English

• 分子结构中氟原子的引入通常会改变其物理和生物学性质，并大大提高亲脂性、代谢稳定性和生物利用度。因此，含氟化合物在医药、农药和材料等领域有着广泛应用^[1]。在有机分子中，特别是一些氮杂环结构中，引入氟代烷基的合成方法引起了许多化学家关注^[2]。此外，异喹啉酮是一种重要的高生理活性分子的构建骨架，广泛分布于天然产物、医药化合物及农药分子中^[3-4]。因此，将氟代烷基基引入该骨架中将极大地提高或改善其相关物化性能，具有重要的意义。值得注意的是，目前相关科研人员主要聚焦于在分子中引入简单的三氟甲基、二氟甲基或单氟甲基方法的发展^[5-7]。相对而言，在分子骨架中引入全(多)氟烷基基团(CF₂(CF₂)_nR, n≥1)的报道较少^[8]，且引入的多氟烷基基团的种类较为单一，而且多采用价格昂贵、制备复杂、反应副产物环境污染严重的含氟试剂，如Togni试剂、Umemoto试剂、CF₃SO₂Cl等。因此，鉴于全(多)氟烷基卤(包括全氟烷基碘/溴/氯)价格相对低廉、商业渠道易得和种类较丰富等优点，该类含氟试剂是一类较为理想的多氟烷基自由基氟源(常见有i/n-C₃F₇I, n-C₄F₉I, n-C₆F₁₃I, n-C₈F₁₇I, n-C₁₀F₂₁I, ICH₂CF₃, BrC₆F₁₃, BrCF₂CO₂Et, BrCF₂H, CF₂Br₂, BrCF₂R; ClCF₂H, ClCF₂CO₂Et等)。

  另一方面，不饱和烃与氟烷基卤试剂的原子转移自由基加成(ATRA)反应，文献报道大多是有关炔烃或烯烃的1, 2-加成模式^[10-11]，而烯炔与氟烷基卤远程1, 6-ATRA反应少有报道，且需要采用过渡金属催化(如Pd, Cu/Fe等)^[12]，还存在底物的适应范围不广，引入的含氟基团限于活泼的ICF₂CO₂Et等问题。例如，2015年，Liang课题组^[13]报道了钯催化1, 6烯炔与碘二氟乙酸乙酯的环化反应，氟源只限于活泼的ICF₂CO₂Et。2017年，Wang课题组^[14]报道了铜/铁-协同催化1, 6-烯炔与全氟烷烃的环化反应，但只适应于含末端炔基结构的1, 6-烯炔。最近，Tang研究组^[15]报道了光致氧化还原催化1, n-烯炔与多氟烷基卤的ATRA(原子转移自由基加成)反应，但采用的氟源主要是全氟丁基卤试剂，且探索的重心是有关1，6-烯炔的加成反应。基于以上研究背景以及我们对不饱和烃多氟烷基化反应的研究兴趣，在此报道一种可见光诱导的1, 7-烯炔与全氟烷基卤串联ATRA/环化合成含氟2，4-二氢异喹啉-2(1H)-酮的反应。以多氟烷基碘或溴为自由基前体，面式-三(2-苯基吡啶)合铱(fac-Ir(ppy)₃)(摩尔分数1%)为光敏剂，在5 W蓝光光电二极管(LED)照射下，多种苯桥联1.7-烯炔顺利发生串联(ATRA)/环化反应。此反应条件温和、清洁高效，且底物适用范围广，为具有潜在药用价值的多氟化2, 4-二氢异喹啉-2(1H)-酮的合成提供新的途径。

  Scheme 1

  

  Scheme 1.  Synthesis of fluorinated isoquinolinone

  下载: 全尺寸图片 幻灯片

  1.   实验部分

  1.1   试剂和仪器

  全氟碘/溴代烷基、芳香炔、草酰氯、邻碘苯胺、烷基胺试剂、2, 2, 6, 6-四甲基哌啶-氮氧化物(TMEPO)和fac-Ir(ppy)₃等均购自安耐吉化学试剂公司，其它试剂除标明外均为分析纯。实验中所需的原料N-甲基-N-(2-(苯基乙炔基)苯基)甲基丙烯酰胺参照相关文献[16]方法合成得到。

  AVANCE 400 MHz型核磁共振波谱仪(NMR，瑞士Bruker公司)；GC-MS-QP2010型质谱仪(MS，日本岛津公司)；RE-52AA型旋转蒸发仪(上海亚荣生化仪器厂)；XT5A型显微熔点仪(北京市科仪电光学仪器厂)。

  1.2   目标产物3的合成

  以产物3a的合成为例, 在封管中一次加入81.1 mg(0.3 mmol) N-甲基-N-(2-(苯基乙炔基)苯基)甲基丙烯酰胺(1a)，1.9 mg fac-Ir(ppy)₃(摩尔分数1.0%)，127.2 mg(0.6 mmol) K₃PO₄，267.5 mg(0.6 mmol)全氟己基碘，加入2 mL二氧六环作为溶剂，并使用N₂气保护，在5 W蓝色发光二极管(LED)灯照射下，搅拌，反应24 h。经TLC检验反应完全后，经柱层析分离，石油醚-乙酸乙酯(体积比8:1)梯度洗脱，得到目标产物3a，为一种黄色固体，产率为85%。

