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• 芳甲酸氰基芳甲酯是重要的有机合成中间体。在农药、染料和医药等领域有广泛的应用^[1-3]。其常见的合成方法有碱催化下芳酰基腈自身偶联^[4-6]、三甲基硅氰(TMS-CN)或金属氰化剂与醛酮的反应^[7-8]、芳基氰化物的还原耦合^[9]和酰氯与氰醇的反应^[10]等。这些合成法中常用金属氰化物(NaCN、KCN)、TMS-CN、芳酰基腈、氰醇等为氰源。而金属氰化物是剧毒物质，TMS-CN对湿空气极其敏感，容易吸潮而放出有毒的氰化氢气体。另外，市售酰基腈和氰醇化合物不仅价格昂贵，种类数量也极其有限，并且也是由商业上可得的剧毒氰化物制备而得，所以，这些氰化剂的使用极不安全，同时对环境还会造成污染。

  K₄[Fe(CN)₆]是一种安全无毒含氰化合物，是煤化学工业的副产品，产量很大，价格低廉，在食品工业中作为金属沉降剂，而且还作为抗结剂添加于食用盐中。近年来，以K₄[Fe(CN)₆]为氰源和卤代芳烃反应制备芳基腈^[11-13]和芳酰氯反应制备芳酰基腈^[14]中已经被证明是一种很有效的氰化剂，参与反应时无需经过复杂的预处理，同时对反应液也无需进行特别处理，不会对环境造成污染。

  本文报道一种以芳酰氯为原料，亚铁氰化钾为绿色氰化试剂，采用一锅两步反应合成一系列芳甲酸氰基芳甲酯的合成方法。合成路线如Scheme 1所示。

  Scheme 1

  

  Scheme 1.  Synthesis of targart coumpounds

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  1.   实验部分

  1.1   仪器和试剂

  K₄[Fe(CN)₆]·6H₂O、苯甲酰氯、对甲基苯甲酰氯、邻甲基苯甲酰氯、间甲基苯甲酰氯、邻氯苯甲酰氯、间氯苯甲酰氯、对氯苯甲酰氯、呋喃酰氯、硼氢化钠、二氯甲烷、乙酸乙酯、石油醚、乙醇和甲醇均购自阿拉丁试剂有限公司，均为分析纯试剂；薄层色谱(TCL)使用的GF254荧光硅胶板购自青岛海洋化工有限公司，试剂级；柱层析采用粒径为45~75 μm硅胶购自青岛海洋化工有限公司，化学纯。

  Alpha Centauri FI-IR型红外光谱仪(美国Mattson仪器公司)；Mercury-400 plus型核磁共振仪(NMR，德国BRUKER分析仪器公司)；ZF-7A型精密熔点仪(上海光学仪器一厂)；ZF-1型三用紫外分析仪(上海骥辉科学分析仪器有限公司)。

  1.2   实验方法

  在装有回流冷凝管的50 mL圆底烧瓶中加入2.24 g(16 mmol)的苯甲酰氯与1.474 g(4 mmol)的K₄[Fe(CN)₆]，油浴180 ℃反应3 h。将混合物冷却至室温，加入10 mL二氯甲烷，搅拌并逐滴加入5 mL H₂O与0.091 g(2.4 mmol)硼氢化钠和0.155 g(0.48 mmol)四丁基溴化铵的混合溶液。加毕后室温搅拌6 h。抽滤，滤液浓缩，硅胶上柱，洗脱液为V(石油醚):V(乙酸乙酯)=20:1，得目标化合物。

  化合物2a  白色固体(Lit.^[5] off-white solid)；mp 56~58 ℃。IR(KBr), σ/cm^-1:3054, 2959, 2244, 1727, 1600, 1495, 1452, 1269, 1101, 752, 712;¹H NMR(CDCl₃, 400 MHz), δ:6.68(s, 1H, CH), 7.45~7.50(m, 6H, Ar), 7.60~7.65(m, 2H, Ar), 8.06~8.09(m, 2H, Ar); ¹³C NMR(CDCl₃, 100 MHz), δ:63.3, 116.2, 127.8, 128.0, 128.6, 129.2, 130.0, 130.4, 131.8, 134.1, 164.6。

