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含有苯磺酰胺基团1, 2, 4-三唑和噻二唑类化合物的设计、合成及抑菌活性

陈明桂 ,  华学文 ,  魏巍 ,  张冬凯 ,  刘明 ,  吴长春 ,  周沙 ,  李玉新 ,  王宝雷 ,  周莎 ,  李正名

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引用本文: 陈明桂, 华学文, 魏巍, 张冬凯, 刘明, 吴长春, 周沙, 李玉新, 王宝雷, 周莎, 李正名. 含有苯磺酰胺基团1, 2, 4-三唑和噻二唑类化合物的设计、合成及抑菌活性[J]. 应用化学, 2017, 34(10): 1161-1171. doi: 10.11944/j.issn.1000-0518.2017.10.170163 shu
Citation:  CHEN Minggui, HUA Xuewen, Wei WEI, ZHANG Dongkai, LIU Ming, WU Changchun, ZHOU Sha, LI Yuxin, WANG Baolei, ZHOU Sha, LI Zhengming. Design, Synthesis and Fungicidal Bioactivity of 1, 2, 4-Triazoles or Thiadiazoles Containing a Benzenesulfonamide Moiety[J]. Chinese Journal of Applied Chemistry, 2017, 34(10): 1161-1171. doi: 10.11944/j.issn.1000-0518.2017.10.170163 shu

含有苯磺酰胺基团1, 2, 4-三唑和噻二唑类化合物的设计、合成及抑菌活性

  • a.

    南开大学元素有机化学国家重点实验室, 化学化工协同创新中心(天津) 天津 300071

  • b.

    聊城大学农学院 山东 聊城 252000

    • 通讯作者: 李正名, 教授; Tel/Fax:022-23503732;E-mail:nkzml@vip.163.com; 研究方向:农药分子设计
  • 基金项目:

    国家自然科学基金（21272129）项目资助

摘要: 为了探索高效低毒、环境友好的新型杀菌剂，本文设计合成系列含有苯磺酰胺片段的1，2，4-三唑和噻二唑类化合物。所有目标化合物的结构由核磁共振波谱、质谱和元素分析确认。离体抑菌活性测试结果表明，部分化合物对7种常见植物病原真菌表现出不同的抑制作用，其中化合物10a、10g和10n对水稻恶苗病菌的抑制活性较高为48.6%，接近商品化杀菌剂嘧菌酯（52.9%）。以上结果可能为后续的分子设计提供依据。

English

  • 随着生态环境保护的理念日益深入人心，新型高效低毒和生态友好的农药品种的研发和应用已成为国民经济发展的迫切需求。杂环化合物广泛存在于农用化学品和药物分子中，由于其结构多样性可视为苯环或酰胺等的生物电子等排体，通过形成氢键等作用，可以有效改善目标分子的活性和选择性等[1]。尤其是含氮杂环，其生物活性非常广泛，包括抗微生物[2-3]、抗青光眼[4]、抗癌[5-7]和除草[8-9]等活性(图 1)。20世纪70年代以来，唑类化合物由于具有优异的杀菌活性而取得了快速的进展，商品化品种如戊唑醇、丙硫菌唑和双苯噻唑均在市场上获得了广泛的应用[10]。唑类化合物特别是含有1, 2, 4-三唑和噻二唑结构的化合物的抑菌活性成为研究热点。

    $stringUtils.replaceText($!{contentEle.labelText},'图式','图') 一些含有杂环的商品化医药和农药 $stringUtils.replaceText($!{contentEle.tagId},'Scheme',''). Some of the commercialized pharmaceuticals and pesticides containing heterocycles
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    苯磺酰胺基团也是一个具有广泛生物活性的药物片段，其衍生物表现出良好的抗真菌[11]、利尿[12]、降血糖[13]、除草[14]和杀虫[15]等生物活性(图 2)。磺胺类药物[16]是一类较早开发的抗菌药，对多种革兰氏阳性菌和阴性菌均具有很高的抑制活性，分子中的磺酰胺基团是其重要的药效团。磺菌胺[17]是一种土壤处理杀菌剂，对芸苔根肿菌，镰孢(霉)属、疫霉属、腐霉属、丝核菌属的多种病菌具有很好的防治效果。

    $stringUtils.replaceText($!{contentEle.labelText},'图式','图') 一些含有磺胺基团的商品化医药和农药 $stringUtils.replaceText($!{contentEle.tagId},'Scheme',''). Some commercially available pharmaceuticals and pesticides containing sulfonamides
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    因此，我们通过活性亚结构拼接方法将杂环部分和苯磺酰胺结构结合，设计合成了杂环-苯环-磺酰胺结构(图 3)，并对苯磺酰胺基进行了结构修饰，希望研究这些基团的变化对目标化合物杀菌活性的影响。

    $stringUtils.replaceText($!{contentEle.labelText},'图式','图') 目标化合物10a~10o的设计思路 $stringUtils.replaceText($!{contentEle.tagId},'Scheme',''). The design strategy of target compounds 10a~10o
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    1   实验部分

    1.1   仪器和试剂

    400 MHz型核磁共振仪(瑞士BRUKER Avance公司)，以DMSO-d6或CDCl3为溶剂，TMS为内标；X-4型数字显微熔点仪(巩义市予华仪器有限责任公司)，温度计未校对；Vario EL CUBE型元素分析仪(德国Elementar公司)；LCQ-Advantage型液质联用仪(美国Thermo-Finnigan公司)。

    亚硝酸钠、亚硫酸氢钠、氯化铜、氢氧化钠、碳酸钾、浓盐酸、浓硫酸、四氢呋喃、乙醇、丙酮、N, N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷购置于天津试剂公司；质量分数为25%~28%氨水购置于北京华威锐科化工有限公司；碘甲烷、异硫氰酸甲酯、异硫氰酸异丙酯购置于阿拉丁试剂有限公司，以上试剂均为分析纯。其它试剂为市售化学纯或分析纯，薄层层析用硅胶、柱层析硅胶(青岛海洋化工公司，54~74 μm)。乙醇重蒸方法：在500 rnL圆底烧瓶中加入200 mL 95%乙醇和50 g生石灰，加热回流2~3 h，蒸出乙醇。

    1.2   目标化合物的合成

    1.2.1   中间体的合成

    中间体2、3、4根据文献[18-20]方法合成。

    中间体5参照文献[21]方法合成。称取13 g(52.1 mmol)中间体4于250 mL三口圆底烧瓶中并加入100 mL乙醇，搅拌条件下加入7.5 g质量分数为80%(120.0 mmol)的水合肼，加热回流6 h，减压脱去大部分溶剂至总体积约为10 mL，将所得油状物放入冰箱冷冻过夜，析出白色固体，抽滤，依次用10 mL水、10 mL冷乙醇洗涤。干燥后得白色固体8.84 g，收率68%, mp 214~215 ℃。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6), δ:10.08(s, 1H, CONH), 8.44(d, J=3.2 Hz, 1H, ArH), 8.00(d, J=8.2 Hz, 1H, ArH), 7.75 (dd, J=8.2, 3.2 Hz, 1H, ArH), 7.67(s, 2H, SO2NH2), 4.59(s, 2H, NH—NH2)。

