English

• 

  2, 2′-联吡啶及其衍生物是很重要的杂环化合物，在化工领域具有广阔的应用前景^[1]，它不仅是化工和药物合成的中间体^[2]，而且由于其具有独特的螯合作用，可以作为金属螯合配位体^[3]，其与镧系元素结合形成的发光配合物具有优异的光物理性能，在免疫分析领域的应用^[4]一直受到广泛关注。本文旨在为均相时间分辨荧光免疫分析双功能螯合剂制备一种重要的中间体6, 6′-二甲基-2, 2′-联吡啶-4, 4′-二甲酸甲酯，该化合物可以作为双功能螯合剂的核心分子骨架。Alpha等^[5]以6-甲基-2-羟基吡啶-4-甲酸甲酯为原料，用NiCl₂/三苯基膦(PPh₃) 作为偶联试剂，反应结束加33%氨水，混合物经空气流中搅拌过夜后萃取，制备6, 6′-二甲基-2, 2′-联吡啶-4, 4′-二甲酸甲酯，其收率为55%。本研究以6-甲基-2-羟基吡啶-4-甲酸甲酯为起始原料，经羟基活化，再用NiCl₂/PPh₃/Zn为偶联试剂，反应结束加10%氨水后直接萃取制备6, 6′-二甲基-2, 2′-联吡啶-4, 4′-二甲酸甲酯，方法简单，收率77%。其合成路线见Scheme 1。

  

  Figure Scheme 1. Synthetic route of compound 2

  图选项

  下载全尺寸图像

  下载幻灯片

  1    实验部分

  1.1    仪器和试剂

  Unity-400MHz型核磁共振仪(美国Varian公司)；VERTEX70型傅里叶红外光谱仪(德国布鲁克公司)；DSC-7型差热分析仪(美国PerkinElmer公司)；7.0T型超导磁体型傅里叶变换离子回旋共振质谱仪(美国Ion Spec公司)。

  6-甲基-2-羟基吡啶-4-甲酸甲酯(嘉兴中科化学有限公司)，N, N-二甲基甲酰胺(DMF，天津市富宇精细化工有限公司) 用4A分子筛处理，NiCl₂(天津市华东试剂厂)，PPh₃(天津市光复精细化工研究所)，4-甲苯磺酰氯(TsCl, 天津市光复精细化工研究所)，锌粉(Zn，上海化学试剂厂) 等其它试剂均为分析纯，实验室用水为蒸馏水。

  1.2    实验方法

  1.2.2    6, 6′-二甲基-2, 2′-联吡啶-4, 4′-二甲酸甲酯(2) 的合成

  三苯基膦(12.20 g, 0.047 mol) 溶于30 mL的DMF中，在N₂气保护下加入NiCl₂·6H₂O (2.76 g, 0.012 mol)，加热到50 ℃加入化合物1(3.60 g, 0.012 mol)，溶解后分次加入Zn粉(1.43 g, 0.022 mol)，反应5 h结束，冷至室温，搅拌下向其中加入体积分数为10%的氨水90 mL。混合物用CH₂Cl₂萃取(60 mL×4)，合并有机相后用蒸馏水洗(200 mL×4)，并用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得到黄色固体。以V(CH₂Cl₂):V(CH₃OH)=98:2混合溶剂为洗脱剂，柱层析分离得到1.30 g白色针状结晶化合物2，收率77%，熔点227~230 ℃(文献^[5] 222~224 ℃); ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz), δ:2.72(s, 2CH₃); 3.99(s, 2COOCH₃); 7.74(s, 5, 5′-Pyr-H, 2H); 8.74(s, 3, 3′-Pyr-H, 2H); IR (KBr), σ/cm^-1:3076(Pyridine-H), 1731(ester), 1568(CN double bond); MS (70 eV) 计算值C₁₆H₁₇N₂O₄ [M+H]⁺:301.1，实测值：301.1。

  1.2.1    2-甲基-6-(对甲苯磺酰氧基) 吡啶-4-甲酸甲酯(1) 的合成

  6-甲基-2-羟基吡啶-4-甲酸甲酯(8.00 g, 0.048 mol) 在20 mL吡啶中室温下搅拌0.5 h后冷却到0 ℃，1 h内分次加入对甲苯磺酰氯(13.70 g, 0.072 mol)，0 ℃下搅拌2 h后反应结束，得到的棕黄色混合物于冰箱中冷藏过夜。然后倒入40.00 g的碎冰中有白色固体析出，过滤并真空干燥后得到14.70 g白色固体化合物1，收率96%，熔点58~60 ℃(文献^[5]62~64 ℃); MS (70 eV) 计算值C₁₅H₁₆NO₅S [M+H]⁺:322.1，实测值：322.1。

