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氯化胆碱催化合成香豆素-3-羧酸

肖迪 ,  郑旺 ,  魏晓玉 ,  郎健 ,  高爽秋 ,  吕成伟

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引用本文: 肖迪, 郑旺, 魏晓玉, 郎健, 高爽秋, 吕成伟. 氯化胆碱催化合成香豆素-3-羧酸[J]. 应用化学, 2017, 34(11): 1295-1300. doi: 10.11944/j.issn.1000-0518.2017.11.170005 shu
Citation:  XIAO Di, ZHENG Wang, WEI Xiaoyu, LANG Jian, GAO Shuangqiu, LYU Chengwei. Choline Chloride Promoted Synthesis of Coumarin-3-carboxylic Acids[J]. Chinese Journal of Applied Chemistry, 2017, 34(11): 1295-1300. doi: 10.11944/j.issn.1000-0518.2017.11.170005 shu

氯化胆碱催化合成香豆素-3-羧酸

  • 辽宁师范大学化学化工学院 辽宁 大连 116029

    • 通讯作者: 吕成伟, 讲师; Tel:0411-82158329;E-mail:chengweilv@126.com; 研究方向:绿色有机合成及有机催化应的研究
  • 基金项目:

    国家自然科学基金（21403100）和辽宁省博士启动基金（20141100）资助项目

摘要: 香豆素衍生物合成方法的研究与改进已经成为国内外学者的热门研究方向。室温条件下，在水相中以水杨醛和麦氏酸为原料、氯化胆碱为催化剂、乙醇为辅助溶剂，通过Knoevenagal缩合-分子内环化串联反应以88%~96%的产率合成了一系列的香豆素-3-羧酸。该方法拓展了可用于合成香豆素-3-羧酸的催化剂的种类，具有反应条件温和、催化剂廉价易得、底物适用性广、产率较高、后处理简单和产物易于纯化等优点。

English

  • 香豆素及其衍生物是一类广泛存在于自然界中的重要杂环化合物，由于具有相对分子质量小、合成方法相对简单、生物利用率高、分子内具有较大的共轭体系和刚性稠环结构等特点，在食品、医药、农药、香料、染料、光电材料和超分子识别等领域均有重要的应用[1-5]。临床上用于抗凝血和淋巴管性水肿治疗的华法林、双香豆素和新抗凝都属于香豆素类化合物[6]。香豆素-3-羧酸是香豆素的重要衍生物，也是构筑各种含有香豆素骨架的天然及合成分子的重要前体[7]。鉴于香豆素-3-羧酸的高使用价值，对其合成工艺的研究一直是热门领域[8]。目前，最简便的合成香豆素-3-羧酸的方法之一是利用水杨醛与含有活泼亚甲基的麦氏酸发生Knoevenagal缩合-分子内环化反应[9-11]。虽然在无催化剂的条件下可以实现该类化合物的合成[9, 12-14]，但存在反应温度高、时间长、产率较低等问题[15]。近年来发展了多种酸性或碱性的催化体系促进该反应的进行。尤其在NaN3[16]、金合欢水萃物[17]和柠檬汁等[15]的作用下，已经实现了室温条件下高产率地合成香豆素-3-羧酸。可是在进一步优化反应条件、简化操作过程、提高产率和扩大底物适应范围等方面仍有很大的发展空间[15-16]。

    绿色化学又称环境友好化学，是当今化学学科研究的前沿[18-19]。绿色合成更注重对反应溶剂的选择，水具有价廉、无毒、环境友好等优点，以水或水-有机混合溶剂作为反应介质的新策略不断涌现[20-22]。但水作为反应溶剂面临的主要问题是它对有机物的溶解性，与催化剂的兼容性和产物的分离等[23-24]。根据文献报道[25-26]和我们实验室的经验[27-28]，使用无害的乙醇作为辅助溶剂可以有效改善水对底物的溶解性，促进反应进行，还可以简化产物的分离和提纯过程。另一方面，氯化胆碱与众多氢键供体形成的低共熔溶剂作为一类新型绿色反应介质已广泛应用于各种有机反应[29-31]。我们推测氯化胆碱应该能够有效地催化水相中的反应，因为它既具有季铵盐的结构可以起到相转移催化剂的作用，又可能会与水通过氢键作用形成更加高效的催化组分。综上所述，本文在实验室前期合成香豆素衍生物工作的基础上[32-33]以氯化胆碱为催化剂，在水和乙醇的混合液中促进水杨醛与麦氏酸缩合制备香豆素-3-羧酸(Scheme 1)。