    中间体6a~6b参照文献[22]方法合成。向250 mL的圆底烧瓶中加入5.0 g(20.1 mmol)的中间体5和50 mL的无水乙醇，搅拌均匀后，加入1.55 mL(20.1 mmol)的异硫氰酸甲酯，加热回流5 h，TLC监测反应至结束后，冷却至室温，析出固体，抽滤得固体，然后依次用无水乙醇、水洗涤，干燥得到白色固体4.69 g 2-(4-氯-3-磺胺苯基)-N-甲基酰肼硫代酰胺(6a)，产率90%，熔点212~214 ℃。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6), δ:10.63(s, 1H, CONH), 9.40(s, 1H, NHNHCS), 8.48(d, J=1.8 Hz, 1H, ArH), 8.14(s, 1H, SCNHCH3), 8.09(dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1H, ArH), 7.81(d, J=8.3 Hz, 1H, ArH), 7.76(s, 2H, SO2NH2), 2.87(d, J=4.1 Hz, 3H, NHCH3)。

    2-(4-氯-3-磺胺苯基)-N-异丙基酰肼硫代酰胺(6b):白色固体，产率88%，mp 195~197 ℃。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6), δ:10.57(s, 1H, CONH), 9.27(s, 1H, NHNHCS), 8.50(d, J= 1.9 Hz, 1H, ArH), 8.12(dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1H, ArH), 7.86(s, 1H, SCNHCH3), 7.82(d, J=8.3 Hz, 1H, Ar—H), 7.77(s, 2H, SO2NH2), 4.37(t, J= 4.9 Hz, 1H, NHCH(CH3)2), 1.13(d, J=6.6 Hz, 6H, NHCH(CH3)2)。

    中间体7a~7b参照文献[23]方法合成。称取2.7 g(8.4 mmol)中间体6溶于有40 mL质量分数为8%的氢氧化钠水溶液的250 mL圆底烧瓶中，加热回流4 h。TLC监测，反应结束后，冷却至室温，加入25 mL冰水，然后在冰浴下用浓盐酸调节pH值至4~5，析出固体，继续搅拌30 min，依次抽滤，水洗，干燥，乙醇重结晶，得白色固体2.01 g 2-氯-5-(5-巯基-4-甲基-4H-1, 2, 4-三唑-3-基)苯磺酰胺(7a)，产率79%，mp 238~240 ℃。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6), δ:14.09(s, 1H, SH), 8.28(d, J=2.1 Hz, 1H, ArH), 8.00 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1H, ArH), 7.87(d, J=8.3 Hz, 1H, ArH), 7.83(s, 2H, SO2NH2), 3.56(s, 3H, NCH3)。

    2-氯-5-(5-巯基-4-异丙基-4H-1, 2, 4-三唑-3-基)苯磺酰胺(7b)，白色固体，产率73%，mp 210~213 ℃。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6), δ:14.00(s, 1H, SH), 8.12(d, J=1.5 Hz, 1H, Ar—H), 7.86~7.84(m, 2H, Ar—H), 7.83(s, 2H, SO2NH2), 4.66(m, J=13.9, 6.9 Hz, 1H, NHCH(CH3)2), 1.43(d, J=7.0 Hz, 6H, NHCH(CH3)2)。

    中间体8a~8b参照文献[24]方法合成。称取3 g(9.3 mmol)中间体6a于有15 mL浓硫酸的250 mL圆底烧瓶中，室温搅拌过夜。通过薄层色谱分析(TLC)监测，反应结束后，在冰浴条件下缓慢氨水至pH值为8，生成大量白色固体，抽滤，所得固体用水洗涤，并用乙醇重结晶，得2.18 g 2-氯-5-(5-(甲氨基)-1, 3, 4-噻二唑-2-基)苯磺酰胺(8a)。产率77%，白色固体，mp 194~196 ℃。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6), δ:8.35(d, J=2.2 Hz, 1H, ArH), 8.08(q, J=4.3 Hz, 1H, NHCH3), 7.91(dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H, ArH), 7.78(s, 2H, SO2NH2), 7.73(d, J=8.3 Hz, 1H, ArH), 2.95(d, J=4.5 Hz, 3H, NHCH3)。

    2-氯-5-(5-(异丙氨基)-1, 3, 4-噻二唑-2-基)苯磺酰胺(8b)的合成方法与中间体8a的合成方法相似，产率75%，白色固体，mp 227~229 ℃。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6), δ:8.05~8.09(m, 1H, NHCH(CH3)2), 7.90~7.97(m, 1H, ArH), 7.64~7.75(m, 2H, ArH), 7.48(s, 2H, SO2NH2), 3.81~4.00(m, 1H, NHCH(CH3)2), 1.22(d, J=6.4 Hz, 6H, NHCH(CH3)2)。

    中间体9a~9b参照文献[25]方法合成。称取0.5 g(1.64 mmol)中间体7于含有10 mL无水乙醇中，然后加入0.065 g(1.64 mmol)氢氧化钠，搅拌条件下加入0.932 g(6.56 mmol)碘甲烷，室温搅拌4 h，通过薄层色谱分析(TLC)监测至反应结束，有沉淀析出，抽滤，所得固体依次用10 mL冷的无水乙醇、20 mL冷水洗涤，得到一部分产物。将抽滤的滤液蒸干，残余物重新加入20 mL乙酸乙酯和10 mL水，萃取分液，有机相依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后减压除去溶剂，残余物经石油醚乙酸乙酯柱层析得到另一部分产物。总得到0.39 g 2-氯-5-(4-取代-5-(甲硫基)-4H-1, 2, 4-三唑-3-基)苯磺酰胺(9a)。产率75%，mp 219~221 ℃。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6), δ: 8.32(d, J=2.0 Hz, 1H, ArH), 8.05~7.91 (m, 1H, ArH), 7.85(s, 2H, SO2NH2), 7.81(s, 1H, ArH), 3.70(s, 3H, NCH3), 2.77(s, 3H, SCH3)。

    2-氯-5-(4-取代-5-(异丙硫基)-4H-1, 2, 4-三唑-3-基)苯磺酰胺(9b):白色固体，产率76%, mp 190~192 ℃。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6), δ:8.11(d, J=2.0 Hz, 1H, ArH), 7.85(d, J=8.2 Hz, 1H, ArH), 7.80(s, 2H, SO2NH2), 7.79(dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1H, ArH), 4.44(m, 1H, CH(CH3)2), 2.73(s, 3H, SCH3), 1.46(d, J=6.9 Hz, 6H, CH(CH3)2)。

