铜催化苯甲酰胺与烷基偶氮试剂环化合成含<i>α</i>-取代季碳中心异喹啉二酮

引用本文: 邓佑林, 唐石, 袁莉, 李增增, 王良能, 李立洋, 黄桂秀, 刘盈盈, 吴伊婷, 付丽. 铜催化苯甲酰胺与烷基偶氮试剂环化合成含α-取代季碳中心异喹啉二酮[J]. 应用化学, 2017, 34(3): 330-337. doi: 10.11944/j.issn.1000-0518.2017.03.160220 shu

Citation: DENG Youlin, TANG Shi, YUAN Li, LI Zengzeng, WANG Liangneng, LI Liyang, HUANG Guixiu, LIU Yingying, WU Yiting, FU Li. Copper-catalyzed Cyclization of Benamides and Alkyl Azo Compounds Leading to Isoquinolinediones Bearing α-Substituted Quaternary Carbon[J]. Chinese Journal of Applied Chemistry, 2017, 34(3): 330-337. doi: 10.11944/j.issn.1000-0518.2017.03.160220 shu

铜催化苯甲酰胺与烷基偶氮试剂环化合成含α-取代季碳中心异喹啉二酮

吉首大学化学化工学院湖南吉首 416000

通讯作者: 唐石,副教授;Tel/Fax:0743-8563911; E-mail:stang@jsu.edu.cn;研究方向:有机催化与合成

基金项目:
国家自然基金资助项目 No.21462017

湖南省研究生培养创新基地 No.2014KFXM06

吉首大学科技处研究生科研项目 No.15JDY001

吉首大学研究生科研创新项目资助 No.JGY201636

摘要: 发展了一种苯甲酰胺自由基自由基环化制备α-官能化叔烷基取代的异喹啉二酮的新反应。此环化反应以偶氮试剂为α-取代叔烷基自由基源物质，利用碘化亚铜/空气体系催化N-烷基-N-甲基丙烯酰基苯甲酰胺发生环化，经过串联自由基加成/环化/碳-碳键形成过程，一步构建了三重碳-碳键，以41%~71%的产率合成了一系列异喹啉二酮及其衍生物。特别值得提出得是，此研究发展了一种新型α-官能叔烷基自由基源物质，发现了一种同时引入两个α-官能叔烷基片段的串联新反应。反应底物适应范围广，反应高效，催化体系廉价实用，为具有潜在药用价值的含α-取代季碳中心的异喹啉二酮及衍生物的合成提供了一条廉价、简单、快捷的新途径。

关键词:

English

Copper-catalyzed Cyclization of Benamides and Alkyl Azo Compounds Leading to Isoquinolinediones Bearing α-Substituted Quaternary Carbon

College of Chemistry and Chemical Engineering, Jishou University, Jishou, Hu'nan 416000, China

Corresponding author: TANG Shi, associate professor; Tel/Fax:0743-8563911; E-mail:stang@jsu.edu.cn; Research interests:organic catalysis and synthesis

Received Date: 26 May 2016
Accepted Date: 21 September 2016
Revised Date: 21 July 2016
Available Online: 01 March 2017
Fund Project:
Supported by the National Natural Science Foundation of China

the Hunan innovation base for the graduate student training

the Research Program for Graduates of Science and technology department of Jishou University

the Research Innovation Program for Graduates of Jishou University

Abstract: A radical cyclization reaction of benzamides toward isoquinolinedione bearing α-substituted quaternary carbon was developed. Using alkyl azo compounds as tertiary radical sources, N-alkyl-N-methacryloylbenzamides underwent cascade radical addition/cyclization/C-C bond formation in the presence of Cu catalyst and air, and constructed triple-fold carbon-carbon bonds in a single step, leading to a series of isoquinolinediones in 41% to 71% yield. Notably, this work discovered a new type of radical precursor to α-functional tertiary radical and a protocol to incorporate two α-functional tertiary alkyl moieties. The broad substrate scope and high efficiency allow this method a cheap, simple and rapid catalytic synthetic entry to pharmaceutically interesting isoquinolindiones.