  2    结果与讨论

  2.1    化合物1的合成

  6-甲基-2-羟基吡啶-4-甲酸甲酯提前在吡啶中搅拌，待吡啶中氮原子上作为缚酸剂的孤电子对充分吸引氢质子形成亲核负离子后，再分次加入TsCl，有利于氧负离子的进攻，而吡啶吸引氢离子后与离去的氯离子结合形成吡啶盐酸盐，也有利于反应向正反应方向进行(Scheme 2)。

  

  Figure Scheme 2. Reaction process of compound 1

  图选项

  下载全尺寸图像

  下载幻灯片

  2.2    化合物2反应路线的确定

  近年来，以2-卤代吡啶为原料偶联合成2, 2′-联吡啶类的研究多以比较昂贵的金属钯类催化剂为主，如Penalva等^[6]以2-卤代吡啶为原料在Pd (OAc)₂/n-Bu₄NBr催化下合成2, 2′-联吡啶，但金属钯比较昂贵，用金属镍为偶联催化剂的优势显而易见。Tiecco等^[7]用NiCl₂/PPh₃/Zn作为偶联试剂, Fort等^[8-9]用Ni (OAc)₂/PPh₃/NaH/t-BuONa作为偶联试剂。洪然等^[10]用NaH/NiCl₂/PPh₃/Zn作为偶联试剂均成功合成联吡啶。本研究采用金属镍偶联催化剂，且获得较高产率，无疑更加具有应用前景。与钱延龙等^[11]在镍络合物催化条件下合成2, 2-联吡啶的方法相比，本研究采用的镍络合物催化条件获得产物6, 6′-二甲基-2, 2′-联吡啶-4, 4′-二甲酸甲酯的原料、目标产物结构、反应条件均不相同。

  2.2.3    反应温度对合成化合物2收率的影响

  本实验探讨了不同反应温度对化合物2收率的影响，当n(compound 1):n(NiCl₂·6H₂O):n(PPh₃):n(Zn)=1:1:4:2时，在反应温度为40、50、65 ℃时，收率分别为32%、77%、54%，由此可见反应温度在50 ℃时，为镍络合物的最适宜催化温度，化合物2收率最高为77%。

  2.2.2    催化条件对合成化合物2收率的影响

  从催化机理可以看出，总反应过程中需要2倍化学计量Zn粉(见Scheme 4)，实验结果恰好与催化机理相吻合，从表 1中实验1~5可以看出，当Zn粉用量为2倍时所得化合物2收率最高，为77%。当Zn粉过量时对反应反而不利，原因在于过量Zn粉抑制C-O键自身偶联的发生，反应过程中底物被过量锌粉还原成了吡啶衍生物。从反应机理中也可以看出底物与Ni (0) 络合物用量是按1:1(摩尔比) 参与反应的，当将催化剂的投料比例降低时，化合物2收率明显下降(表 1 No.6, 7)。

  表1 不同的催化条件下的偶联收率 Table1. The coupling yield under different catalytic conditions

  表选项

  导出Excel

  下载全尺寸表图像

  No.	n(Compound 1):n(NiCl2):n(PPh3):n(Z)	Yield/%
  1	1:1:4:1	56
  2	1:1:4:1.5	66
  3	1:1:4:2	77
  4	1:1:4:2.5	56
  5	1:1:4:3	56
  6	1:0.5:2:2	57
  7	1:0.2:0.8:2	44
  8	1:1:2:2	62

  表1 不同的催化条件下的偶联收率
  Table1. The coupling yield under different catalytic conditions
  

  Figure Scheme 4. The reaction equation of Zn participation

  图选项

  下载全尺寸图像

  下载幻灯片

  为了探讨NiCl₂·6H₂O和PPh₃最佳的摩尔比，在不改变NiCl₂·6H₂O与底物等摩尔比的前提下，只是将PPh₃的用量降低一半，发现收率有所下降(表 1 No.8)，这就说明n(NiCl₂·6H₂O):n(PPh₃)=1:4是较合适的，原因可能在于反应过程中起催化作用的是Ni (PPh₃)₄中间体。