    1.2.2   目标化合物10a~10b、10f~10o的合成

    参照文献[26]方法，称取0.338 g(1.0 mmol)中间体9a，0.293 g(2.0 mmol)碳酸钾于100 mL圆底烧瓶中，并加入40 mL丙酮，搅拌均匀，然后逐滴加入0.173 g(1.5 mmol)氯甲酸乙酯。加热体系至回流反应8 h，通过薄层色谱分析(TLC)监测反应进程。反应完成后，将混合物溶液减压浓缩除去溶剂。将所得固体溶于60 mL水中，然后用乙酸乙酯萃取以除掉在反应过程中产生的杂质。收集水层，用1 mol/L的稀盐酸调节至pH值3~4，有白色固体生成。抽滤，用水洗涤滤饼，并在空气中干燥，得到粗产物。通过柱层析(V(石油醚)：V(乙酸乙酯)=3：1) 的方法获得纯净的目标产物10a(0.296 g)。白色固体, 产率75%, mp 239~240 ℃。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6), δ:12.69(s, 1H, —SO2NH), 8.40(s, 1H, ArH), 8.05(d, J=7.9 Hz, 1H, ArH), 7.89(d, J=8.2 Hz, 1H, ArH), 4.03(dd, J=13.6, 6.7 Hz, 2H, —CH2CH3), 3.63(s, 3H, —NCH3), 2.67(s, 3H, —SCH3), 1.09(t, J=6.9 Hz, 3H, —CH2CH3)；13C NMR(100 MHz, DMSO-d6), δ:153.6, 153.3, 151.4, 137.3, 134.6 133.0, 132.6, 132.2, 126.9, 62.7, 32.2, 15.5, 14.4；MS(ESI), m/z [M-H]-计算值C13H14ClN4O4S2-:390.0;实测值388.9；C13H15ClN4O4S2元素分析值/%:C 39.95, H 3.87, N 14.33;实测值/%:C 40.13, H 3.79, N 14.56。

    采取同样的方法合成目标化合物10b、10f~10o。目标化合物10a~10o的结构见表 1。

    表 1  目标化合物10a~10o的结构 Table 1.  Structures of the target compounds 10a~10o
    表选项

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    Compounds R Heterocycle
    R1 R2 R3 R4
    10a CH3 CO2C2H5 / H Triazole
    10b CH(CH3)2 SCNHCH(CH3)2 / H Triazole
    10c CH(CH3)2 ＝CHN(CH3)2 / / Triazole
    10d CH3 ＝CHN(CH3)2 / / Thiadiazole
    10e CH(CH3)2 ＝CHN(CH3)2 / / Thiadiazole
    10f CH3 COC(CH3)3 H H Thiadiazole
    10g CH3 CH2CO2C2H5 H CH2CO2C2H5 Thiadiazole
    10h CH3 H H Thiadiazole
    10i CH(CH3)2 SCNHCH3 H H Thiadiazole
    10j CH(CH3)2 SCNHCH(CH3)2 H H Thiadiazole
    10k CH(CH3)2 CO2C2H5 H H Thiadiazole
    10l CH(CH3)2 CH2CO2C2H5 H CH2CO2C2H5 Thiadiazole
    10m CH(CH3)2 H H Thiadiazole
    10n CH(CH3)2 COCH3 H H Thiadiazole
    10o CH(CH3)2 COCH(CH3)2 H H Thiadiazole

    2-氯-5-(4-异丙基-5-(甲硫基)-4H-1, 2, 4-三唑-3-基)-N-异丙氨基硫代甲酰基苯磺酰胺(10b):白色固体，产率73%, mp 172~174 ℃。1H NMR(400 MHz, CDCl3), δ:10.27(s, 1H, —SO2NH), 8.40(d, J=7.7 Hz, 1H, ArH), 8.24(d, J=1.5 Hz, 1H, ArH), 7.82(d, J=8.3 Hz, 1H, ArH), 7.66(d, J=8.2 Hz, 1H, —SCNH—), 4.51 (dt, J=14.0, 7.0 Hz, 1H, —NHCH—), 4.41 (dd, J=13.6, 6.7 Hz, 1H, —NHCH—), 2.83(s, 3H, —SCH3), 1.56(d, J=6.9 Hz, 6H, —CH(CH3)2), 1.21(d, J=6.5 Hz, 6H, —CH(CH3)2)；13C NMR(100 MHz, DMSO-d6), δ:176.7, 153.7, 151.3, 137.7, 135.7, 133.8, 132.8, 132.7, 127.1, 49.3, 46.4, 26.8, 22.8, 21.6, 21.3, 15.7；MS(ESI), m/z [M-H]-C16H21ClN5O2S3-计算值:446.1, 实测值:445.8；C16H22ClN5O2S3元素分析值/%:C 42.89, H 4.95, N 15.63;实测值/%:C 43.06, H 4.87, N 15.46。

    N′-((2-氯-5-(5-(异丙氨基)-1, 3, 4-噻二唑-2-基)苯基)磺酰基)棕榈酰胺(10f):白色固体，产率63%, mp 241~243 ℃。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6), δ:12.30(s, 1H, —SO2NH), 8.42(s, 1H, ArH), 8.12(d, J=4.2 Hz, 1H, ArH), 8.00(d, J=7.6 Hz, 1H, —NH), 7.77(d, J=8.2 Hz, 1H, ArH), 2.97(d, J=4.4 Hz, 3H, —NHCH3), 1.12(s, 9H, —CCH3)；13C NMR(100 MHz, DMSO-d6), δ:177.6, 170.5, 153.6, 138.0, 133.1, 132.5, 131.3, 130.6, 129.3, 31.9, 26.5；MS(ESI), m/z [M-H]-C14H16ClN4O3S2-计算值:387.0，实测值:386.9；C14H17ClN4O3S2元素分析值/%:C 43.24, H 4.41, N 14.41;实测值/%:C 43.46, H 4.43, N 14.36。

    2, 2′-(((2-氯-5-(5-(甲氨基)-1, 3, 4-噻二唑-2-基)苯基)磺酰基)氮烷二基)二乙酸乙酯(10g):白色固体，产率66%, mp 141~143 ℃。1H NMR(400 MHz, CDCl3), δ:8.40(d, J=2.0 Hz, 1H, ArH), 8.00 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.58(d, J=8.3 Hz, 1H, ArH), 6.47(s, 1H, —NH—), 4.34(s, 4H, —CH2CO—), 4.13 (q, J=6.8 Hz, 4H, —OCH2—), 3.14(s, 3H, —NHCH3), 1.22 (t, J=7.1 Hz, 6H, —CH2CH3); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6), δ:170.6, 168.8, 153.6, 138.3, 133.4, 132.0, 131.9, 130.6, 128.5, 61.3, 49.5, 31.9；MS(ESI), m/z [M-H]-C17H20ClN4O6S2-计算值:475.1，实测值:474.9；C17H21ClN4O6S2元素分析值/%:C 42.81, H 4.44, N 11.75;实测值/%:C 43.05, H 4.26, N 11.66。