  1.3   产物的表征数据

  黄色固体3a   产率83%;mp 131.3~132.7 ℃; ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ:7.87(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.46~7.41(m, 1H), 7.36~7.34(m, 4H), 7.28~7.25(m, 1H), 7.21(td, J=7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.07(d, J=1.2 Hz, 1H), 3.44(s, 3H), 2.28~2.14(m, 1H), 1.85~1.84(m, 1H), 1.15(s, 3H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃), δ:169.9, 146.5, 139.3, 137.9, 132.2, 130.5, 130.0, 128.3, 128.2, 128.1, 127.8, 127.5, 123.1, 118.5~107.2(m)，114.3, 100.7, 48.4, 37.2(t, J=19.2 Hz), 31.1, 21.8;¹⁹F NMR(376 MHz, CDCl₃), δ:-80.7~-80.8(m, 3F), -107.8~-108.6(m, 1F), -114.1(d, J_F-F=267.0 Hz, 1F), -121.7(br, 2F), -122.9(br, 2F), -124.1(br, 2F), -126.1~-126.3(m, 2F); HRMS m/z (ESI)计算值C₂₅H₁₇F₁₃INNaO⁺[M+Na]⁺ 744.0039, 实测值744.0036。

  黄色油状物3b   产率84%;¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ:7.86(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.39~7.37(m, 6H), 7.32~7.28(m, 3H), 7.22~7.15(m, 3H), 7.00(d, J=8.0 Hz, 1H), 5.32(d, J=16.0 Hz, 1H), 5.15(d, J=16.4 Hz, 1H), 2.47~2.32(m, 2H), 2.11~1.98(m, 1H), 1.20(s, 3H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃), δ:170.0, 146.3, 139.4, 137.3, 136.6, 132.1, 131.3, 130.0, 128.9, 128.8, 128.4, 128.2, 128.2, 127.8, 127.5, 127.4, 126.8, 126.2, 123.3, 118.3~107.6(m), 115.3, 100.9, 48.6, 47.5, 37.2(t, J=19.9 Hz), 21.8;¹⁹F NMR(376 MHz, CDCl₃), δ:-80.7~-80.8(m, 3F), -107.8~-108.6(m, 1F), -114.2(d, J_F-F=267.0 Hz, 1F), -121.8(br, 2F), -122.9(br, 2F), -124.3(br, 2F), -126.1~-126.3(m, 2F); HRMS m/z (ESI)计算值C₃₁H₂₁F₁₃INNaO [M+Na]⁺ 820.0352, 实测值820.0356。

  黄色固体3c   产率75%;mp 142.2~143.9 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃), δ:7.68(s, 1H), 7.37~7.34(m, 4H), 7.28~7.25(m, 1H), 7.23 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.95(d, J=8.4 Hz, 1H), 3.41(s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.29~2.16(m, 1H), 1.98~1.84(m, 1H), 1.14(s, 3H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃), δ:169.8, 146.5, 139.6, 135.5, 132.7, 132.6, 130.3, 130.3, 128.3, 128.1, 128.1, 127.8, 127.5, 118.3~107.6(m), 114.2, 100.3, 48.4, 37.2, 31.0(t, J=20.0 Hz), 21.8, 20.6;¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃), δ:-80.8~-80.9(m, 3F), -107.4~-108.3(m, 1F), -114.1(d, J_F-F=267.0 Hz, 1F), -121.8(br, 2F), -122.9(br, 2F), -124.3(br, 2F), -126.1~-126.2(m, 2F); HRMS m/z (ESI)计算值C₂₆H₁₉F₁₃INNaO [M+Na]⁺758.0196, 实测值758.0192。

  黄色固体3d   产率78%;mp 136.4~137.9 ℃; ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ:7.87(s, 1H), 7.40(dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.36~7.32(m, 4H), 7.29~7.27(m, 1H), 7.00(d, J=8.8Hz, 1H), 3.42(s, 3H), 2.27~2.15(m, 1H), 2.01~1.88(m, 1H), 1.14(s, 3H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃), δ:169.7, 146.1, 138.2, 136.5, 132.0, 131.8, 129.7, 128.4, 128.4, 128.2, 128.1, 127.9, 127.4, 118.1~107.2(m), 115.6, 102.1, 48.3, 37.3(t, J=19.9 Hz), 31.1, 21.9;¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃), δ:-80.8~-80.9(m, 3F), -107.4~-108.3(m, 1F), -114.2(d, J_F-F=267.0 Hz, 1F), -121.8(br, 2F), -122.9(br, 2F), -124.3(br, 2F), -126.1~-126.2(m, 2F); HRMS m/z (ESI)计算值C₂₅H₁₆ClF₁₃INNaO [M+Na]⁺777.9650, 实测值777.9654。