  2.2.4    投料顺序对化合物2收率的影响

  本研究中就文献[7, 11]用卤代吡啶合成联吡啶的投料顺序的分歧做了验证实验，发现以对甲苯磺酰氧基吡啶为原料偶联合成联吡啶衍生物时，最后加入Zn粉或者化合物1的产率分别为77%、76%，由此可见，化合物1和Zn粉的加入顺序对实验结果的影响基本一致，证明只要Zn粉加入，Ni (0) 形成后就能顺利与PPh₃络合并进一步与底物发生氧化加成，并不会因为Zn粉加入过早，使形成的Ni (0) 络合物失去活性。

  2.2.1    催化反应机理探讨

  本文实验催化反应主要经历4个过程(Scheme 3)：1) 一次氧化加成(Ni⁰→Ni^Ⅱ)，零价镍络合物IN₁与化合物2发生氧化加成经过渡态TS₁生成中间体IN₂；2) 还原(Ni^Ⅱ→Ni^Ⅰ)，中间体IN₂经Zn粉还原生成中间体IN₃；3) 二次氧化加成(Ni^Ⅰ→Ni^Ⅲ)，中间体IN₃与化合物2发生二次氧化加成经过渡态TS₂生成中间体IN₄；4) 消除(Ni^Ⅲ→Ni^Ⅰ)，中间体IN₄发生消除反应生成目标产物化合物2以及中间体IN₅，中间体IN₅进一步经Zn粉还原生成中间体IN₁，实现催化循环^[12-14]。

  

  Figure Scheme 3. Mechanism of catalytic reaction

  图选项

  下载全尺寸图像

  下载幻灯片

  在参考文献^[15]的芳香酯偶联反应中，有S-O和C-O 2个键可以被活化，Ni (0) 和ArO-Ts的氧化加成是一个比Ni (0) 和Ar-OTs的氧化加成更容易的过程。但是，C-O却可以被Ni选择性地活化，原因在于前者的氧化加成是一个可逆反应，它的逆反应也很容易发生，而且它的产物不能进一步参与反应进程。后者是一个不可逆的反应，而且产物可以进行下一步反应。这些结果揭示了偶联反应中Ar-OTs被活化而不是ArO-Ts被活化。因此，以2-甲基-6-(对甲苯磺酰氧基) 吡啶-4-甲酸甲酯为原料，在镍络合物催化条件下成功合成了6, 6′-二甲基-2, 2′-联吡啶-4, 4′-二甲酸甲酯。

  3    结论

  本文开发了以NiCl₂/PPh₃/Zn为偶联试剂通过自偶联合成6, 6-二甲基-2, 2′-联吡啶-4, 4′-二甲酸甲酯的方法，与已有文献[5, 13]报道方法相比，条件温和，路线简捷，收率高。本法合成的6, 6′-二甲基-2, 2′-联吡啶-4, 4′-二甲酸甲酯已用于时间分辨荧光免疫分析螯合剂研制与合成。

• 1. [1]

     Cordaro J G, McCusker J K, Bergman R G. Synthesis of Mono-substituted 2, 2'-Bipyridines[J]. Chem Commun, 2002, 14:  1496-1497.

  2. [2]

     Bass P, Purdon R A, Patterson M A. Gastric Antisecretory and Other Pharmacologic Studies on 2, 2'-Bipyridine[J]. J Pharmacol Exp Ther, 1966, 152(152):  104-115.

  3. [3]

     Kaes C, Katz A, Hosseini M W. Bipyridine:The Most Widely Used Ligand. A Review of Molecules Comprising at Least Two 2, 2'-Bipyridine Units[J]. Chem Rev, 2000, 100(10):  3553-3590. doi: 10.1021/cr990376z

  4. [4]

     李海燕, 李云辉, 潘利华. 一种新型化合物的合成与表征[J]. 应用化学, 2010,27,(9): 1008-1011. LI Haiyan, LI Yunhui, PAN Lihua. Preparation and Characterization of a Novel Type Complex[J]. Chinese J Appl Chem, 2010, 27(9):  1008-1011.