    N-((2-氯-5-(5-(甲氨基))-1, 3, 4-噻二唑-2-基)苯基)磺酰基)环丙酰胺(10h):白色固体，产率59%, mp 239~241 ℃。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6), δ:12.94(s, 1H, —SO2NH), 8.39(s, 1H, ArH), 8.11(d, J=4.6 Hz, 1H, ArH), 7.99(d, J=8.1 Hz, 1H, ArH), 7.77(d, J=8.3 Hz, 1H, —NHCH3), 2.96(d, J=4.5 Hz, 3H, —NHCH3), 1.81~1.73(m, 1H, cyclopropane-H), 0.88~0.83(m, 2H, cyclopropane-H), 0.71(s, 2H, cyclopropane-H); 13C NMR(100 MHz, DMSO-d6), δ:173.1, 170.5, 153.5, 137.8, 133.2, 132.6, 131.4, 130.61, 129.2, 31.9, 31.2, 14.2, 9.3;MS(ESI), m/z [M-H]-C13H12ClN4O3S2-计算值:371.0，实测值:370.7;C13H13ClN4O3S2元素分析值/%:C 41.88, H 3.51, N 15.03;实测值/%:C 41.72, H 3.76, N 15.29。

    2-氯-5-(5-(异丙氨基))-1, 3, 4-噻二唑-2-基)-N-硫代甲酰基苯磺酰胺(10i):白色固体，产率63%, mp 176~178 ℃。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6), δ:11.96(s, 1H, —SO2NH), 8.41(d, J=2.2 Hz, 1H, —NHCH—), 8.34 (q, J=4.3 Hz, 1H, —NHCH3), 8.10(d, J=7.2 Hz, 1H, ArH), 7.97 (dd, J=8.4, 2.3 Hz, 1H, ArH), 7.74(d, J=8.3 Hz, 1H, ArH), 3.93~3.83 (m, 1H, —NHCH—), 2.85(d, J=4.3 Hz, 3H, —NHCH3), 1.23(d, J=6.5 Hz, 6H, —CH(CH3)2); 13C NMR(100 MHz, DMSO-d6), δ:178.7, 168.8, 153.4, 138.1, 133.0, 132.2, 131.3, 130.4, 129.7, 47.4, 32.0, 26.8, 22.6;MS(ESI), m/z [M-H]-C13H15ClN5O2S3-计算值:404.0，计算值:403.7;C13H16ClN5O2S3元素分析值/%:C 38.47, H 3.97, N 17.25; found: C 38.56, H 4.03, N 17.17。

    2-氯-5-(5-异丙氨基)-1, 3, 4-噻二唑-2-基)-N-异丙氨基硫代甲酰基苯磺酰胺(10j):白色固体，产率83%, mp 167~169 ℃。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6), δ:11.51(s, 1H, —SO2NH), 8.41(s, 1H, —HetNHCH—), 8.21(d, J=7.1 Hz, 1H, —SCNHCH—), 8.12(d, J=6.5 Hz, 1H, ArH), 7.99(d, J=7.7 Hz, 1H, ArH), 7.76(d, J=8.1 Hz, 1H, ArH), 4.16(d, J=6.1 Hz, 1H, —SCNHCH—), 3.89(d, J=6.2 Hz, 1H, —HetNHCH—), 1.24(d, J=6.0 Hz, 6H, —HetNHCH(CH3)2), 1.11(d, J=6.1 Hz, 6H, —SCNHCH(CH3)2); 13C NMR(100 MHz, DMSO-d6), δ:169.3, 153.8, 150.9, 137.9, 133.1, 132.3, 131.8, 130.0, 128.9, 47.8, 42.2, 22.5, 22.2, 21.9, 21.6;MS(ESI), m/z [M-H]- C15H19ClN5O2S3-计算值:432.0，实测值:431.7;C15H20ClN5O2S3元素分析值/%:C 41.51, H 4.65, N 16.14;实测值/%:C 41.26, H 4.56, N 16.41。

    ((2-氯-5-(5-(异丙氨基)-1, 3, 4-噻二唑-2-基)苯基)磺酰基)氨基甲酸乙酯(10k):白色固体，67%, mp 168~170 ℃。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6), δ:12.68(s, 1H, —SO2NH—), 8.39(d, J=2.2 Hz, 1H, —NHCH—), 8.11(d, J=7.1 Hz, 1H, ArH), 8.00(dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H, ArH), 7.78(d, J=8.3 Hz, 1H, ArH), 4.01(q, J=6.9 Hz, 2H, —CH2CH3), 3.88(h, J=6.5 Hz, 1H, —CH(CH3)2), 1.23(d, J=6.4 Hz, 6H, —CH(CH3)2), 1.07(t, J=7.1 Hz, 3H, —CH2CH3); 13C NMR(100 MHz, DMSO-d6), δ:168.5, 153.2, 151.4, 137.4, 133.3, 132.6, 131.5, 130.6, 129.2, 62.7, 47.4, 22.6, 14.3;MS(ESI), m/z [M-H]-C14H16ClN4O4S2--计算值:403.0，实测值:402.9;C14H17ClN4O4S2元素分析值/%:C 41.53, H 4.23, N 13.84;实测值/%:C 41.72, H 4.50, N 13.56。

    2, 2′-(((2-氯-5-(5-(异丙氨基)-1, 3, 4-噻二唑-2-基)苯基)磺酰基)氮烷二基)二乙酸乙酯(10l):产率65%, mp 146~148 ℃。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6), δ:8.34(d, J=2.2 Hz, 1H, ArH), 8.10(d, J=7.2 Hz, 1H, ArH), 7.95 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H, ArH), 7.76(d, J=8.3 Hz, 1H, —CONH—), 4.30(s, 4H, —NCH2—), 4.01 (q, J=7.1 Hz, 4H, —CH2CH3), 3.88 (dq, J=13.1, 6.4 Hz, 1H, —CH(CH3)2), 1.23(d, J=6.4 Hz, 6H, —CH(CH3)2), 1.11 (t, J=7.1 Hz, 6H, , —CH2CH3); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6), δ:169.0, 168.9, 153.5, 138.1, 133.4, 132.1, 132.0, 130.4, 128.4, 61.5, 49.5, 47.6, 22.4, 14.2;MS(ESI), m/z [M-H]-C19H24ClN4O6S2-计算值:503.1，实测值:503.0;C19H25ClN4O6S2元素分析值/%:C 45.19, H 4.99, N 11.09;实测值/%:C 45.23, H 4.66, N 11.25。