  化合物2b  白色固体(Lit.^[5] white solid)；mp 50~52 ℃。IR(KBr), σ/cm^-1:3064, 2969, 2256, 1740, 1591, 1476, 1438, 1311, 1232, 1097, 1036, 767, 739;¹H NMR(CDCl₃, 400 MHz), δ:6.96(s, 1H, CH), 7.33~7.51(m, 6H, Ar), 7.81~7.84(m, 1H, Ar), 7.91(d, J=7.5 Hz, 1H, Ar); ¹³C NMR(CDCl₃, 100 MHz), δ:61.1, 115.1, 126.8, 127.4, 127.7, 129.2, 129.7, 130.3, 131.5, 131.9, 132.0, 133.5, 133.8, 134.7, 163.1。

  化合物2c  浅黄色液体(Lit.^[5] oil)。IR(oil), σ/cm^-1:3058, 2959, 2247, 1737, 1601, 1484, 1376, 1243, 1089, 1042, 756, 732;¹H NMR(CDCl₃, 400 MHz), δ:6.63(s, 1H, CH), 7.41~7.51(m, 4H, Ar), 7.59~7.63(m, 2H, Ar), 7.94~7.98(m, 1H, Ar), 8.02~8.04(m, 1H, Ar); ¹³C NMR(CDCl₃, 100 MHz), δ:62.9, 115.4, 126.0, 128.0, 128.2, 129.4, 130.0, 130.1, 130.7, 130.8, 133.2, 134.3, 134.9, 135.3, 163.3。

  化合物2d  浅黄色固体(Lit.^[5] light yellow solid)；mp 64~65 ℃。IR(KBr), σ/cm^-1:3076, 2954, 2236, 1743, 1598, 1465, 1369, 1234, 1096, 798, 773;¹H NMR(CDCl₃, 400 MHz), δ:6.62(s, 1H, CH), 7.43~7.47(m, 4H, Ar), 7.54(d, J=8.4 Hz, 2H, Ar), 7.97(d, J=8.4 Hz, 2H, Ar); ¹³C NMR(CDCl₃, 100 MHz), δ:62.7, 115.5, 126.1, 129.0, 129.2, 129.4, 130.0, 131.2, 136.6, 140.7, 163.5。

  化合物2e  白色固体；mp 50~52 ℃。IR(KBr), σ/cm^-1:3036, 2938, 2240, 1726, 1450, 1232, 1050, 734;¹H NMR(CDCl₃, 400 MHz), δ:6.33(s, 1H, CH), 2.39(s, J=8.4 Hz, 3H, CH₃), 3.74(s, J=8.4 Hz, 6H, CH₃), 6.99~7.86(m, 8H, Ar); ¹³C NMR(CDCl₃, 100 MHz), δ:13.9, 14.1, 63.6, 114.9, 124.7, 125.4, 127.7, 128.4, 128.9, 129.1, 129.6, 130.8, 131.2, 132.7, 138.2, 138.9, 167.0。

  化合物2f  白色固体；mp 72~74 ℃。IR(KBr), σ/cm^-1:3248, 2894, 1694, 1458, 1250, 1186, 1034, 738;¹H NMR(CDCl₃, 400 MHz), δ:2.41(s, 3H, CH₃), 2.43(s, 3H, CH₃), 6.63(s, 1H, CH), 7.27(d, J=6.4 Hz, 4H, Ar), 7.51(d, J=8.4 Hz, 2H, Ar), 7.95(d, J=8.4 Hz, 2H, Ar); ¹³C NMR(CDCl₃, 100 MHz), δ:65.2, 118.7, 121.7, 125.3, 129.1, 130.6, 136.2, 139.6, 147.9, 154.6, 166.2。

  化合物2g  淡黄色固体；mp 104~105 ℃。IR(KBr), σ/cm^-1:3358, 2922, 2228, 1724, 1600, 1436, 1232, 1006, 742;¹H NMR(CDCl₃, 400 MHz), δ:6.25(s, 1H, CH), 3.72(s, J=8.4 Hz, 3H, CH₃), 3.74(s, , J=8.4 Hz, 6H, CH₃), 6.70~7.86(m, 8H, Ar); ¹³C NMR(CDCl₃, 100 MHz), δ:56.0, 56.3, 60.2, 113.3, 114.0, 114.9, 115.7, 116.1, 120.0, 120.7, 128.8, 130.0, 130.7, 133.8, 162.5, 163.2, 167。

  化合物2h  白色固体；mp 64~66 ℃。IR(KBr), σ/cm^-1:3036, 2920, 2228, 1904, 1724, 1612, 1512, 1240, 1076, 752;¹H NMR(CDCl₃, 400 MHz), δ:6.25(s, 1H, CH), 3.73(s, J=8.4 Hz, 3H, CH), 6.70~7.86(m, 8H, Ar); ¹³C NMR(CDCl₃, 100 MHz), δ:56.0, 70.1, 113.3, 114.9, 122.4, 122.8, 130.7, 161.3, 166.3, 167.0。