    Scheme1. The synthetic root of coumarin-3-carboxylic acids
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    1   实验部分

    1.1   仪器和试剂

    X-5型数字熔点仪(北京泰克仪器有限公司)；Bruker TENSOR 27型红外光谱仪测定(KBr压片) (德国Bruker公司)；Bruker Avance 500 MHz型核磁共振仪测定(德国Bruker公司)，CDCl3或DMSO-d6为溶剂，TMS为内标。

    实验中使用的水杨醛及取代的2-羟基苯甲醛均为分析纯试剂，分别购置于阿拉丁试剂有限公司和萨恩化学技术有限公司。氯化胆碱(≥98%)、四丁基溴化铵(TBAB)(≥99%)和苄基三乙基氯化铵(TEBAC)(≥98%)购置于萨恩化学技术有限公司。

    1.2   实验方法

    将0.0140 g(0.1 mmol)氯化胆碱和1 mL溶剂(V(H2O):V(EtOH)=3:1)加入10 mL反应管中，室温搅拌10 min后，再加入0.5 mmol水杨醛和0.0821 g(0.57 mmol)麦氏酸，继续反应8 h。反应结束后，加入1 mL体积分数为20%乙醇，100 ℃下，快速搅拌10 min以除去杂质和催化剂。充分冷却后抽滤，滤饼用适量冷的20%乙醇淋洗，抽干后不需要进一步的提纯即可得到相应的纯净产物。化合物结构数据如下：

    香豆素-3-羧酸(3a):白色固体; IR(KBr), σ/cm-1:3062, 1751, 1681, 1612, 1427, 1218, 1041;1H NMR(500 MHz, CDCl3), δ:12.08(s, H), 8.96(s, 1H), 7.81~7.77(m, 2H), 7.52~7.48(m, 2H)。

    6-硝基香豆素-3-羧酸(3b):黄色固体; IR(KBr), σ/cm-1:3286, 3070, 1735, 1612, 1527, 1350, 1234, 1018, 802, 740;1H NMR(500 MHz, CDCl3), δ:9.02(s, 1H), 8.69(s, 1H), 8.62(d, J=9.1 Hz, 1H), 7.66(d, J=9.1 Hz, 1H)。

    6-氯香豆素-3-羧酸(3c):白色固体; IR(KBr), σ/cm-1:3042, 1748, 1688, 1555, 1471, 1345, 1248, 1008, 947, 803;1H NMR(500 MHz, CDCl3), δ:12.08(s, 1H), 8.88(s, 1H), 7.73(d, J=9.8 Hz, 2H), 7.46(d, J=8.6 Hz, 1H)。

    6-溴香豆素-3-羧酸(3d):白色固体; IR(KBr), σ/cm-1:3047, 1759, 1674, 1604, 1558, 1365, 1211, 1026, 810;1H NMR(500 MHz, CDCl3), δ:12.06(s, 1H), 8.86(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.86(d, J=9.1 Hz, 1H), 7.39(d, J=8.8 Hz, 1H)。

    6, 8-二氯香豆素-3-羧酸(3e):乳白色固体; IR(KBr), σ/cm-1:3062, 1751, 1620, 1450, 1386, 1242, 1064, 1010, 956;1H NMR(500 MHz, CDCl3), δ:8.86(s, 1H), 7.81(s, 1H), 7.67(s, 1H)。

    6, 8-二溴香豆素-3-羧酸(3f):淡黄色固体; IR(KBr), σ/cm-1:3062, 1766, 1612, 1550, 1434, 1234, 987;1H NMR(500 MHz, CDCl3), δ:11.86(s, 1H), 8.82(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.83(s, 1H)。

    6-甲基香豆素-3-羧酸(3g):白色固体; IR(KBr), σ/cm-1:3062, 1743, 1674, 1604, 1573, 1373, 1218, 1157, 1026, 817;1H NMR(500 MHz, CDCl3), δ:12.29(s, 1H), 8.89(s, 1H), 7.58(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.52(s, 1H), 7.38(d, J=8.5 Hz, 1H), 2.48(s, 3H)。