    N-((2-氯-5-(5-(异丙氨基))-1, 3, 4-噻二唑-2-基)苯基)磺酰基)环丙酰胺(10m):产率76%, mp 222~224 ℃。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6), δ:12.94(s, 1H, —SO2NH), 8.38(s, 1H, ArH), 8.11(d, J=7.0 Hz, 1H, ArH), 7.99(d, J=6.6 Hz, 1H, ArH), 7.78(d, J=8.3 Hz, 1H, —CHNH—), 3.89 (dd, J=12.8, 6.4 Hz, 1H, —CH(CH3)2), 1.80(s, 1H, cyclopropane-H), 1.23(d, J=6.3 Hz, 6H, —CH(CH3)2), 0.86(d, J=4.1 Hz, 2H, cyclopropane-H), 0.71(s, 2H, cyclopropane-H); 13C NMR(100 MHz, DMSO-d6), δ:172.6, 168.3, 152.8, 137.2, 132.7, 132.2, 130.9, 130.2, 128.8, 47.0, 22.1, 13.7, 8.9;MS(ESI), m/z [M-H]-C15H16ClN4O3S2-计算值:399.0, 实测值:398.9;C15H17ClN4O3S2元素分析值/%:C 44.94, H 4.27, N 13.98;实测值/%:C 44.94, H 4.43, N 14.06。

    N-((2-氯-5-(5-(异丙氨基))-1, 3, 4-噻二唑-2-基)苯基)磺酰基)乙酰胺(10n):产率58%, mp 224~226 ℃。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6), δ:12.67(s, 1H, —SO2NH), 8.41(d, J=2.2 Hz, 1H, ArH), 8.12(d, J=7.1 Hz, 1H, ArH), 7.99 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H, ArH), 7.78(d, J=8.4 Hz, 1H, —NHCH—), 3.89 (dd, J=13.2, 6.6 Hz, 1H, —CH(CH3)2), 1.99(s, 3H, —COCH3), 1.23(d, J=6.4 Hz, 6H, —CH(CH3)2); 13C NMR(100 MHz, DMSO-d6), δ:169.5, 168.8, 153.2, 137.5, 133.2, 132.7, 131.4, 130.6, 129.2, 47.4, 23.6, 22.6;MS(ESI), m/z [M-H]-C13H14ClN4O3S2-计算值:373.0，实测值:372.7;C13H15ClN4O3S2元素分析值/%:C 41.65, H 4.03, N 14.95;实测值/%:C 41.79, H 4.06, N 14.99。

    N-((2-氯-5-(5-(异丙氨基))-1, 3, 4-噻二唑-2-基)苯基)磺酰基)异丙酰胺(10o):产率53%, mp 233~235 ℃。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6), δ:12.64(s, 1H, —SO2NH), 8.41(d, J=8.2 Hz, 1H, ArH), 8.10(d, J=7.2 Hz, 1H，ArH), 7.98(d, J=8.0 Hz, 1H，ArH), 7.77 (t, J=9.2 Hz, 1H, —NHCH—), 3.88(s, 1H, —NHCH—), 2.50(s, 1H, —COCH—), 1.26~1.18(m, 6H, —CH(CH3)2), 0.97 (t, J=8.3 Hz, 6H, —CH(CH3)2); 13C NMR(100 MHz, DMSO-d6), δ: 176.1, 168.8, 153.2, 137.6, 133.1, 132.6, 131.3, 130.6, 129.3, 47.4, 34.8, 22.7, 18.8;MS(ESI), m/z [M-H]-C15H18ClN4O3S2-计算值:401.1，实测值:400.8;C15H19ClN4O3S2元素分析值/%:C 44.72, H 4.75, N 13.91;实测值/%:C 44.88, H 4.58, N 13.87。

    1.2.3   目标化合物10c~10e的合成

    参照文献[27]方法，将0.347 g中间体9a(1 mmol)加入到含5 mL二氯甲烷中的25 mL圆底烧瓶中，并加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)0.119 g(1 mmol)，室温搅拌1 h。当反应完成时，将所得固体抽滤并用二氯甲烷洗涤2次，得到产物N′-((2-氯-5-(4-异丙基-5-(甲硫基)-4H-1, 2, 4-三唑-3-基)苯基)磺酰基)-N, N-二甲基甲脒(10c), 白色固体, 产率90%, mp 224~226 ℃。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6), δ:8.31(s, 1H, ArH), 8.14(s, 1H, ArH), 7.79(d, J=8.0 Hz, 1H, ArH), 7.75(d, J=7.7 Hz, 1H, N=CH), 4.50~4.35 (m, 1H, —NCH—), 3.20(s, 3H, —N(CH3)2), 2.96(s, 3H, —N(CH3)2), 2.72(s, 3H, SCH3), 1.46(d, J=6.6 Hz, 6H, —CH(CH3)2); 13C NMR(100 MHz, DMSO-d6), δ:161.4, 154.0, 151.2, 140.6, 134.2, 132.8, 132.7, 130.4, 127.3, 49.2, 41.5, 35.8, 21.2, 15.7;MS(ESI), m/z [M+H]+C15H21ClN5O2S2+计算值:402.1，实测值:402.1;C15H21ClN5O2S2元素分析值/%:C 44.83, H 5.02, N 17.42;实测值/%:C 45.02, H 5.34, N 17.27。

    目标化合物10d~10e也是用同样的方法进行合成。

    N′-((2-氯-5-(5-(甲氨基)-1, 3, 4-噻二唑-2-基)苯基)磺酰基)-N, N-二甲基甲脒(10d):淡黄色固体, 产率89%, mp 226~228 ℃。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ:8.37(d, J=2.1 Hz, 1H, ArH), 8.30(s, 1H, NCH), 8.06(d, J=4.7 Hz, 1H, ArH), 7.90(dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1H, ArH), 7.68(d, J=8.3 Hz, 1H, —NH—), 3.20(s, 3H, —NHCH3), 2.95(s, 6H, —NCH3); 13C NMR(100 MHz, DMSO-d6), δ:170.4, 161.3, 154.0, 140.8, 133.0, 131.6, 131.1, 130.5, 126.7, 41.5, 35.8, 31.8;MS(ESI), m/z [M-H]-C12H13ClN5O2S2-计算值:358.0，实测值:357.9;C12H14ClN5O2S2元素分析值/%:C 40.05, H 3.92, N 19.46;实测值/%:C 40.44, H 3.84, N 19.39。

    N′-((2-氯-5-(5-(异丙氨基)-1, 3, 4-噻二唑-2-基)苯基)磺酰基)-N, N-二甲基甲脒(10e):白色固体, 产率93%, mp 227~229 ℃。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6), δ:8.36(d, J=2.3 Hz, 1H, —NHCH—), 8.31(s, 1H, -N=CH-), 8.05(d, J=7.2 Hz, 1H, Ar—H), 7.89 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H, Ar—H), 7.67(d, J=8.3 Hz, 1H, Ar—H), 3.87 (q, J=6.5 Hz, 1H, —NHCH—), 3.20(s, 3H, —N(CH3)2), 2.95(s, 3H, —N(CH3)2), 1.22(d, J=6.5 Hz, 6H, —CH(CH3)2)；13C NMR(100 MHz, DMSO-d6), δ:168.6, 161.4, 153.7, 140.8, 133.0, 131.6, 131.1, 130.5, 126.8, 47.4, 41.5, 35.8, 22.6;MS(ESI), m/z [M-H]-C14H17ClN5O2S2-计算值:386.1，实测值:386.0;C14H18ClN5O2S2元素分析值/%:C 43.35, H 4.68, N 18.05;实测值/%:C 43.52, H 4.32, N 18.11。