Key words:

发展廉价、条件温和的碳碳键构建新方法仍然是当今研究的一个热门领域^[1-2]。近些年，廉价金属(如铜铁等)催化的烯烃串联自由基双官能团化“一步”构筑双重碳碳键的方法受到众多的关注。目前，烯烃自由基双官能团化反应中常用的自由基前体包括，有机羧酸及其衍生物^[3]、三氟甲基类试剂(如Togni试剂^[4])等。需要强调的是烷基偶氮试剂[如1,1-偶氮双(环己烷甲腈)]及其衍生物是一类易得、低毒的化合物，它们能在较温和的温度条件下，分解并释放出氮气而生成α-取代叔烷基自由基，进而可以介导烯烃进行双官能团化反应。但是，关于偶氮试剂参与的烯烃自由基双官能团化的报道仍然较少^[5-6]。本文发展了一类以1,1-偶氮双(环己烷甲腈)参与的N-甲基丙烯酰基-N-丁基苯甲酰胺有氧环化合成7-叔烷基异喹啉二酮的反应。

异喹啉二酮及其衍生物广泛分布在自然界中,是许多具有潜在生理活性化合物的重要构建骨架(图 1)^[7-8]。目前一些研究组利用烯烃的双官能团化反应已经实现了含氟基团取代的异喹啉-1,3-二酮骨架的构筑^[9-14]，例如，2013年，Nevado等^[12]利用Togni试剂/n-Bu₄NI反应体系，实现了N-丙烯酰基-N-烷基苯甲酰胺串联环化合成了三氟甲基化异喹啉-1,3-二酮衍生物。最近，我们课题组^[14]发展了一条简单、绿色、便捷的通过可见光诱导实现烯烃双官能化方法，合成了一系列多氟取代的异喹啉-1,3-二酮类化合物。在此基础上，我们发展了一种铜催化1,1-偶氮双(环己烷甲腈)与烯烃发生串联自由加成/环化/碳碳键形成反应，实现了一系列7-位α-取代叔烷基化异喹啉二酮衍生物的快速合成(Scheme 1)。

图 1 几种具有生理活性的异喹啉二酮衍生物 Figure 1. Selected examples of biologically active isoquinoline-1,3-dione derivatives

图选项

下载全尺寸图像

下载幻灯片

Figure Scheme 1. Synthesis of 7-tert-alkylated isoquinolinediones

图选项

下载全尺寸图像

下载幻灯片

1 实验部分

1.1 仪器和试剂

AVANCE 400(或500) MHz型超导傅里叶数字化核磁共振仪(瑞士Bruker公司)；GC-MS-QP2010型质谱仪(日本岛津公司)；RE-52AA型旋转蒸发仪(上海亚荣生化仪器厂)；XT5A型显微熔点仪(北京市科仪电光学仪器厂)。

所用的芳基酰氯、草酰氯、烷基胺和偶氮试剂购自阿拉丁试剂公司或百灵威试剂公司，其它试剂除标明外均为分析纯。实验中所需的原料N-丙烯酰基-N-丁基苯甲酰胺(1a~1i)参照相关文献[12-13]报道方法合成得到。

1.2 目标产物3的合成

以产物3a合成为例，在封管中依次加入N-丙烯酰基-N-丁基苯甲酰胺(1a)(0.3 mmol)、1,1-偶氮双(环己烷甲腈)(2a)(1.2 mmol)、碘化亚铜(0.06 mmol)、K₃PO₄(0.6 mmol)和N,N-二甲基甲酰胺DMF(2.0 mL)作为溶剂，在90 ℃的油浴锅中反应。反应结束后(通常10 h)，加入乙酸乙酯，然后利用食盐水洗，水相再用乙酸乙酯萃取。收集有机相，干燥，浓缩，利用柱层析法分离，石油醚/乙酸乙酯(体积比7:1)梯度洗脱，得无色液体产物3a。

1.3 产物的表征数据

产物3a:无色油状物;¹H NMR(400 MHz,CDCl₃),δ:8.34(d,J=2.2 Hz,1H),7.85(dd,J=8.3,2.2 Hz,1H),7.54(d,J=8.3 Hz,1H),4.06～3.98(m,2H),2.73(d,J=14.6 Hz,1H),2.32(d,J=14.6 Hz,1H),1.99～1.72(m,10H),1.72～1.48(m,5H),1.49～1.28(m,6H),1.30～1.00(m,6H),0.96(t,J=7.3 Hz,3H);¹³C NMR(101 MHz,CDCl₃),δ:175.3,163.4,141.8,140.9,131.6,127.5,125.9,125.2,122.2,121.4,49.7,45.6,44.1,40.7,38.2,37.4,36.9,35.8,33.7,30.9,29.6,24.8,24.7,23.5,23.1,22.7,22.5,20.3,13.8;HRMS(ESI)计算值C₂₉H₃₈N₃O₂[M+H]⁺:460.2959,实测值：460.2961。