    6-甲氧基香豆素-3-羧酸(3h):黄色固体; IR(KBr), σ/cm-1:3055, 1759, 1674, 1573, 1496, 1404, 1234, 1026, 802;1H NMR(500 MHz, CDCl3), δ:12.34(s, 1H), 8.90(s, 1H), 7.42(d, J=9.1 Hz, 1H), 7.36(d, J=9.2 Hz, 1H), 7.13(s, 1H), 3.91(s, 3H)。

    7-甲氧基香豆素-3-羧酸(3i):黄色固体; IR(KBr), σ/cm-1:3047, 1728, 1612, 1504, 1380, 1218, 1018, 810;1H NMR(500 MHz, DMSO-d6), δ:12.93(s, 1H), 8.71(s, 1H), 7.82(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.02(s, 1H), 7.00(d, J=8.8 Hz, 1H), 3.88(s, 3H)。

    6-羟基香豆素-3-羧酸(3j):黄色固体; IR(KBr), σ/cm-1:3417, 3178, 1728, 1573, 1496, 1380, 1249, 1049, 825;1H NMR(500 MHz, DMSO-d6), δ:13.11(s, 1H), 9.84(s, 1H), 8.64(s, 1H), 7.28(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.19(s, 1H), 7.14 (dd, J=8.8, 1.9 Hz, 1H)。

    7-羟基香豆素-3-羧酸(3k):黄色固体; IR(KBr), σ/cm-1:3139, 1712, 1615, 1559, 1490, 1371, 1260, 1218, 1120, 1056, 910, 856;1H NMR(500 MHz, DMSO-d6), δ:12.80(s, 1H), 11.07(s, 1H), 8.67(s, 1H), 7.73(d, J=8.6 Hz, 1H), 6.84(dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1H), 6.73(d, J=1.9 Hz, 1H)。

    3-氧代-3H-苯并吡喃-2-羧酸(3l):浅绿色固体; IR(KBr), σ/cm-1:3062, 1743, 1697, 1566, 1504, 1326, 1226, 1026, 956;1H NMR(500 MHz, CDCl3), δ:12.31(s, 1H), 9.71(s, 1H), 8.45(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.25(d, J=9.0 Hz, 1H), 8.00(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.84 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.71(t, J=7.5 Hz, 1H), 7.59(d, J=9.1 Hz, 1H)。

    2   结果与讨论

    2.1   反应条件筛选

    首先，以0.5 mmol水杨醛与0.5 mmol麦氏酸在室温下的反应为模型，优化最佳反应条件，结果见表 1。在氯化胆碱的作用下，水杨醛与麦氏酸在水相中反应可以获得中等程度收率的产物(表 1, Entry 1)。根据我们实验室的经验和文献报道[25-28]，使用无害的乙醇作为辅助溶剂可以有效改善水对底物的溶解性，促进反应进行。实验结果显示加入适量的乙醇或甲醇确实可以提高香豆素-3-羧酸的产率，但进一步增大乙醇的比例对反应不利(表 1, Entry 4)。考虑到乙醇更加绿色环保，使用乙醇作为辅助溶剂(表 1, Entry 2)。由于氯化胆碱具有季铵盐的结构，因此，我们又考察了具有季铵盐结构的相转移催化剂苄基三乙基氯化铵和四丁基溴化铵对反应的影响(表 1, Entries 5, 6)，结果表明氯化胆碱的催化能力高于后二者。进一步研究反应温度、反应时间和原料的物料比等因素对反应的影响，发现增加麦氏酸的用量可以提高产物的产率(表 1, Entry 7)。升高反应温度不能明显改善反应的收率，但反应时间可以缩短(表 1, Entries 8, 9)。因为发展室温条件下的反应是当今绿色化学的一个重要研究方向，所以选择在室温下进行反应。在上述的反应条件下催化剂的摩尔分数可以降低到20%，而且产率略有上升(表 1, Entry 12)。最后，考察了最佳反应时间，延长反应时间产率没有明显变化，缩短反应时间对反应不利(表 1, Entries 14, 15)。综上所述，最优的反应条件是：0.5 mmol水杨醛与0.57 mmol的麦氏酸在0.1 mmol的氯化胆碱催化下，1 mL水和乙醇的混合液中室温反应8 h。