    1.3   离体抑菌活性测定

    在50 mg/L的浓度下，对目标化合物10a~10o进行了离体抑菌活性测试，所测菌种有苹果轮纹病菌(Physalospora piricola)、小麦纹枯病菌(Corticium gramineum)、西瓜炭疽病菌(Colletotrichum lagenarium)、水稻恶苗病菌(Fusarium moniliforme)、油菜菌核病菌(Sclerotinia sclerotiorum)、黄瓜灰霉病菌(Botrytis cinerea)和小麦赤霉病菌(Gibberella zeae)7个常见植物病原菌种，采用的是菌丝生长速率的方法。将目标化合物溶解在二氯亚砜中，配成浓度是3.0×104 mol/L的二氯亚砜溶液，然后用吐温溶液将该溶液稀释成质量浓度500 mg/L的测试液。取用1 mL上述所配的溶液并加入到9 mL马铃薯葡萄糖琼脂(PDA)培养基中，等到培养基完全凝固后接入供试菌种，在(25±1) ℃黑暗环境中培养72 h。直接测量菌落的直径，并与空白对照组进行比较得到离体抑制率(式(1))，以嘧菌酯作为对照药。以嘧菌酯作为阳性对照[28]。

    式中，I为菌丝生长抑制率(%)；r1为空白对照菌落增长直径(mm)；r2为药剂处理菌落增长直径(mm)。

    2   结果与讨论

    2.1   中间体及目标化合物的合成讨论

    本系列化合物的合成(Scheme 1)从苯甲酸出发，经过重氮化、酯化、酰肼化、缩合等一系列反应合成中间体6，然后分别在碱性和酸性条件下实现三唑环(中间体7)和噻二唑环(中间体8)的合成。操作简便，不需要柱层析。中间体7的硫原子上经过一个选择性烷基化反应合成了中间体9a~9b，磺酰胺基对反应没有干扰，选择性很高。化合物10f~10o的合成中，底物分子8a~8b有两个亲核反应中心，分别是噻二唑的氨基和苯环上的磺酰胺基。如果噻二唑氨基N原子上带有体积较大的基团，则会阻碍氨基与氯甲酸乙酯的反应，得到磺酰胺基单酰基化的产物(10k)。如果采用氯乙酸乙酯与中间体8a~8b进行反应，则发生反应的位点在磺酰胺基上，并且会连续发生2次烷基化(10g，10l)，噻二唑环上的氨基则不反应，反应表现这种选择性的原因可能是使用了碳酸钾做碱，增强了磺酰胺基的亲核性所导致的。化合物10c、10d和10e是由中间体9a~9b与DMF-DMA的缩合反应合成的，这个反应在二氯甲烷中快速发生，常温即可反应完全。反应后处理简单快捷，不需要经过柱层析即可获得纯净的产物。

    $stringUtils.replaceText($!{contentEle.labelText},'图式','图') Syntheses of compounds 10a~10o
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    2.2   抑菌活性结果分析

    表 2显示了目标化合物10a~10o在50 mg/L的剂量下的离体抑菌活性，以嘧菌酯作为对照药。大多数化合物对水稻恶苗病菌表现出较高的抑菌活性，尤其是化合物10a、10g和10n的抑制率为48.6%，稍低于嘧菌酯的活性(52.9%)。此外，含有磺酰硫脲基团的化合物(10b、10i和10j)对黄瓜灰霉病菌表现出相对较高的抑制率，化合物10b显示出与嘧菌酯接近的抑菌活性，化合物10j显示出较为广泛的抑菌谱，对7种测试病菌中的4种菌表现出高于40%的抑制率。如果磺酰胺基上的基团为酰基，则酰基部分的体积对化合物的抑菌活性有一定的影响。杂环部分的结构对分子整体活性的贡献不大，杂环上的取代基为甲基或者异丙基对分子活性的影响没有表现出明显的规律。

    表 2  目标化合物10a~10o在50 mg/L浓度下的抑菌活性测试结果 Table 2.  Fungicidal activities of target compounds10a~10o(50 mg/L)
    表选项

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    Compounds P.P/% C.G/% C.L/% F.M/% S.S/% B.C/% G.Z/%
    10a 25.0 0.0 19.0 48.6 4.2 16.1 11.8
    10b 25.0 9.2 19.0 45.9 25.0 38.7 29.4
    10c 25.0 0.0 16.7 43.2 4.2 22.6 17.6
    10d 32.1 55.6 27.3 5.9 25.0 18.2 36.4
    10e 50.0 41.7 13.6 11.8 33.3 27.3 36.4
    10f 22.9 3.9 14.3 43.2 14.6 32.3 11.8
    10g 25.0 0.0 21.4 48.6 25.0 16.1 35.3
    10h 54.2 0.0 26.2 43.2 14.6 22.6 11.8
    10i 29.2 13.2 16.7 43.2 45.8 29.0 17.6
    10j 56.3 13.2 45.2 40.5 54.2 32.3 5.9
    10k 7.1 38.9 13.6 17.6 25.0 27.3 18.2
    10l 50.0 10.5 38.1 45.9 12.5 9.7 41.2
    10m 18.8 6.6 21.4 43.2 27.1 9.7 17.6
    10n 25.0 2.6 23.8 48.6 35.4 12.9 17.6
    10o 27.1 5.3 26.2 45.9 14.6 9.7 11.8
    Azoxystrobin 89.3 100.0 81.8 52.9 100.0 40.9 72.7
    P.P=Physalospora piricola, C.G=Corticium gramineum, C.L=Colletotrichum lagenarium, F.M=Fusarium moniliforme, S.S=Sclerotinia sclerotiorum, B.C=Botrytis cinerea, G.Z=Gibberella zeae.