产物3b:无色油状物;¹H NMR(400 MHz,CDCl₃),δ:8.32(s,1H),7.57(s,1H),4.08～3.88(m,2H),2.72(d,J=14.7 Hz,1H),2.26(d,J=14.7 Hz,1H),2.00～1.83(m,7H),1.68～1.56(m,15H),1.45～1.33(m,5H),0.96(t,J=7.3 Hz,3H);¹³C NMR(101 MHz,CDCl₃),δ:174.7,162.8,142.1,139.8,137.9,130.2,128.1,123.7,121.3,120.5,49.6,45.5,41.9,40.8,38.3,36.9,35.9,35.2,34.8,33.5,29.5,24.9,24.7,23.1,23.0,22.6,22.5,20.3,13.8;HRMS(ESI)计算值C₂₉H₃₇ClN₃O₂[M+H]⁺：494.2569,实测值：494.2573。

产物3c:无色油状物;¹H NMR(400 MHz,CDCl₃),δ:8.33(d,J=2.2 Hz,1H),7.86(dd,J=8.3,2.3 Hz,1H),7.53(d,J=8.3 Hz,1H),3.41(s,3H),2.73(d,J=14.6 Hz,1H),2.28(d,J=14.5 Hz,1H),1.98～1.77(m,10H),1.62(s,3H),1.53～1.31(m,6H),1.21(dd,J=9.2,4.9 Hz,2H),1.09～0.99(m,2H);¹³C NMR(101 MHz,CDCl₃),δ:175.5,163.7,141.8,141.1,131.6,127.4,125.9,125.2,122.2,121.3,50.5,45.6,44.1,38.0,37.4,37.1,36.9,36.2,33.2,27.5,24.8,24.7,23.5,22.8,22.5;HRMS(ESI)计算值C₂₆H₃₂N₃O₂[M+H]⁺：418.2490,实测值：418.2489。

产物3d:无色固体,mp 128～129 ℃;¹H NMR(400 MHz,CDCl₃),δ:8.36(s,1H),7.85(dd,J=8.3,2.2 Hz,1H),7.56～7.44(m,3H),7.35～7.20(m,3H),5.32(d,J=13.7 Hz,1H),5.11(d,J=13.7 Hz,1H),2.66(d,J=14.6 Hz,1H),2.32(d,J=14.6 Hz,1H),2.25～2.14(m,2H),1.94～1.17(m,21H);¹³C NMR(101 MHz,CDCl₃),δ:175.2,163.5,141.9,140.8,136.5,131.8,129.4,128.4,127.6,126.1,125.0,122.2,121.4,50.1,45.6,44.1,44.0,38.2,37.5,36.9,35.2,33.5,29.5,25.6,24.8,24.6,23.5,22.5,22.4;HRMS(ESI)计算值C₃₂H₃₆N₃O₂[M+H]⁺：494.2803,实测值：494.2805。

产物3h:无色油状物;¹H NMR(400 MHz,CDCl₃),δ:8.30(dd,J=21.1,2.2 Hz,1H),7.80～7.74(m,1H),7.59～7.46(m,1H),4.07～3.94(m,2H),2.84(d,J=14.6 Hz,0.6H),2.66(d,J=14.7 Hz,0.4H),2.42(d,J=14.7 Hz,0.4H),2.22(d,J=14.5 Hz,0.6H),2.11～1.97(m,2H),1.77(d,J=13.8 Hz,3H),1.63～1.55(m,5H),1.46～1.37(m,2H),1.22～1.10(m,2H),1.02～0.92(m,12H);¹³C NMR(101 MHz,CDCl₃),δ:175.5,175.0,163.3,163.3,140.9,140.7,140.5,140.3,131.6,131.3,128.5,127.7,127.3,126.8,126.1,125.7,125.6,125.2,122.4,122.2,48.6,47.7,45.8,45.6,43.1,43.0,40.8,40.7,39.8,35.5,35.3,35.0,33.7,33.6,31.7,29.69,29.5,27.4,27.0,26.0,23.4,20.3,20.3,13.8,13.7,9.8,9.7,9.0,8.9;HRMS(ESI)计算值C₂₅H₃₄N₃O₂[M+H]⁺：408.2646,实测值：408.2644。