  黄褐色固体3e   产率65%;mp 121.4~122.6 ℃; ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ:7.86(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.43(t, J=8.4, 1.6, 1H), 7.33~7.25(m, 2H), 7.19(td, J=7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.06(d, J=7.6 Hz, 1H), 6.88(ddd, J=17.2, 8.4, 2.6 Hz, 2H), 3.85(s, 3H), 3.43(s, 3H), 2.20(dd, J=36.8, 14.8 Hz, 1H), 1.98~1.85(m, 1H), 1.18(s, 3H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃), δ:170.1, 159.2, 139.4, 139.3, 137.9, 132.8, 130.3, 130.1, 129.8, 128.7, 122.8, 114.2, 113.9, 112.8, 102.5, 55.3, 49.6, 34.8(d, J=18.3 Hz), 31.1, 22.5;¹⁹F NMR(376 MHz, CDCl₃), δ:-76.3~-77.2(m, 6F), -188.3~-188.4(m, 1F); HRMS m/z (ESI)计算值C₂₃H₁₉F₇INNaO₂[M+Na]⁺624.0241, 实测值624.0240。

  黄色固体3f   产率75%;mp 137.4~138.6 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃), δ:7.87(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.46~7.41(m, 1H), 7.36~7.34(m, 4H), 7.28~7.25(m, 1H), 7.20 (td, J=7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.06(d, J=1.2 Hz, 1H), 3.44(s, 3H), 2.28~2.14(m, 1H), 1.85~1.84(m, 1H), 1.14(s, 3H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃), δ:169.9, 146.6, 139.2, 137.7, 132.2, 130.5, 130.0, 128.3, 128.2, 128.1, 127.8, 127.5, 123.1, 114.3, 100.7, 48.4, 37.1(t, J=19.8 Hz), 31.1, 21.9;¹⁹F NMR(376 MHz, CDCl₃), δ:-76.3~-77.2(m, 6F), -188.3~-188.4(m, 1F); HRMS m/z (ESI)计算值C₂₂H₁₇F₇INNaO [M+Na]⁺594.0135, 实测值594.0131。

  黄色固体3g   产率74%;mp 140.4~141.4 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃), δ:7.68(s, 1H), 7.36~7.33(m, 4H), 7.28~7.26(m, 1H), 7.24~7.22(m, 1H), 6.93(d, J=8.4 Hz, 1H), 3.42(s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.29~2.16(m, 1H), 1.97~1.84(m, 1H), 1.13(s, 3H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃), δ:169.8, 146.5, 139.6, 135.5, 132.6, 132.5, 130.4, 130.3, 128.2, 128.1, 128.0, 127.8, 127.5, 114.2, 100.3, 48.4, 37.1(t, J=18.4 Hz), 31.0, 21.8, 20.7;¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃), δ:-76.3~-77.2(m, 6F), -188.3~-188.4(m, 1F); HRMS m/z (ESI)计算值C₂₃H₁₉F₇INNaO [M+Na]⁺608.0292, 实测值608.0294。

  黄色固体3h   产率77%;mp 150.7~151.9 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃), δ:7.87(s, 1H), 7.40(dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.36~7.32(m, 4H), 7.29~7.27(m, 1H), 7.00(d, J=8.8Hz, 1H), 3.42(s, 3H), 2.27~2.15(m, 1H), 2.01~1.88(m, 1H), 1.14(s, 3H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃), δ:169.7, 146.1, 138.2, 136.5, 132.0, 131.8, 129.7, 128.4, 128.4, 128.2, 128.1, 127.9, 127.4, 118.1~107.2(m), 115.6, 102.1, 48.3, 37.3(t, J=19.9 Hz), 31.1, 21.9;¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃), δ:-80.8~-80.9(m, 3F), -107.4~-108.3(m, 1F), -114.2(d, J_F-F=267.0 Hz, 1F), -121.8(br, 2F), -122.9(br, 2F), -124.3(br, 2F), -126.1~-126.2(m, 2F); HRMS m/z (ESI)计算值C₂₅H₁₆ClF₁₃INNaO [M+Na]⁺777.9650, 实测值777.9654。

  淡黄色固体3i   产率81%;mp 154.1~155.2℃; ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ:7.87(s, 1H), 7.40(dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.36~7.32(m, 4H), 7.29~7.26(m, 1H), 7.00(d, J=8.8 Hz, 1H), 3.42(s, 3H), 2.21(dd, J=36.0, 13.2Hz, 1H), 2.01~1.87(m, 1H), 1.14(s, 3H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃), δ:169.7, 146.1, 138.2, 136.6, 132.0, 131.8, 129.7, 128.4, 128.4, 128.2, 128.1, 127.9, 127.4, 118.1~107.2(m), 115.5, 102.1, 48.3, 37.3(t, J=20.1 Hz), 31.1, 21.9;¹⁹F NMR(376 MHz, CDCl₃), δ:-80.8(t, J_F-F=9.8 Hz, 3F), -107.9~-108.7(m, 1F), -113.8(d, J_F-F=266.6 Hz, 1F), -121.5(br, 2F), -122.0(br, 4F), -122.7(br, 2F), -124.1(br, 2F), -126.1(br, 2F); HRMS m/z (ESI)计算值C₂₇H₁₆ClF₁₇INNaO [M+Na]⁺877.9586, 实测值877.9589。