    3   结论

    本文设计合成15个含有苯磺酰胺活性片段的1, 2, 4-三唑和噻二唑衍生物10a~10o，所有化合物的化学结构经过核磁共振波谱、质谱和元素分析确认，并针对7种常见的植物病原真菌进行了离体抑菌生物活性测试。在50 mg/L的测试浓度下，系列化合物10表现出显著的杀菌活性，对多种植物病原真菌都表现出一定程度的抑制。部分化合物对水稻恶苗病菌(10a、10g和10n)和黄瓜灰霉病菌(10b)的活性接近商品化对照药嘧菌酯，化合物10j显示出较为广泛的抑菌谱，对7种测试病菌中的4种菌均表现出高于40%的抑制率。这为随后的杀真菌化合物的研究提供了一些有价值的线索。

    1. [1]

      Lin L S, Lanza T J, Castonguay L A. Bioisosteric Replacement of Anilide with Benzoxazole:Potent and Orally Bioavailable Antagonists of VLA-4[J]. Bioorg Med Chem Lett, 2004, 14(9):  2331-2334. doi: 10.1016/j.bmcl.2004.01.098

    2. [2]

      Chandrakantha B, Shetty P, Nambiyar V. Synthesis, Characterization and Biological Activity of Some New 1, 3, 4-Oxadiazole Bearing 2-Flouro-4-methoxy Phenyl Moiety[J]. Eur J Med Chem, 2010, 45(3):  1206-1210. doi: 10.1016/j.ejmech.2009.11.046

    3. [3]

      Gouda M A, Berghot M A, El-Ghani G E A. ChemInform Abstract:Synthesis and Antimicrobial Activities of Some New Thiazole and Pyrazole Derivatives Based on 4, 5, 6, 7-Tetrahydrobenzothiophene Moiety[J]. Eur J Med Chem, 2010, 45(4):  1338-1345. doi: 10.1016/j.ejmech.2009.12.020

    4. [4]

      He S C, Jeyakkumar P, Srinivasarao A. Recent Advance in Sulfonamide-based Medicinal Chemistry[J]. Sci Sin Chim, 2016, 46(9):  823-847. doi: 10.1360/N032016-00029

    5. [5]

      Sunil D, Isloor A M, Shetty P. 6-[3-(4-Fluorophenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-3-[(2-naphthyloxy)methyl] [1, 2, 4] triazolo[3, 4-b] [1, 3, 4] thiadiazole as a Potent Antioxidant and an Anticancer Agent Induces Growth Inhibition Followed by Apoptosis in HepG2 Cells[J]. Arab J Chem, 2010, 3(4):  211-217. doi: 10.1016/j.arabjc.2010.06.002

    6. [6]

      Chowrasia D, Karthikeyan C, Choure L. Synthesis, Characterization and Anti Cancer Activity of Some Fluorinated 3, 6-Diaryl-[1, 2, 4] triazolo[3, 4-b] [1, 3, 4] thiadiazoles[J]. Arab J Chem, 2017, 10(S2):  S2424-S2428.

    7. [7]

      Dai H, Li G, Chen J. Synthesis and Biological Activities of Novel 1, 3, 4-Thiadiazole-containing Pyrazole Oxime Derivatives[J]. Bioorg Med Chem Lett, 2016, 26(15):  3818-3821. doi: 10.1016/j.bmcl.2016.04.094

    8. [8]

      Li Z S, Wang W M, Lu W. Synthesis and Biological Evaluation of Nonsymmetrical Aromatic Disulfides as Novel Inhibitors of Acetohydroxyacid Synthase[J]. Bioorg Med Chem Lett, 2013, 23(13):  3723-3727. doi: 10.1016/j.bmcl.2013.05.013

    9. [9]

      Wang T, Miao W, Wu S. Synthesis, Crystal Structure, and Herbicidal Activities of 2-Cyanoacrylates Containing 1, 3, 4-Thiadiazole Moieties[J]. Chinese J Chem, 2011, 29(29):  959-967.

    10. [10]

      杨华铮, 邹小毛, 朱有全, 等.现代农药化学[M].北京:化学工业出版社, 2013.YANG Huazheng, ZOU Xiaomao, ZHU Youquan, et al, Modern Pesticide Chemistry[M]. Beijing:Chemical Industry Press, 2013(in Chinese).

    11. [11]

      Essghaier B, Naouar A, Abdelhak J. Synthesis, Crystal Structure and Potential Antimicrobial Activities of Di(4-sulfamoyl-phenyl-ammonium) Sulphate[J]. Microbiol Res, 2014, 169(7/8):  504-510.

    12. [12]

      Jaiswal M, Khadikar P V, Supuran C T. Topological Modeling of Lipophilicity, Diuretic Activity, and Carbonic Inhibition Activity of Benzene Sulfonamides:A Molecular Connectivity Approach[J]. Bioorg Med Chem Lett, 2004, 14(22):  5661-5666. doi: 10.1016/j.bmcl.2004.08.051

    13. [13]

      Navarrete-Vázquez G, Morales-Vilchis M G, Estrada-Soto S. Synthesis of 2-{2-[(α/β-Naphthalen-1-ylsulfonyl)amino]-1, 3-thiazol-4-yl Acetamides with 11β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Inhibition and in Combo Antidiabetic Activities[J]. Eur J Med Chem, 2014, 74C:  179-186.

    14. [14]

      Xie Y, Chi H W, Guan A Y. Synthesis and Evaluation of Substituted 3-(Pyridin-2-yl)benzenesulfonamide Derivatives as Potent Herbicidal Agents[J]. Bioorg Med Chem, 2016, 24(3):  428-434. doi: 10.1016/j.bmc.2015.08.037

    15. [15]

      Xu H, Zhang L, Su B F. Natural Products-Based Insecticidal Agents 1.Semi-Synthesis and Insecticidal Activity of 4β-Benzenesulfonamide Derivatives of Podophyllotoxin Against Mythimna Separata Walker[J]. Heterocycles, 2009, 77(1):  293-300. doi: 10.3987/COM-08-S(F)14

    16. [16]

      Sonara S, Vaidyab S, Bagalb M. Synthesis and Characterization of Schiff Base Ligands and Antimicrobial Activity[J]. Adv Appl Sci Res, 2016, 7(1):  13-16.

    17. [17]

      孙文跃. 磺菌胺-一种新颖的土壤杀菌剂[J]. 世界农药, 1995(5): 60-61. SUN Wenyue. Flusulfamide-A Novel Soil Fungicide[J]. World Pestic, 1995, (5):  60-61.

    18. [18]

      Wang B L, Shi Y X, Zhang S J. Syntheses, Biological Activities and SAR Studies of Novel Carboxamide Compounds Containing Piperazine and Arylsulfonyl Moieties[J]. Eur J Med Chem, 2016, 117:  167-178. doi: 10.1016/j.ejmech.2016.04.005

    19. [19]

      Hua X W, Zhou S, Chen M G. Design, Synthesis and Herbicidal Activity of Novel Sulfonylureas Containing Tetrahydrophthalimide Substructure[J]. Chem Res Chinese Univ, 2016, 32(3):  396-401. doi: 10.1007/s40242-016-5480-4

    20. [20]

      Sławiński J, Pogorzelska A, ołnowska B. Carbonic Anhydrase Inhibitors. Synthesis of a Novel Series of 5-Substituted 2, 4-Dichlorobenzenesulfonamides and Their Inhibition of Human Cytosolic Isozymes Ⅰ and Ⅱ and the Transmembrane Tumor-associated Isozymes Ⅸ and Ⅻ[J]. Eur J Med Chem, 2014, 82:  47-55. doi: 10.1016/j.ejmech.2014.05.039

    21. [21]

      Yadagiri B, Holagunda U D, Bantu R. Rational Design, Synthesis and Anti-proliferative Evaluation of Novel Benzosuberone Tethered with Hydrazide-hydrazones[J]. Bioorg Med Chem Lett, 2014, 24(21):  5041-5044. doi: 10.1016/j.bmcl.2014.09.018

    22. [22]

      Wang H, Zhu W, Yu Z. Synthesis and Structure Characterization of Sulfur Ethers Containing 1, 2, 4-Triazole and 1, 3, 4-Oxadiazole[J]. Chinese J Org Chem, 2012, 32(10):  1888-1893. doi: 10.6023/cjoc1202201

    23. [23]

      Abuo-Rahma E D A A, Abdel-Aziz M, Beshr E A M. 1, 2, 4-Triazole/oxime Hybrids as New Strategy for Nitric Oxide Donors:Synthesis, Anti-inflammatory, Ulceroginicity and Antiproliferative Activities[J]. Eur J Med Chem, 2013, 71(4):  185-198.