产物3i:黄色油状物,d.r.=1:1;¹H NMR(400 MHz,CDCl₃),δ:8.49(d,J=8.1 Hz,0.5 H),8.41(d,J=8.1 Hz,0.5 H),7.25(d,J=3.5 Hz,0.5H),7.22(d,J=3.4 Hz,0.5H),4.08～3.89(m,2H),2.64(d,J=8.1 Hz,1H),2.32(d,J=14.7 Hz,1H),2.27～1.97(m,2H),1.82(s,1.5H),1.80(s,1.5H),1.64～1.53(m,5H),1.46～1.34(m,4H),1.05～0.93(m,12H);¹³C NMR(101 MHz,CDCl₃),δ:175.0,163.9(d,J=260.3 Hz),162.4,143.4(dd,J=17.6,7.9 Hz),130.4(dd,J=40.9,5.6 Hz),128.1(dd,J=25.9,12.1 Hz),122.3,122.0(d,J=14.7 Hz),121.3,115.4(dd,J=25.1,11.7 Hz),48.0,47.9,45.6,40.8,35.6,35.3,33.5,33.4,29.5,25.5,24.4,23.2,20.3,13.8,9.9,9.7,8.9;HRMS(ESI)计算值C₂₅H₃₃FN₃O₂[M+H]⁺：426.2552,实测值：426.2550。

产物3j.无色油状物,d.r.=1:1;¹H NMR(400 MHz,CDCl₃),δ:8.34～8.31(m,1H),7.89～7.78(m,1H),7.63～7.54(m,1H),4.88(d,J=16.8 Hz,0.5H),4.86(d,J=16.8 Hz,0.5H),4.70(d,J=16.8 Hz,0.5H),4.68(d,J=16.8 Hz,0.5H),4.26～4.20(m,2H),2.83(d,J=14.6 Hz,0.5H),2.68(d,J=14.8 Hz,0.5H),2.47(d,J=14.8 Hz,0.5H),2.25(d,J=14.6 Hz,0.5H),2.08～1.95(m,2H),1.80～1.72(m,3H),1.67(s,1.5H),1.66(s,1.5H),1.33～1.24(m,5H),1.08(s,1.5H),1.02～0.94(m,7.5H);¹³C NMR(101 MHz,CDCl₃),δ:175.3,174.7,167.9,167.7,162.9,141.0,140.9,140.7,140.3,132.1,131.9,128.7,127.9,127.4,127.1,126.3,126.0,125.0,124.6,122.6,122.3,61.7,61.6,48.5,47.3,46.0,45.9,43.2,43.1,41.7,41.6,35.6,35.5,35.3,35.0,33.8,33.7,33.4,27.4,27.0,25.8,23.5,14.2,9.8,9.7,9.0,8.9;HRMS(ESI)计算值C₂₅H₃₂N₃O₄[M+H]⁺：438.2388,实测值：438.2392。

产物3k:无色油状物;¹H NMR(400 MHz,CDCl₃),δ:8.23(d,J=2.2 Hz,1H),7.55(dd,J=8.3,2.3 Hz,1H),7.33(d,J=8.4 Hz,1H),3.66(s,3H),3.38(s,3H),3.12(s,3H),2.64(d,J=14.5 Hz,1H),2.55(d,J=14.5 Hz,1H),1.62(s,6H),1.56(s,3H),1.00(s,3H),0.89(s,3H);¹³C NMR(101 MHz,CDCl₃),δ:176.9,176.6,176.3,164.2,144.1,140.2,131.1,127.0,125.7,124.6,52.3,51.5,51.2,46.4,45.7,41.6,33.3,28.9,27.3,26.4,23.3;HRMS(ESI)计算值C₂₂H₃₀NO₆[M+H]⁺：404.2068,实测值：404.2071。