    表 1  水杨醛与麦氏酸缩合反应条件的优化 Table 1.  Screening the reaction conditions for the condensation of salicylaldehyde and Meldrum's acid
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    Entry Molar fraction of catalyst/% Solvent Volume/mL Temperature/℃ Time/h Yield/%c
    1a Choline chloride/30 H2O 1.0 25 8 81
    2 Choline chloride/30 V(H2O):V(EtOH)=3:1 1.0 25 8 88
    3 Choline chloride/30 V(H2O):V(MeOH)=3:1 1.0 25 8 86
    4 Choline chloride/30 V(H2O):V(EtOH)=2:1 1.0 25 8 84
    5 TEBAC/30 V(H2O):V(EtOH)=3:1 1.0 25 8 85
    6 TBAB/30 V(H2O):V(EtOH)=3:1 1.0 25 8 82
    7b Choline chloride/30 V(H2O):V(EtOH)=3:1 1.0 25 8 93
    8 Choline chloride/30 V(H2O):V(EtOH)=3:1 1.0 30 8 93
    9 Choline chloride/30 V(H2O):V(EtOH)=3:1 1.0 40 8 92
    10 Choline chloride/30 V(H2O):V(EtOH)=3:1 0.5 25 8 91
    11 Choline chloride/30 V(H2O):V(EtOH)=3:1 1.5 25 8 93
    12 Choline chloride/20 V(H2O):V(EtOH)=3:1 1.0 25 8 95
    13 Choline chloride/15 V(H2O):V(EtOH)=3:1 1.0 25 8 90
    14 Choline chloride/20 V(H2O):V(EtOH)=3:1 1.0 25 7 93
    15 Choline chloride/20 V(H2O):V(EtOH)=3:1 1.0 25 9 95
    a.Entries 1~6, the reactions were carried out with salicylaldehyde/Meldrum′s acid(0.5 mmol/0.5 mmol) at room temperature; b.entries 7~15, the reactions were carried out with salicylaldehyde/Meldrum's acid(0.5 mmol/0.57 mmol); c.isolated yield.

    2.2   反应的适用性探讨

    在最佳反应条件下，系统地考察了不同取代的水杨醛与麦氏酸的缩合反应。由表 2可看出，该方法的底物适应范围较广，众多取代的水杨醛均能顺利地进行反应。电子效应对醛的反应活性略有影响，当苯环上连有吸电子取代基时，对应的目标化合物的产率稍有下降。当苯环上连有强吸电子基团时，例如硝基或两个氯原子，产物收率下降明显(表 2, Entries 2, 6)。含有供电子基团的醛与未取代的水杨醛活性相当(表 2, Entries 7~11)。从文献[9]综述的结果来看，在大部分反应体系中奈基的水杨醛(2-羟基-1-奈甲醛)反应活性较低，只能获得中等收率的产物。而在本实验中适当的升高反应温度到50 ℃和延长反应时间就能获得超过90%的产率(表 2, Entry 12)。由于氯化胆碱能溶于水、易于分离，所以反应结束后不需进行额外的提纯操作，只需向反应体系中再加入1 mL 20%(体积分数)乙醇并在100 ℃下搅拌10 min就可以达到去除杂质和催化剂的目的，获得纯净的目标化合物。整个合成和提纯过程简便易行。

    表 2  催化体系的底物适用性扩展 Table 2.  Substrate scope for the synthesis of product 3
    表选项

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    Entrya Product Yield/%b mp/℃
    1 95 190~192(188~190[33])
    2 90 228~230(231~233[33])
    3 92 187~189(158~160[33])
    4 92 198~201(201~203[33])
    5 88 215~216(201~203[33])
    6 96 213~215(217~219[33])
    7 94 169~170(164~166[33])
    8 94 212~214(192~194[17])
    9 95 199~201(194~196[33])
    10 94 ＞300(200[10])
    11 92 268~270(268~270[33])
    12c 91 240~242(235~237[33])
    a.The reactions were carried out with 0.5 mmol salicylaldehyde and 0.57 mmol Meldrum's acid in 1.0 mL V(H2O):V(EtOH)=3:1 at room temperature for 8 h; b.isolated yield; c.reaction was conducted in 2.0 mL V(H2O):V(EtOH)=3:1 solution at 50 ℃ for 24 h.