  淡黄色固体3j   产率82%;mp 158.9~159.4 ℃; ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ:7.87(s, 1H), 7.40 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.36~7.32(m, 4H), 7.29~7.26(m, 1H), 7.00(d, J=8.8 Hz, 1H), 3.42(s, 3H), 2.21 (dd, J=36.0, 13.2 Hz, 1H), 2.01~1.87(m, 1H), 1.14(s, 3H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃), δ:169.7, 146.1, 138.2, 136.6, 132.0, 131.8, 129.7, 128.4, 128.4, 128.2, 128.1, 127.9, 127.4, 118.2~107.1(m), 115.5, 102.1, 48.3, 37.3(t, J=20.0 Hz), 31.1, 21.9;¹⁹F NMR(376 MHz, CDCl₃), δ:-80.8(t, J_F-F=9.8 Hz, 3F), -107.5~-108.4(m, 1F), -114.2(d, J_F-F=267.4 Hz, 1F), -121.7(br, 10F), -122.7(br, 2F), -124.3(br, 2F), -126.1(br, 2F); HRMS m/z (ESI)计算值C₂₉H₁₆ClF₂₁INNaO [M+Na]⁺ 977.9522, 实测值977.9526。

  淡黄色固体3k   产率72%;mp 110.2~112.1 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃), δ:7.68(s, 1H), 7.37~7.34(m, 4H), 7.28~7.25(m, 1H), 7.23 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.95(d, J=8.0 Hz, 1H), 3.41(s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.29~2.16(m, 1H), 1.97~1.84(m, 1H), 1.14(s, 3H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃), δ:169.8, 146.5, 139.6, 135.5, 132.7, 132.54, 130.3, 130.3, 128.3, 128.1, 128.1, 127.8, 127.5, 117.4~91.6(m), 114.2, 100.3, 48.4, 37.2(t, J=19.8 Hz), 31.0, 21.8, 20.6;¹⁹F NMR(376 MHz, CDCl₃), δ:-80.8(t, J=9.8 Hz, 3F), -107.5~-108.3(m, 1F), -114.1(d, J_F-F=266.8 Hz, 1F), -121.5(br, 2F), -122.0(br, 4F), -122.8(br, 2F), -124.2(br, 2F), -126.1(br, 2F); HRMS m/z (ESI)计算值C₂₈H₁₉F₁₇INNaO [M+Na]⁺858.0132, 实测值858.0136。

  淡黄色固体3l   产率74%;mp 133.6~134.7 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃), δ:7.68(s, 1H), 7.37~7.33(m, 4H), 7.28~7.21(m, 1H), 7.23 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.95(d, J=8.4Hz, 1H), 3.41(s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.29~2.16(m, 1H), 1.97~1.84(m, 1H), 1.14(s, 3H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃), δ:169.8, 146.5, 139.6, 135.5, 132.7, 132.6, 130.3, 128.3, 128.1, 128.1, 127.8, 127.5, 118.3~107.2(m), 114.2, 100.3, 48.4, 37.2(t, J=19.5 Hz), 31.0, 21.8, 20.6;¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃), δ:-80.8(t, J_F-F=9.8 Hz, 3F), -107.5~ -108.3(m, 1F), -114.1(d, J_F-F=267.3 Hz, 1F), -121.7(br, 10F), -122.7(br, 2F), -124.2(br, 2F), -126.2(br, 2F); HRMS m/z (ESI)计算值C₃₀H₁₉F₂₁INNaO [M+Na]⁺958.0068, 实测值958.0065。

  淡黄色固体3m   产率66%;mp 131.8~133.0 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃), δ:7.86(t, J=2.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.36~7.32(m, 4H), 7.31~7.29(m, 1H), 7.00(d, J=8.8 Hz, 1H), 3.42(s, 3H), 2.27~2.14(m, 1H), 2.01~1.87(m, 1H), 1.14(s, 3H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃), δ:167.0, 142.2, 138.0, 134.2, 131.9, 129.8, 128.9, 128.6, 128.5, 128.4, 128.0, 127.2, 123.1, 122.1, 120.7~103.1(m), 114.4, 48.3, 36.6(t, J=20.4 Hz), 31.1, 21.8;¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃), δ:-80.7~-80.8(m, 3F), -107.8~-108.8(m, 1F), -114.2(d, J_F-F=267.0 Hz, 1F), -121.7(br, 2F), -122.9(br, 2F), -124.2(br, 2F), -126.1~-126.3(m, 2F); HRMS m/z (ESI)计算值C₂₅H₁₇BrF₁₃NNaO [M+Na]⁺696.0179, 实测值696.0184。

  淡黄色固体3n   产率62%;mp 138.7~139.9 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃), δ:7.70(s, 1H), 7.40~ 7.36(m, 5H), 7.22 (dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.97(d, J=8.0 Hz, 1H), 3.41(s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.30~ 2.17(m, 1H), 1.90(m, 1H), 1.12(s, 3H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃), δ:169.8, 142.3, 135.6, 134.5, 132.8, 132.2, 130.2, 128.9, 128.6, 128.5, 128.3, 127.9, 127.1, 121.8, 120.4~103.0(m), 114.3, 48.3, 36.7(t, J=19.6 Hz), 31.1, 21.7, 20.7;¹⁹F NMR(376 MHz, CDCl₃), δ:-80.7~-80.8(m, 3F), -107.8~-108.5(m, 1F), -114.0(d, J_F-F=267.0 Hz, 1F), -121.8(br, 2F), -122.9(br, 2F), -124.2(br, 2F), -126.1~-126.3(m, 2F); HRMS m/z (ESI)计算值C₂₆H₁₉BrF₁₃NNaO [M+Na]⁺710.0335, 实测值710.0332。