  化合物2i 白色固体；mp 72~74 ℃。IR(KBr), σ/cm^-1:3039, 2918, 2247, 1736, 1601, 1489, 1345, 1218, 1122, 774, 734;¹H NMR(CDCl₃, 400 MHz), δ:6.32(s, 1H, CH), 7.26(d, J=8.4 Hz, 2H, Ar), 8.14(d, J=8.4 Hz, 2H, Ar), 8.23~8.34(m, 4H, Ar); ¹³C NMR(CDCl₃, 100 MHz), δ:65.2, 118.7, 121.7, 125.3, 129.1, 130.6, 136.2, 139.6, 147.9, 154.6, 166.2。

  化合物2j  黄色固体；mp 120~122 ℃(Lit.^[5] 122~124 ℃)。IR(KBr), σ/cm^-1:3038, 2923, 2228, 1732, 1496, 1354, 1280, 1098, 782, 743;¹H NMR(CDCl₃, 400 MHz), δ:6.47~6.49(m, 1H, Fu), 6.54~6.56(m, 1H, Fu), 6.72(s, 1H, CH), 6.75~6.77(m, 1H, Fu), 7.33~7.34(m, 1H, Fu), 7.52~7.54(m, 1H, Fu), 7.65~7.67(m, 1H, Fu); ¹³C NMR(CDCl₃, 100 MHz), δ:55.7, 111.1, 112.2, 113.0, 116.8, 120.6, 142.4, 145.1, 146.3, 147.7, 156.2。

  2.   结果与讨论

  2.1   目标化合物的合成

  以苯甲酰氯为原料，K₄[Fe(CN)₆]为氰化试剂，硼氢化钠为还原剂的反应为模板，探讨了第2步反应的物料配比，反应温度和反应时间对产率的影响。结果见表 1。

  表 1

  

  表 1  苯甲酸氰基苯甲酯的合成

  Table 1.  Synthesis of mandelonitrile benzoate

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  Entry	n(Benzoyl chloride)/mmol	n(NaBH4)/mmol	Phase transfer catalyst	Solvent	Temperature/℃	Time/h	Yield /%
  1	1	0.100	(n-Bu)4NCl	CH2Cl2	0	1	32.6
  2	1	0.125	(n-Bu)4NCl	Toluene	25	2	60.4
  3	1	0.150	(n-Bu)4NCl	THF	25	3	42.1
  4	1	0.188	(n-Bu)4NCl	DMF	40	5	45.8
  5	1	0.125	(n-Bu)4NBr	Ethyl acetate	25	4	NR
  6	1	0.150	(n-Bu)4NBr	CH3CH2OH	25	4	NR
  7	1	0.150	(n-Bu)4NBr	CH2Cl2	25	4	64.8
  8	1	0.150	(n-Bu)4NBr	CH2Cl2	25	6	72.5
  9	1	0.188	(n-Bu)4NBr	CH2Cl2	40	8	72.4
  10	1	0.250	(n-Bu)4NBr	CH2Cl2	40	8	24.6
  11	1	0.150	(n-Bu)4NBr	Toluene	50	8	70.2
  12	1	0.150	PEG-400	-	40	8	55.7

  首先，在无溶剂条件下苯甲酰氯和亚铁氰化钾直接反应合成苯甲酰腈。此步反应的温度必须高于150 ℃，否则反应难以发生，这主要是因为亚铁氰化钾中Fe³⁺和CN^-之间键能较大，低温下很难将其键打断而释放氰基。为了使反应时间缩短，反应更彻底，经多次实验，得出该反应的最佳温度为180 ℃，最佳反应时间为3 h，且只有当苯甲酰氯的用量为亚铁氰化钾用量的4倍化学计量时，产物的收率最高。第2步反应中采用二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、N, N-二甲基甲酰胺(DMF)作为溶剂，其中在乙酸乙酯、乙醇中没有目标产物出现，而在四氢呋喃和N, N-二甲基甲酰胺中，能得到目标产物，但产率不高。通过几种溶剂的反应效果对比，发现二氯甲烷中作为溶剂时反应的效果最好。另外，在该反应中对几种相转移催化剂PEG-400、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵也进行了筛选，得出四丁基溴化铵在该反应中的效果最好。第2步反应的温度对产率也有较大影响。因为该反应是放热反应。如果升高温度，反应逆向进行，也会使产物的收率下降，所以，通过实验得出第2步反应在室温下进行6 h，产率最高达到72.5%(表 1, Entry 8)。通过探索，整个反应的合理条件为：第1步投料摩尔比n(苯甲酰氯):n(亚铁氰化钾)=4:1，180 ℃反应2 h，第2步以CH₂Cl₂为溶剂，NaBH₄为还原剂在四丁基溴化铵相转移催化下反应6 h。

