DKP) core^[20]

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  图 2  聚赖氨酸-聚乙二醇-聚赖氨酸的合成^[25]

  Figure 2  Synthesis of PLLDn-PEG-PLLDn^[25]

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  图 3  通过铜催化叠氮-炔烃点击反应合成无机笼状倍半硅氧烷为核的聚赖氨酸肽类树状大分子^[31]

  Figure 3  Synthesis of inorganic polyhedral oligomeric silsesquioxane (POSS) was used as the core for poly(L-lysine) peptide dendrimer via copper-catalyzed azide-alkyne click chemistry^[31]

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  图 4  三代的L-赖氨酸树状配体和L-谷氨酸树状配体的结构^[42]

  Figure 4  Structures of third generations of L-lysine-based dendritic ligand and L-glutamic acid dendritic ligand^[42]

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  图 5  H₂P-Glu⁴OH的结构^[44]

  Figure 5  Structure of H₂P-Glu⁴OH^[44]

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  图 6  三代纤维二糖-C6-垫环-聚赖氨酸树状大分子的结构^[47]

  Figure 6  Structure of third generations cellobiose-C6-spacer-polylysine dendrimer^[47]

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  图 7  OAS-G3-Glu(NHN-DOX)/维生素复合体的结构^[48]

  Figure 7  Structure of OAS-G3-Glu(NHN-DOX)/biotin complex^[48]

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  图 8  HOOC-PEG-RGD和G5.NHAc-FI-PEG-RGD/DOX络合物制备的示意图^[53]

  Figure 8  Schematic representation of the preparation of HOOC-PEG-RGD and G5.NHAc-FI-PEG-RGD/DOX complexes^[53]

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  图 9  带有DNAA表面官能图的四代L-赖氨酸树状大分子的结构^[57]

  Figure 9  Structure of G4 L-lysine dendrimer with DNAA surface groups^[57]

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  图 10  通过酸性断裂HSBA连接包含Dox的聚赖氨酸树状大分子的药物释放和肿瘤靶向性能^[62]

  Figure 10  Drug release and tumour targeting properties of polylysine dendrimer containing DOX linked through an acid labile HSBA linker^[62]

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  图 11  FPPL树状大分子的合成^[65]

  Figure 11  Synthesis of FPPL dendrimer ^[65]

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  图 12  磷酸氯喹负载到聚乙二醇-赖氨酸五代树状大分子的示意图^[66]

  Figure 12  Pictorial representation of chloroquine phosphate loaded in a molecule of PEG-lysine 5.0 G dendrimer^[66]

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