  淡黄色固体3o   产率71%;mp 147.2~149.0 ℃; ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ:7.94(d, J=8Hz, 1H), 7.49(d, J=6.4Hz, 1H), 7.43~7.40(m, 1H), 7.38~7.36(m, 4H), 7.20(td, J=7.6, 0.8Hz, 1H), 7.07(d, J=8Hz, 1H), 4.21 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.41(s, 3H), 2.27~2.068(m, 2H), 1.27(t, J=7.2 Hz, 3H), 1.06(s, 3H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃), δ:170.3, 163.5(t, J=32.4 Hz), 142.4, 138.1, 134.8, 132.1, 129.6, 128.9, 128.6, 128.2, 127.9, 127.3, 123.0, 121.9, 115.6(t, J=249.8 Hz), 114.3, 63.1, 48.5, 40.5(t, J=22.1 Hz), 31.0, 21.6, 13.8;¹⁹F NMR(376 MHz, CDCl₃), δ:-100.3(d, J_F-F=264.8 Hz, 1F), -103.7(d, J_F-F=264.6 Hz, 1F); HRMS m/z (ESI)计算值C₂₃H₂₂BrF₂NNaO₃[M+Na]⁺500.0644, 实测值500.0646。

  淡黄色固体3p   产率65%;mp 188.4~189.2 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃), δ:7.74(s, 1H), 7.47(d, J=6.0 Hz, 1H), 7.39~7.32(m, 4H), 7.21(dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.95(d, J=8.4 Hz, 1H), 4.21(q, J=7.2 Hz, 2H), 3.39(s, 3H), 2.42(s, 3H), 2.28~2.14(m, 1H), 2.13~2.04(m, 1H), 1.27(t, J=7.2 Hz, 3H), 1.04(s, 3H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃), δ:170.2, 163.6(t, J=35.6 Hz), 142.5, 135.7, 135.1, 132.5, 130.1, 128.9, 128.5, 128.2, 127.8, 127.1, 121.7, 115.6(t, J=254.3 Hz), 114.2, 100.0, 63.0, 48.5, 40.5(t, J=22.3 Hz), 31.0, 21.6, 20.9, 13.8;¹⁹F NMR(376 MHz, CDCl₃), δ:-100.3(d, J_F-F=264.6 Hz, 1F), -103.7(d, J_F-F=264.4 Hz, 1F); HRMS m/z (ESI)计算值C₂₄H₂₄BrF₂NNaO₃ [M+Na]⁺514.0800, 实测值514.0801。

  2.   结果与讨论

  2.1   反应条件的摸索

  最佳反应条件筛选以化合物1a与全氟己基碘(2a)的加成环化反应为模板反应来探索最佳反应条件。在筛选各种反应参数后，最终表明化合物1a(0.3 mmol)与全氟己基碘2a(0.6 mmol)，fac-Ir(ppy)₃(摩尔分数1%)，K₃PO₄(2倍化学计量)，1, 4-二氧六环作为溶剂，在室温条件下反应24 h，得到所需产物3a，产率85%。控制实验发现几种典型的光催化剂，如Mes-Acr⁺ClO₄^-、Ru(bpy)₃Cl₂、[Ir(dtppy)(ppy)₂]PF₆、Eosin Y和PTH，其催化效果明显不如fac-Ir(ppy)₃(entries 1-6)。此外，还考察了碱对反应的影响，结果表明，K₃PO₄的催化效果最佳(Entry 7)。还考察了其它无机碱的催化效果，如K₂CO₃、KOAc、Na₂CO₃。此外，还探究了有机碱如三乙胺，DABCO(1, 4-二氮杂二环〔2.2.2〕辛烷)的促进作用实验表明，这些碱的使用效果均不如K₃PO₄(Entries 7-11)。我们猜测，K₃PO₄在反应中可能促进全氟己基碘脱碘形成全氟己基自由基，从而有利用反应的进行(这将在机理部分进行讨论)。溶剂筛选发现，在DMF、CH₃CN、THF、甲苯等溶剂中、二氧六环为溶剂时反应效果最佳(Entries 12-15)。其次，考察了另外两个控制实验(Entries 16-17)，结果表明撤去光催化剂或者暗室反应条件下，此ATRA/环化反应几乎不能发生。

  表 1

  