产物3l:无色油状物;¹H NMR(400 MHz,CDCl₃),δ:8.25(d,J=2.0 Hz,1H),7.53(dd,J=8.3,2.1 Hz,1H),7.46(d,J=7.2 Hz,2H),7.34～7.19(m,4H),5.25(d,J=13.7 Hz,1H),5.13(d,J=13.7 Hz,1H),3.64(s,3H),3.11(s,3H),2.64(d,J=14.4 Hz,1H),2.59(d,J=14.4 Hz,1H),1.61(s,6H),1.53(s,3H),1.00(s,3H),0.72(s,3H);¹³C NMR(101 MHz,CDCl₃),δ:177.0,176.5,176.0,163.9,144.1,140.2,136.8,131.3,129.2,128.3,127.1,125.9,124.6,52.4,51.4,50.6,46.4,46.0,43.9,41.6,33.7,29.2,26.4,26.3,23.1;HRMS(ESI)计算值C₂₈H₃₄NO₆[M+H]⁺:480.2381,实测值： 480.2384。

产物3m:无色油状物;¹H NMR(400 MHz,CDCl₃),δ:8.23(d,J=2.1 Hz,1H),7.57(dd,J=8.3,2.2 Hz,1H),7.34(d,J=8.4 Hz,1H),4.86(d,J=16.6 Hz,1H),4.63(d,J=16.6 Hz,1H),4.2～4.1(m,2H),3.66(s,3H),3.15(s,3H),2.69(d,J=14.6 Hz,1H),2.63(d,J=14.6 Hz,1H),1.62(s,6H),1.58(s,3H),1.28(t,J=7.6 Hz,3H),1.04(s,3H),0.92(s,3H);¹³C NMR(101 MHz,CDCl₃),δ:177.1,176.5,175.8,167.9,163.5,144.2,140.4,131.5,127.1,126.0,124.1,61.5,52.4,51.5,50.0,46.4,46.0,41.6,41.5,33.8,29.0,26.4,26.3,23.5,14.1;HRMS(ESI)计算值C₂₅H₃₄NO₈[M+H]⁺:476.2279,实测值：476.2283。

2 结果与讨论

2.1 反应条件探索

以N-丙烯酰基-N-丁基苯甲酰胺(1a)与1,1-偶氮双(环己烷甲腈)(2a)的加成环化反应为模型反应来探索最佳反应条件(表 1)。首先考察了本课题组前期报道的碘化亚铜/二叔丁基过氧化物(DTBP)催化剂组合^[5]，结果仅有痕量的目标产物3a被检测到，同时还发现有少量副产物4a生成(Entry 1)^[16]。接着考察氧化剂过氧叔丁醇(TBHP)及K₂S₂O₄，与DTBP相比它们得到更低的产率(Entries 2,3)。使用空气作为氧化剂替代DTBP对反应更有利(Entrys 4~7)。依据我们合成异喹啉二酮的研究经验以及相关文献报道，使用碱有利于促进N-丙烯酰基-N-丁基苯甲酰胺串联环化成异喹啉二酮^[12]。使用无机碱K₃PO₄为添加剂，不同溶剂对反应存在较大的影响：1,4-二氧六环作为溶剂时目标产物3a的产率提高到51%(Entries 4~7)。将氧化剂由空气替换为O₂反应得到了相近的结果(Entry 8)。然而如果撤掉O₂或者空气，产物3a的产率降低至20% (Entry 9)。另外，实验发现使用KF对产物3a的形成有促进作用，其产率达到68% (Entry 10)。但是，如NaF和CsF等其它氟化盐对反应并没有积极的作用(Entries 11,12)。接着,对其它碱，如K₂CO₃、K₂HPO₄和Cs₂CO₃，进行了进一步的筛选并发现K₃PO₄的效果最佳(Entries 13~15)。另外，通过对偶氮试剂用量考察发现，降低1,1-偶氮双(环己烷甲腈)的用量不利于反应进行(Entry 16)。

表 1 优化反应条件摸索 Table 1. Screening of optimal reaction conditions^a

表选项

导出Excel

下载全尺寸表图像

Entry[O]Base/additiveSolventYield^b of compd. 3a/% 1DTBPnoneDMFtrace 16^dairK₃PO₄/KFdioxane26