    3   结论

    在氯化胆碱与水和乙醇组成的反应体系中，多种取代的水杨醛可以顺利的与麦氏酸进行反应。该方法不需要大量使用有机溶剂，不使用金属催化剂，反应结束后不需要复杂的后处理过程就可以高产率地获得纯净的目标产物，是香豆素-3-羧酸类化合物的一种简便、绿色、高效的合成方法。与本实验室的前期工作相比，该方法实现了在室温条件下合成香豆素-3-羧酸、扩展了底物的适用范围、提高了目标产物的产率。

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  • Scheme 1  The synthetic root of coumarin-3-carboxylic acids

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    表 1  水杨醛与麦氏酸缩合反应条件的优化

    Table 1.  Screening the reaction conditions for the condensation of salicylaldehyde and Meldrum's acid

    Entry Molar fraction of catalyst/% Solvent Volume/mL Temperature/℃ Time/h Yield/%c
    1a Choline chloride/30 H2O 1.0 25 8 81
    2 Choline chloride/30 V(H2O):V(EtOH)=3:1 1.0 25 8 88
    3 Choline chloride/30 V(H2O):V(MeOH)=3:1 1.0 25 8 86
    4 Choline chloride/30 V(H2O):V(EtOH)=2:1 1.0 25 8 84
    5 TEBAC/30 V(H2O):V(EtOH)=3:1 1.0 25 8 85
    6 TBAB/30 V(H2O):V(EtOH)=3:1 1.0 25 8 82
    7b Choline chloride/30 V(H2O):V(EtOH)=3:1 1.0 25 8 93
    8 Choline chloride/30 V(H2O):V(EtOH)=3:1 1.0 30 8 93
    9 Choline chloride/30 V(H2O):V(EtOH)=3:1 1.0 40 8 92
    10 Choline chloride/30 V(H2O):V(EtOH)=3:1 0.5 25 8 91
    11 Choline chloride/30 V(H2O):V(EtOH)=3:1 1.5 25 8 93
    12 Choline chloride/20 V(H2O):V(EtOH)=3:1 1.0 25 8 95
    13 Choline chloride/15 V(H2O):V(EtOH)=3:1 1.0 25 8 90
    14 Choline chloride/20 V(H2O):V(EtOH)=3:1 1.0 25 7 93
    15 Choline chloride/20 V(H2O):V(EtOH)=3:1 1.0 25 9 95
    a.Entries 1~6, the reactions were carried out with salicylaldehyde/Meldrum′s acid(0.5 mmol/0.5 mmol) at room temperature; b.entries 7~15, the reactions were carried out with salicylaldehyde/Meldrum's acid(0.5 mmol/0.57 mmol); c.isolated yield.
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    表 2  催化体系的底物适用性扩展

    Table 2.  Substrate scope for the synthesis of product 3

    Entrya Product Yield/%b mp/℃
    1 95 190~192(188~190[33])
    2 90 228~230(231~233[33])
    3 92 187~189(158~160[33])
    4 92 198~201(201~203[33])
    5 88 215~216(201~203[33])
    6 96 213~215(217~219[33])
    7 94 169~170(164~166[33])
    8 94 212~214(192~194[17])
    9 95 199~201(194~196[33])
    10 94 ＞300(200[10])
    11 92 268~270(268~270[33])
    12c 91 240~242(235~237[33])
    a.The reactions were carried out with 0.5 mmol salicylaldehyde and 0.57 mmol Meldrum's acid in 1.0 mL V(H2O):V(EtOH)=3:1 at room temperature for 8 h; b.isolated yield; c.reaction was conducted in 2.0 mL V(H2O):V(EtOH)=3:1 solution at 50 ℃ for 24 h.
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  • 发布日期:  2017-11-10
  • 收稿日期:  2017-01-03
  • 接受日期:  2017-03-09
  • 修回日期:  2017-02-13
通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com
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    沈阳化工大学材料科学与工程学院 沈阳 110142

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