  表 1  化合物3a优化反应条件摸索

  Table 1.  Optimization of reaction conditions for compound 3a

  下载: 导出CSV

  Entry	Catalyst	Base	Solvet	Yield of 3a/%b
  1	Mes-Acr+ClO4-	K2CO3	DMF	＜10
  2	[Ir(dtppy)(ppy)2]PF6	K2CO3	DMF	25
  3	Ru(bpy)3Cl2	K2CO3	DMF	32
  4	fac-Ir(ppy)3	K2CO3	DMF	69
  5	Eosin Y	K2CO3	DMF	21
  6	PTH	K2CO3	DMF	＜10
  7	fac-Ir(ppy)3	K3PO4	DMF	60
  8	fac-Ir(ppy)3	KOAc	DMF	56
  9	fac-Ir(ppy)3	Na2CO3	DMF	45
  10	fac-Ir(ppy)3	(Et)3N	DMF	54
  11	fac-Ir(ppy)3	DABCO	DMF	48
  12	fac-Ir(ppy)3	K3PO4	CH3CN	47
  13	fac-Ir(ppy)3	K3PO4	THF	68
  14	fac-Ir(ppy)3	K3PO4	toluene	59
  15	fac-Ir(ppy)3	K3PO4	dioxane	85
  16	none	K3PO4	dioxane	trace
  17	fac-Ir(ppy)3	Under darkness	dioxane	50
  a.Standard reaction conditions:1a(0.3 mmol), CF3(CF2)4CF2I(2 stoichiometric number), fac-Ir(ppy)3(molar fraction 1%), K3PO4(2 stoichiometric number), and 1, 4-dioxane(2 mL) were irradiated with a 5 W blue LED at room temperature for 24 h. DMF=N, N-dimethyl formamide, PTH=10-phenylphenothiazine; Mes-Acr+ClO4-= 9-mesityl-10-methylacridinium perchlorate; b.yield of the isolated product.

  综上所述，最佳反应条件为:N-甲基-N-(2-(苯基乙炔基)苯基)丙烯酰胺1a(0.3 mmol)与全氟己基碘2a(0.6 mmol)，fac-Ir(ppy)₃(摩尔分数1%)，K₃PO₄(2倍化学计量)，1, 4-二氧六环为溶剂，在N₂保护条件下，5 W LED蓝光灯照射下，室温反应24 h。

  2.2   反应底物范围

  根据最佳反应条件，进一步探究了其反应底物的适用范围(Scheme 2)。在优化条件下，在N-原子或芳环上带有各种取代基的苯桥联1, 7-烯炔具有良好的兼容性，合成一系列的2，4-二氢喹啉-2(1H)-酮类化合物，且在远端同时引入n-C₆F₁₃和碘原子两个官能基团(产物3a-3d)。此外，发现在远端同时引入n-C₃F₇(异)和碘原子时，反应效率将会下降(产物3e-3g)。目前此串联ATRA/环合反应所合成产物4-二氢喹啉-2(1H)-酮具有优秀的的E-构象选择性，其E/Z立体选择性通常大于20:1。接着，我们还对其它全氟烷基碘在此串联ATRA/环化反应中的兼容情况进行了考察，结果表明多种全氟烷基碘(包括n-C₆F₁₃I、n-C₈F₁₇I、n-C₁₀F₂₁I等)在此反应中具有良好的反应效果，顺利制备一系列全氟化2，4-二氢喹啉-2(1H)-酮衍生物(产物3h-3l)。此外，还探究若干相对惰性的氟烷基溴化物在此光诱导下的ATRA/环化中表现，结果表明K₃PO₄的使用对反应可能存在有一定抑制效应，在撤掉K₃PO₄后，多种全氟，二氟烷基溴化物(如C₆F₁₃Br，BrCF₂CO₂Et等)能有效地参与反应，从而转化为相应的溴代二氢喹啉-2(1H)-酮。同时也具有优异的E/Z选择性，只是产率略微下降(产品3m-3p)。

  Scheme 2

  

  Scheme 2.  Substrate scope in the ATRA/cyclization of 1, 7-enyen with perfloroalkyl iodides/bromides

  ^aWithout the use of K₃PO₄

  下载: 全尺寸图片 幻灯片

  2.3   反应机理探究

  为了探测反应机理，设计并进行了一组控制试验(Scheme 3)。控制实验结果显示在反应加入过量自由基清除剂TMEPO，此环化反应被严重抑制，此现象表明此反应可能经历了一个自由历程。

  Scheme 3

  

  Scheme 3.  Control experiments using TMEPO

  下载: 全尺寸图片 幻灯片

  基于上述实验结果及文献报道，我们提出了一种可能的反应机理过程^[2-18]，如Scheme 4所示。首先，在光照射下，催化剂[fac-Ir(Ⅲ)(ppy)₃]被激发为[fac-Ir(Ⅲ)(ppy)₃^*]，经CF₃(CF₂)₄CF₂-I氧化猝灭，形成n-C₆F₁₃·自由基和碘负离子，同时生成[fac-Ir(Ⅳ)(ppy)₃]配合物。接下来，n-C₆F₁₃·自由基对1, 7-烯炔(1a)的CC键上进行自由基加成，生成烷基自由基B，然后再对邻近CC上进行自由加成，生成具有E构象选择性的中间体C。我们推测，可能由于中间体C双键末端位苯环与邻近的刚性芳环位阻排斥效应，因此更有利于形成基于位阻较小的中间体C，而不是位阻位阻排斥较大的C′。然后，上述当场形成的碘负离子随后被[fac-Ir(Ⅳ)(ppy)₃]氧化成碘自由基I·^[17]，并生成[fac-Ir(Ⅲ)(ppy)₃]。最后，自由基中间体C与碘自由基结合或者攻击n-C₆F₁₃-I，得到目标产物3a，且其立体选择性优先为E构型。此外，另一种碱促进自由基反应历程也不能排除，这种可能性对K₃PO₄的使用可促进此ATRA/环化得到较好的印证。值得指出的是，碱催化的方法可能不适合于全氟烷基溴化物的反应，因为K₃PO₄不容易介导未活化的全氟烷基溴化物有效均裂，导致形成的全氟烷基自由基通常是低效的，因此当此环化反应在涉及全氟烷基溴化物时，碱的使用反而起某种程度的抑制效应(产物3m-3p)。