2	TBHP	none	DMF	trace
3	K₂S₂O₄	none	DMF	trace
4	air	K₃PO₄	DMF	13
5	air	K₃PO₄	DMSO	16
6	air	K₃PO₄	dioxane	53
7	air	K₃PO₄	CH₃CN	22
8	O₂	K₃PO₄	dioxane	51
9^c	―	K₃PO₄	dioxane	20
10	air	K₃PO₄/KF	dioxane	68
11	air	K₃PO₄/NaF	dioxane	59
12	air	K₃PO₄/CsF	dioxane	50
13	air	K₂CO₃/KF	dioxane	17
14	air	K₂HPO₄/KF	dioxane	36
15	air	Cs₂CO₃/KF	dioxane	11
a.Reaction conditions:compound 1a(0.3 mmol),compound 2a(1.2 mmol),CuI(20 % molar fraction),oxidant(0.6 mmol) or O₂/air(1 atm),base(0.6 mmol),additive(0.9 mmol) and solvent(2 mL) at 90 ℃ for 10 h. DTBP=di-tert-butyl peroxide,TBHP=tert-butyl hydroperoxide,DMF=dimethyl formamide,DMSO=dimethyl sulfoxide; b.yield of the isolated product;.c.uder N₂ atmosphere; d.reducing the amount of compound 2a to 2.4 mmol.

表 1 优化反应条件摸索
Table 1. Screening of optimal reaction conditions^a

综上所述，最佳反应条件为：N-丙烯酰基-N-丁基苯甲酰胺1a(0.3 mmol)、1,1-偶氮双(环己烷甲腈)(1.2 mmol)、K₃PO₄(0.6 mmol)、KF(0.6 mmol)和CuI(摩尔分数20%)为催化剂，二氧六环(2 mL)为溶剂，温度为90 ℃，在空气环境中反应10 h。

2.2 反应底物范围

得到最佳反应条件后，我们考察了其底物的适用范围(Scheme 2)。反应结果表明，N-丙烯酰基-N-烷基苯甲酰胺的各种取代基团在反应中表现有较好的兼容性，例如，N原子上连接n-Bu、Me、Ph、CH₂CO₂Et对优化的反应条件的兼容性较好，分别以中等产率得到产物3a、3c、3d和3j。另外，考察底物苯环上各种取代基对反应条件的兼容性表明这些取代基团(4-Cl、4-F等)对该条件均表现较好的兼容性,分别以中等以上的产率得到产物3b、3i。但是，我们发现苯环上连有一些强拉电子取代基团(如CF₃、4-NO₂)时反应效果较差，可能是由于其较强的吸电子效应而降低了其反应活性(产物3e、3f)。此反应对取代基的位阻效应很敏感，例如，邻位甲基取代的底物反应后只检测到痕量目标产物3g。其它偶氮试剂，如偶氮二异戊腈和偶氮二异丁酸二甲酯作为叔烷基自由基源时，反应同样保持较高的活性，分别以中等以上的产率得到产物3h~3m。

Figure Scheme 2. Scope of methacyloyl benzamides

图选项

下载全尺寸图像

下载幻灯片

2.3 反应机理

为了揭示反应机理，我们进行了对比试验(Scheme 3)。结果显示，加入过量自由基清除剂2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)时,此环化反应几乎不能发生，此现象表明此反应可能经历了一个自由基历程。

Figure Scheme 3. Control experiments for the reaction of 1a with 2a

图选项

下载全尺寸图像

下载幻灯片

基于上述实验结果和相关的文献报道^[9-14]，我们提出以下可能的反应机理过程(Scheme 4)：1,1-偶氮双(环己烷甲腈)在高温下分解为自由基A，接着自由基A加成到底物1a的碳碳双键上生成自由基中间体B，接着中间体B发生分子内环化得到中间体C，然后自由基中间体C发生电子重排得到其共振异构体D，然后Cu(Ⅰ)进入自由基中间体D反应形成Cu(Ⅱ)中间体E^[15]，然后中间体E将另一自由基A捕获，形成环己-1,4-二烯衍生物F，接着，自由基A夺去中间体F烯丙基氢以产生自由基中间体G。接着，中间体G被Cu(Ⅱ)络合物氧化，形成环己二烯基阳离子H。值得指出的是，在空气的存在下，这样的Cu(Ⅰ)被氧化成再生Cu(Ⅱ)。最后，中间体G中的一个质子被无机碱K₃PO₄脱去进而得到目标产物3a。