    24. [24]

      Pokuri S, Singla R K, Bhat V G. Insights on the Antioxidant Potential of 1, 2, 4-Triazoles:Synthesis, Screening & QSAR Studies[J]. Curr Drug Metab, 2014, 15(4):  389-397. doi: 10.2174/1389200215666140908101958

    25. [25]

      Zhang D K, Hua X W, Liu M. Design, Synthesis and Herbicidal Activity of Novel Sulfonylureas Containing Triazole and Oxadiazole Moieties[J]. Chem Res Chinese Univ, 2016, 32(4):  607-614. doi: 10.1007/s40242-016-6029-2

    26. [26]

      Chen W, Wei W, Zhou S. Design, Synthesis and Biological Activity of Novel Sulfonylurea Derivatives Containing Phenyl-substituted Pyrimidine Moiety[J]. Chem J Chinese Univ, 2015, 36:  672-681.

    27. [27]

      Chandna N, Chandak N, Kumar P. Metal and Solvent Free Synthesis of N-Sulfonylformamidines[J]. Green Chem, 2013, 15(8):  2294-2301. doi: 10.1039/c3gc40797g

    28. [28]

      Wei W, Cheng D D, Chen W. Design, Syntheses and Biological Activities of Novel Sulfonylureas Containing an Oxime Ether Moiety[J]. Chem Res Chinese Univ, 2016, 32(2):  1-7.

  • 图 1  一些含有杂环的商品化医药和农药

    Figure 1  Some of the commercialized pharmaceuticals and pesticides containing heterocycles

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    图 2  一些含有磺胺基团的商品化医药和农药

    Figure 2  Some commercially available pharmaceuticals and pesticides containing sulfonamides

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    图 3  目标化合物10a~10o的设计思路

    Figure 3  The design strategy of target compounds 10a~10o

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    Scheme 1  Syntheses of compounds 10a~10o

    Reagents and conditions:(a)NaNO2/HCl/H2O, NaHSO3/CuCl2/HCl; (b)25%~28% NH3 H2O/THF, r.t., overnight; (c)SOCl2/CH3OH, reflux; (d)NH2NH2 H2O/CH3CH2OH, reflux; (e)RNCS/dry CH3CH2OH, reflux; (f)reflux in NaOH, then HCl; (h)CH3I/NaOH/CH3CH2OH; (g)conc. H2SO4, NH3·H2O; (i)ClCOR or SCNR or ClCH2CO2C2H5/K2CO3/acetone, reflux; (j)ClCOEt or SCN-Pr-i/K2CO3/acetone, reflux; (k)N, N-Dimethylformamide dimethyl acetal/CH2Cl2

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    表 1  目标化合物10a~10o的结构

    Table 1.  Structures of the target compounds 10a~10o

    Compounds R Heterocycle
    R1 R2 R3 R4
    10a CH3 CO2C2H5 / H Triazole
    10b CH(CH3)2 SCNHCH(CH3)2 / H Triazole
    10c CH(CH3)2 ＝CHN(CH3)2 / / Triazole
    10d CH3 ＝CHN(CH3)2 / / Thiadiazole
    10e CH(CH3)2 ＝CHN(CH3)2 / / Thiadiazole
    10f CH3 COC(CH3)3 H H Thiadiazole
    10g CH3 CH2CO2C2H5 H CH2CO2C2H5 Thiadiazole
    10h CH3 H H Thiadiazole
    10i CH(CH3)2 SCNHCH3 H H Thiadiazole
    10j CH(CH3)2 SCNHCH(CH3)2 H H Thiadiazole
    10k CH(CH3)2 CO2C2H5 H H Thiadiazole
    10l CH(CH3)2 CH2CO2C2H5 H CH2CO2C2H5 Thiadiazole
    10m CH(CH3)2 H H Thiadiazole
    10n CH(CH3)2 COCH3 H H Thiadiazole
    10o CH(CH3)2 COCH(CH3)2 H H Thiadiazole
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    表 2  目标化合物10a~10o在50 mg/L浓度下的抑菌活性测试结果

    Table 2.  Fungicidal activities of target compounds10a~10o(50 mg/L)

    Compounds P.P/% C.G/% C.L/% F.M/% S.S/% B.C/% G.Z/%
    10a 25.0 0.0 19.0 48.6 4.2 16.1 11.8
    10b 25.0 9.2 19.0 45.9 25.0 38.7 29.4
    10c 25.0 0.0 16.7 43.2 4.2 22.6 17.6
    10d 32.1 55.6 27.3 5.9 25.0 18.2 36.4
    10e 50.0 41.7 13.6 11.8 33.3 27.3 36.4
    10f 22.9 3.9 14.3 43.2 14.6 32.3 11.8
    10g 25.0 0.0 21.4 48.6 25.0 16.1 35.3
    10h 54.2 0.0 26.2 43.2 14.6 22.6 11.8
    10i 29.2 13.2 16.7 43.2 45.8 29.0 17.6
    10j 56.3 13.2 45.2 40.5 54.2 32.3 5.9
    10k 7.1 38.9 13.6 17.6 25.0 27.3 18.2
    10l 50.0 10.5 38.1 45.9 12.5 9.7 41.2
    10m 18.8 6.6 21.4 43.2 27.1 9.7 17.6
    10n 25.0 2.6 23.8 48.6 35.4 12.9 17.6
    10o 27.1 5.3 26.2 45.9 14.6 9.7 11.8
    Azoxystrobin 89.3 100.0 81.8 52.9 100.0 40.9 72.7
    P.P=Physalospora piricola, C.G=Corticium gramineum, C.L=Colletotrichum lagenarium, F.M=Fusarium moniliforme, S.S=Sclerotinia sclerotiorum, B.C=Botrytis cinerea, G.Z=Gibberella zeae.
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  • 发布日期:  2017-10-10
  • 收稿日期:  2017-05-18
  • 接受日期:  2017-06-28
  • 修回日期:  2017-06-14
通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com
  • 1. 

    沈阳化工大学材料科学与工程学院 沈阳 110142

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