  Scheme 4

  

  Scheme 4.  Proposed mechanism for the formation of compound 3a

  下载: 全尺寸图片 幻灯片

  3.   结论

  发展了一种可见光诱导的1, 7-烯炔与全氟烷基卤串联原子转移自由基加成(ATRA)/环化合成含氟2，4-二氢异喹啉-2(1H)-酮的方法。此方法以多氟烷基碘或溴为自由基前体，fac-Ir(ppy)₃(摩尔分数1%)为光敏剂，在5 W蓝光LED照射下，多种苯桥联1，7-烯炔顺利发生串联ATRA/环化反应，合成了一系列的含氟2，4-二氢异喹啉-2(1H)-酮的衍生物。此反应实现了1, 7-烯炔与全氟烷基卤的ATARA环合，成功将全(多)氟烷基基团引入到了异喹啉分子骨架中。此外，该反应条件温和、清洁、高效，为具有潜在药用价值的多氟化2，4-二氢异喹啉-2(1H)-酮的合成提供一条新的途径。

  辅助材料(Supporting Information)[目标产物的NMR数据及化合物3a单晶结构示意图]可以免费从本刊网站(http://yyhx.ciac.jl.cn/)下载。

  
  
• 1. [1]

     Hagmann W K. The Many Roles for Fluorine in Medicinal Chemistry[J]. J Med Chem, 2008, 51(15):  4359-4369. doi: 10.1021/jm800219f

  2. [2]

     袁莉, 李增增, 蒋圣明. 可见光诱导烯烃去芳香化成环合成含氟氮杂螺环已二烯酮[J]. 应用化学, 2018,35,(2): 181-188. YUAN Li, LI Zengzeng, JIANG Shengming. Visible-Light-Induced Dearomatizing Spirocyclization of Alkenes Toward Perfluorinated Azaspirocyclic Cyclohexadienones[J]. Chinese J Appl Chem, 2018, 35(2):  181-188.

  3. [3]

     Zhang M, Xie P, Zhao W. Cascade Couplings of N-Alkyl-N-methacryloyl Benzamides with Ethers and Benzenesulfonohydrazides to Generate Isoquinoline-1, 3(2H, 4H)-dione Derivatives[J]. J Org Chem, 2015, 80(8):  4176-4183. doi: 10.1021/acs.joc.5b00158

  4. [4]

     Vidal X, Jos L, Gul as M. Palladium-Catalyzed, Enantioselective Formal Cycloaddition Between Benzyltriflamides and Allenes:Straightforward Access to Enantioenriched Isoquinolines[J]. J Am Chem Soc, 2019, 141(5):  1862-1866. doi: 10.1021/jacs.8b12636

  5. [5]

     Zhu C L, Wang C, Xu H. Iron(Ⅱ)-Catalyzed Azidotrifluoromethylation of Olefins and N-Heterocycles for Expedient Vicinal Trifluoromethyl Amine Synthesis[J]. ACS Catal, 2018, 8(6):  5032-5037. doi: 10.1021/acscatal.8b01253

  6. [6]

     Zhou M Q, Zhang J, Zhang X G. Ni-Catalyzed Defluorination for the Synthesis of gem-Difluoro-1, 3-dienes and Their[4+2] Cycloaddition Reaction[J]. Org Lett, 2019, 21(3):  671-674. doi: 10.1021/acs.orglett.8b03841

  7. [7]

     Munoz S B, Krishnamurti V, Prakash G K S. Direct Difluorination Hydroxylation, Trifluorination, and C(sp2) H Fluorination of Enamides[J]. Org Lett, 2018, 20(4):  10421045.

  8. [8]

     袁莉, 李增增, 蒋圣明. 可见光诱导对位苯酚/苯胺邻位多氟烷基化[J]. 高等学校化学学报, 2018,39,(2): 241-246. YUAN Li, LI Zengzeng, JIANG Shengming. Visible-Light-Induced ortho-Perfluoroalkylation of para-Substituted Phenols and Anilines[J]. Chem J Chinese Univ, 2018, 39(2):  241-246.