Figure Scheme 4. Proposed mechanism for the formation of compound 3a

图选项

下载全尺寸图像

下载幻灯片

3 结论

本文开发了一种利用廉价的铜/空气催化体系的活泼烯烃与偶氮试剂自由基串联环化合成异喹啉二酮的反应方法。以烷基偶氮试剂产生的季烷基自由基为偶联物种，实现了苯甲酰胺类化合物串联Heck类型插烯/环化/碳(叔)碳键形成反应，成功构筑了两重α-官能化碳(叔)碳键，间位选择性地合成了一系列具有潜在生理活性的异喹啉-1,3-(2H,4H)二酮。此工作为合成具有潜在药用价值的氰基取代的异喹啉二酮提供了一条高效、条件温和、简单的新途径。此反应方法具有底物适应范围广、反应操作简单、原料易得等优点，其也将为合成叔烷基异喹啉二酮提供了一条高效、简单、环境友好的新途径。

辅助材料(Supporting Information)[目标产物的 ¹H NMR、¹³C NMR表征图]可以免费从本刊网站(http://yyhx.ciac.jl.cn/)下载。

1. [1]
  Posner G H. Multicomponent One-pot Annulations Forming 3 to 6 Bonds[J]. Chem Rev, 1986, 86(5): 831-834. doi: 10.1021/cr00075a007
2. [2]
  Lu L Q, Chen J R, Xiao W J. Development of Cascade Reactions for the Concise Construction of Diverse Heterocyclic Architectures[J]. Acc Chem Res, 2012, 45(8): 1278-1293. doi: 10.1021/ar200338s
3. [3]
  Kong W, Casimiro M, Merino E. Copper-Catalyzed One-Pot Trifluoromethylation/Aryl Migration/Desulfonylation and C(sp²)-N Bond Formation of Conjugated Tosyl Amides[J]. J Am Chem Soc, 2013, 135(39): 14480-14483. doi: 10.1021/ja403954g
4. [4]
  Xie J, Xu P, Li H M. A Room Temperature Decarboxylation/C-H Functionalization Cascade by Visible-light Photoredox Catalysis[J]. Chem Commun, 2013, 49(50): 5672-5674. doi: 10.1039/c3cc42672f
5. [5]
  Zhou D, Li Z, Li S. Copper-Catalysed Alkylarylation of Activated Alkenes Using AIBN and Beyond:An Access to Cyano-Containing Oxindoles[J]. Eur J Org Chem, 2015, 2015(7): 1606-1612. doi: 10.1002/ejoc.v2015.7
6. [6]
  Wei W, Wen J, Yang D. Copper-catalyzed Cyanoalkylarylation of Activated Alkenes with AIBN:A Convenient and Efficient Approach to Cyano-containing Oxindoles[J]. RSC Adv, 2014, 4(89): 48535-48538. doi: 10.1039/C4RA09022E
7. [7]
  Chen Y H, Zhang Y H, Zhang H J. Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Isoquinoline-1,3,4-trione Derivatives as Potent Caspase-3 Inhibitors[J]. J Med Chem, 2006, 49(5): 1613-1623. doi: 10.1021/jm050896o
8. [8]
  Braña M F, Castellano J M, Perron D. Chromophore-modified Bis-naphthalimides:Synthesis and Antitumor Activity of Bis-dibenz[de,h]isoquinoline-1,3-diones[J]. J Med Chem, 1997, 40(4): 449-454. doi: 10.1021/jm960295k
9. [9]
  Zhang M, Xie P, Zhao W. Cascade Couplings of N-Alkyl-N-methacryloyl Benzamides with Ethers and Benzenesulfonohydrazides to Generate Isoquinoline-1,3(2H,4H)-dione Derivatives[J]. J Org Chem, 2015, 80(8): 4176-4183. doi: 10.1021/acs.joc.5b00158
10. [10]
  Li L, Deng M, Tan B, Liu X Y. Metal-free Direct Intramolecular Carbotrifluoromethylation of Alkenes to Functionalized Trifluoromethyl Azaheterocycles[J]. Org Lett, 2014, 16(2): 504-507. doi: 10.1021/ol403391v
11. [11]
  唐裕才, 张敏, 李小青. 四丁基碘化胺催化活化烯烃烷氧羰基化反应:合成异喹啉二酮衍生物[J]. 有机化学, 2015,35,(4): 875-881. doi: 10.6023/cjoc201410015TANG Yucai, ZHANG Min, LI Xiaoqing. Tetrabutylammonium Iodide Amine Catalytically Active Olefin Alkoxycarbonyl Reaction:Synthesis of Isoquinolinedione Derivative[J]. Chinese J Org Chem, 2015, 35(4): 875-881. doi: 10.6023/cjoc201410015
12. [12]
  Wang Q K, Maria C, Noelia F. Metal-free Aryltrifluoromethylation of Activated Alkenes[J]. Angew Chem Int Ed, 2013, 52(49): 13086-13090. doi: 10.1002/anie.201307377
13. [13]
  Zhang L, Yang C, Xu Z. Difunctionalization of Alkenes via the Visible-light-induced Trifluoromethylarylation/1,4-Aryl Shift/Desulfonylation Cascade Reactions[J]. J Org Chem, 2015, 80(11): 5730-5736. doi: 10.1021/acs.joc.5b00677
14. [14]
  Tang S, DengY L, Li J. Synthesis of Perfluorinated Isoquinolinediones Through Visible-light-induced Cyclization of Alkenes[J]. J Org Chem, 2015, 80(24): 12599-12605. doi: 10.1021/acs.joc.5b01803
15. [15]
  Nishikata T, Noda Y, Fujimoto R. An Efficient Generation of a Functionalized Tertiary-alkyl Radical for Copper-catalyzed Tertiary-alkylative Mizoroki-Heck Type Reaction[J]. J Am Chem Soc, 2013, 135(44): 16372-16375. doi: 10.1021/ja409661n
16. [16]
  唐石,邓佑林,李捷,等. 含环烷基腈基团的异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮及其制法和用途:中国,发明专利,CN201610244141.7[P],2016-08-17.TANG Shi,DENG Youlin,LI Jie,et al. Preparation and Utilization of Isoquinoline-1,3(2H,4H)-dione Bearing Cyclohexyl Nitrile Groups:CN,201610244141.7[P],2016-08-17(in Chinese).