  在上述反应条件下，对底物芳酰氯进行了扩展，不同芳酰氯和亚铁氰化钾经一锅两步反应，均得到了相应的芳甲酸氰基芳甲酯的目标产物(表 2)。反应中发现，芳酰氯苯环上的取代基对目标产物的收率影响较大，当苯环上带吸电子基时的收率高于供电子基时的收率，相同取代基在苯环的不同位置时，反应产率也有影响：对位＞间位＞邻位。另外，杂环呋喃酰氯也能很好的发生反应生成呋喃甲酸氰基呋喃甲酯(表 1, Entry 10)。

  表 2

  

  表 2  芳甲酸氰基芳甲酯的合成

  Table 2.  Synthesis of aryl formic acid cyano aryl methyl esters

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  Entry	Substrate	Product	Yield/%
  1			72.5
  2			74.7
  3			76.5
  4			80.3
  5			61.7
  6			68.4
  7			70.3
  8			72.9
  9			69.4
  10			77.5

  2.2   反应机理的探讨

  根据实验结果和产物的结构，并参考相关文献[15]，提出该反应的可能机理，如Scheme 2所示的反应历程。首先，亚铁氰化钾在加热条件下释放出CN^-与芳酰氯发生亲核取代反应生成芳酰基腈，然后NaBH₄上的氢负离子迁移到羰基碳上形成O^-离子。氧负离子作为亲核试剂进攻芳酰基腈的羰基，发生亲核加成，最后氧负离子进行电子转移，脱去CN^-得到目标产物芳甲酸氰基芳甲酯。

  Scheme 2

  

  Scheme 2.  Possible mechanism for the synthesis of aryl formic acid cyano aryl methyl esters

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  3.   结论

  以芳酰氯为原料，亚铁氰化钾为氰化试剂，采用一锅两步反应合成了一系列芳甲酸氰基芳甲酯。该反应的合理条件为：第1步投料摩尔比n(苯甲酰氯):n(亚铁氰化钾)=4:1，180 ℃反应2 h，第2步以CH₂Cl₂为溶剂NaBH₄为还原剂在四丁基溴化铵相转移催化下反应6 h，产物收率达61.7%~80.3%。本合成方法具有操作简单，产率高，环境友好等优点，为工业化生产提供理论依据。

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  Scheme 1  Synthesis of targart coumpounds

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  Scheme 2  Possible mechanism for the synthesis of aryl formic acid cyano aryl methyl esters

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  表 1  苯甲酸氰基苯甲酯的合成

  Table 1.  Synthesis of mandelonitrile benzoate

  Entry	n(Benzoyl chloride)/mmol	n(NaBH4)/mmol	Phase transfer catalyst	Solvent	Temperature/℃	Time/h	Yield /%
  1	1	0.100	(n-Bu)4NCl	CH2Cl2	0	1	32.6
  2	1	0.125	(n-Bu)4NCl	Toluene	25	2	60.4
  3	1	0.150	(n-Bu)4NCl	THF	25	3	42.1
  4	1	0.188	(n-Bu)4NCl	DMF	40	5	45.8
  5	1	0.125	(n-Bu)4NBr	Ethyl acetate	25	4	NR
  6	1	0.150	(n-Bu)4NBr	CH3CH2OH	25	4	NR
  7	1	0.150	(n-Bu)4NBr	CH2Cl2	25	4	64.8
  8	1	0.150	(n-Bu)4NBr	CH2Cl2	25	6	72.5
  9	1	0.188	(n-Bu)4NBr	CH2Cl2	40	8	72.4
  10	1	0.250	(n-Bu)4NBr	CH2Cl2	40	8	24.6
  11	1	0.150	(n-Bu)4NBr	Toluene	50	8	70.2
  12	1	0.150	PEG-400	-	40	8	55.7

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  表 2  芳甲酸氰基芳甲酯的合成

  Table 2.  Synthesis of aryl formic acid cyano aryl methyl esters

  Entry	Substrate	Product	Yield/%
  1			72.5
  2			74.7
  3			76.5
  4			80.3
  5			61.7
  6			68.4
  7			70.3
  8			72.9
  9			69.4
  10			77.5

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