  9. [9]

     Han G F, Liu Y X, Wang Q M. Copper-Catalyzed Intramolecular Trifluoromethylation of N-Benzylacrylamides Coupled with Dearomatization:Access to CF₃-Containing 2-Azaspiro[4. 5]decanes[J]. Org Lett, 2014, 16(12):  3188-3191. doi: 10.1021/ol501054c

  10. [10]

      Xu T, Cheung C W, Xu X L. Iron-Catalyzed 1, 2-Addition of Perfluoroalkyl Iodides to Alkynes and Alkenes[J]. Angew Chem Int Ed, 2014, 53(19):  4910-4914. doi: 10.1002/anie.201402511

  11. [11]

      Xiong Y, Zhang G Z. Enantioselective 1, 2-Difunctionalization of 1, 3-Butadiene by Sequential Alkylation and Carbonyl Allylation[J]. J Am Chem Soc, 2018, 140(8):  2735-2738. doi: 10.1021/jacs.7b12760

  12. [12]

      Ouyang X H, Song R J, Li J H. Developments in the Chemistry of α-Carbonyl Alkyl Bromides[J]. Chem Asian J, 2018, 13(17):  2316-2332. doi: 10.1002/asia.201800630

  13. [13]

      Wang Y Q, He Y T, Liang Y M. Palladium-Catalyzed Radical Cascade Iododifluoromethylation/Cyclization of 1, 6-Enynes with Ethyl Difluoroiodoacetate[J]. Org Lett, 2015, 17(17):  4280-4283. doi: 10.1021/acs.orglett.5b02068

  14. [14]

      Xia X F, Yu J P, Wang D W. Copper/Iron-Cocatalyzed Cascade Perfluoroalkylation/Cyclization of 1, 6-Enynes with Iodoperfluoroalkanes[J]. Adv Synth Catal, 2018, 360(12):  562-567.

  15. [15]

      Wang S W, Yu J, Zhou Q Y. Visible-Light-Induced Atom Transfer Radical Addition and Cyclization of Perfluoroalkyl Halides with 1, n-Enynes[J]. ACS Sustainable Chem Eng, 2019, 7(11):  10154-10162. doi: 10.1021/acssuschemeng.9b02178

  16. [16]

      Liu Y, Zhang J L, Li J H. Cascade Nitration/Cyclization of 1, 7-Enynes with tBuONO and H₂O:One-Pot Self-assembly of Pyrrolo[4, 3, 2-de]quinolinones[J]. Angew Chem Int Ed, 2014, 53(34):  9017-9020. doi: 10.1002/anie.201404192

  17. [17]

      Vlad B, Sébastien C, MacMillan D W C. Metallaphotoredox Difluoromethylation of Aryl Bromides[J]. Angew Chem Int Ed, 2018, 57(38):  12543-1254. doi: 10.1002/anie.201807629

  18. [18]

      Yu J, Sheng H, Wang S W. Copper-atalyzed Radical Cascades of para-Quinone Methides with AIBN and H₂O via α-Cyanoalkylation by C-C Bond Cleavage:New Access to Benzofuran-2(3h)-Ones[J]. Chem Commun, 2019, 55(17):  4578-4581.

• 

  Scheme 1  Synthesis of fluorinated isoquinolinone

  下载: 全尺寸图片 幻灯片
  

  Scheme 2  Substrate scope in the ATRA/cyclization of 1, 7-enyen with perfloroalkyl iodides/bromides

  ^aWithout the use of K₃PO₄

  下载: 全尺寸图片 幻灯片
  

  Scheme 3  Control experiments using TMEPO

  下载: 全尺寸图片 幻灯片
  

  Scheme 4  Proposed mechanism for the formation of compound 3a

  下载: 全尺寸图片 幻灯片

  表 1  化合物3a优化反应条件摸索

  Table 1.  Optimization of reaction conditions for compound 3a

  Entry	Catalyst	Base	Solvet	Yield of 3a/%b
  1	Mes-Acr+ClO4-	K2CO3	DMF	＜10
  2	[Ir(dtppy)(ppy)2]PF6	K2CO3	DMF	25
  3	Ru(bpy)3Cl2	K2CO3	DMF	32
  4	fac-Ir(ppy)3	K2CO3	DMF	69
  5	Eosin Y	K2CO3	DMF	21
  6	PTH	K2CO3	DMF	＜10
  7	fac-Ir(ppy)3	K3PO4	DMF	60
  8	fac-Ir(ppy)3	KOAc	DMF	56
  9	fac-Ir(ppy)3	Na2CO3	DMF	45
  10	fac-Ir(ppy)3	(Et)3N	DMF	54
  11	fac-Ir(ppy)3	DABCO	DMF	48
  12	fac-Ir(ppy)3	K3PO4	CH3CN	47
  13	fac-Ir(ppy)3	K3PO4	THF	68
  14	fac-Ir(ppy)3	K3PO4	toluene	59
  15	fac-Ir(ppy)3	K3PO4	dioxane	85
  16	none	K3PO4	dioxane	trace
  17	fac-Ir(ppy)3	Under darkness	dioxane	50
  a.Standard reaction conditions:1a(0.3 mmol), CF3(CF2)4CF2I(2 stoichiometric number), fac-Ir(ppy)3(molar fraction 1%), K3PO4(2 stoichiometric number), and 1, 4-dioxane(2 mL) were irradiated with a 5 W blue LED at room temperature for 24 h. DMF=N, N-dimethyl formamide, PTH=10-phenylphenothiazine; Mes-Acr+ClO4-= 9-mesityl-10-methylacridinium perchlorate; b.yield of the isolated product.

  下载: 导出CSV
•