图 1 几种具有生理活性的异喹啉二酮衍生物

Figure 1 Selected examples of biologically active isoquinoline-1,3-dione derivatives

下载: 全尺寸图片幻灯片

Scheme 1 Synthesis of 7-tert-alkylated isoquinolinediones

下载: 全尺寸图片幻灯片

Scheme 2 Scope of methacyloyl benzamides

下载: 全尺寸图片幻灯片

Scheme 3 Control experiments for the reaction of 1a with 2a

下载: 全尺寸图片幻灯片

Scheme 4 Proposed mechanism for the formation of compound 3a

下载: 全尺寸图片幻灯片

表 1 优化反应条件摸索

Table 1. Screening of optimal reaction conditions^a

Entry[O]Base/additiveSolventYield^b of compd. 3a/% 1DTBPnoneDMFtrace 16^dairK₃PO₄/KFdioxane26


2	TBHP	none	DMF	trace
3	K₂S₂O₄	none	DMF	trace
4	air	K₃PO₄	DMF	13
5	air	K₃PO₄	DMSO	16
6	air	K₃PO₄	dioxane	53
7	air	K₃PO₄	CH₃CN	22
8	O₂	K₃PO₄	dioxane	51
9^c	―	K₃PO₄	dioxane	20
10	air	K₃PO₄/KF	dioxane	68
11	air	K₃PO₄/NaF	dioxane	59
12	air	K₃PO₄/CsF	dioxane	50
13	air	K₂CO₃/KF	dioxane	17
14	air	K₂HPO₄/KF	dioxane	36
15	air	Cs₂CO₃/KF	dioxane	11
a.Reaction conditions:compound 1a(0.3 mmol),compound 2a(1.2 mmol),CuI(20 % molar fraction),oxidant(0.6 mmol) or O₂/air(1 atm),base(0.6 mmol),additive(0.9 mmol) and solvent(2 mL) at 90 ℃ for 10 h. DTBP=di-tert-butyl peroxide,TBHP=tert-butyl hydroperoxide,DMF=dimethyl formamide,DMSO=dimethyl sulfoxide; b.yield of the isolated product;.c.uder N₂ atmosphere; d.reducing the amount of compound 2a to 2.4 mmol.

下载: 导出CSV

扫一扫看文章

计量

PDF下载量: 0
文章访问数: 412
HTML全文浏览量: 39

通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com

1.
沈阳化工大学材料科学与工程学院沈阳 110142