  5. [5]

     Alpha B, Anklam E, Deschenaux R. Synthesis and Characterisation of the Sodium and Lithium Cryptates of Macrobicyclic Ligands Incorporating Pyridine, Bipyridine, and Biisoquinoline Units[J]. Helv Chim Acta, 1988, 71:  1042-1052. doi: 10.1002/(ISSN)1522-2675

  6. [6]

     Penalva V, Hassan J, Lavenot L. Direct Homocoupling of Aryl Halides Catalyzed by Palladium[J]. Tetrahedron Lett, 1998, 39:  2559-2560. doi: 10.1016/S0040-4039(98)00196-8

  7. [7]

     Tiecco M, Testaferri L, Tingoli M. A Convenient Synthesis of Bipyridines by Nickel-phosphine Complex-Mediated Homo Coupling of Halopyridines[J]. Synthesis, 1984, 16(9):  736-738.

  8. [8]

     Vanderesse R, Lourak M, Fort Y. Activation of Reducing Agents. Sodium Hydride Containing Complex Reducing Agents 23.Symmetrical Coupling of Nitrogen-containing Heterocyclic Halides[J]. Tetrahedron Lett, 1986, 27(45):  5483-5486. doi: 10.1016/S0040-4039(00)85243-0

  9. [9]

     Fort Y, Becker S, Caubere P. A Convenient Synthetic Route to Bis-heteroaromatic and Bis-heterocyclic Compounds Promoted by Liganded Nickel Complex Reducing Agents[J]. Tetrahedron, 1994, 50(41):  11893-11902. doi: 10.1016/S0040-4020(01)89303-0

  10. [10]

      洪然.镍催化的Ullmann偶联反应的初步研究以及氢转移化中氢受体的晶体形态效应[D].上海:中国科学院上海有机化学研究所, 2001.HONG Ran. Nickel Catalyst Ullmann Coupling Reaction of the Preliminary Study and Crystal Morphology Effect of the Hydrogen Acceptor in the Catalytic Transfer Hydrogenation[D]. Shanghai:Shanghai Institute of Organic Chemistry, Chinese Academy of Sciences, 2001(in Chinese).

  11. [11]

      钱延龙, 王晨, 陶晓春. 镍络合物催化条件下2, 2'-联吡啶的偶联合成[J]. 有机化学, 2003,23,(11): 1264-1266. QIAN Yanlong, WANG Chen, TAO Xiaochun. Synthesis of 2, 2'-Bipyridine Through Catalitic Coupling Reaction of α-Brompyridine Using Nickel Complex[J]. J Org Chem, 2003, 23(11):  1264-1266.

  12. [12]

      Cornella J, Gómez-Bengoa E, Martin R. Combined Experimental and Theoretical Study on the Reductive Cleavage of Inert C-O Bonds with Silanes:Ruling out a Classical Ni (0)/Ni (Ⅱ) Catalytic Couple and Evidence for Ni (Ⅰ) Intermediates[J]. J Am Chem Soc, 2013, 135(5):  1997-2009. doi: 10.1021/ja311940s

  13. [13]

      Lanni E L, McNeil A J. Mechanistic Studies on Ni (dppe) Cl₂-catalyzed Chain-growth Polymerizations:Evidence for Rate-determining Reductive Elimination[J]. J Am Chem Soc, 2009, 131(45):  16573-16579. doi: 10.1021/ja904197q

  14. [14]

      Amatore C, Jutand A. Rates and Mechanism of Biphenyl Synthesis Catalyzed by Electrogenerated Coordinatively Unsaturated Nickel Complexes[J]. Organometallics, 1988, 7(10):  2203-2214. doi: 10.1021/om00100a019

  15. [15]

      李哲.钯和镍催化的偶联反应的机理研究[D].合肥:中国科学技术大学, 2009.LI Zhe. Mechanisms of Palladium and Nickel Catalyzed Cross Coupling Reactions[D]. Hefei:University of Science and Technology of China, 2009(in Chinese).

• 

  Scheme 1  Synthetic route of compound 2

  下载: 全尺寸图片 幻灯片
  

  Scheme 2  Reaction process of compound 1

  下载: 全尺寸图片 幻灯片
  

  Scheme 3  Mechanism of catalytic reaction

  下载: 全尺寸图片 幻灯片
  

  Scheme 4  The reaction equation of Zn participation

  下载: 全尺寸图片 幻灯片

  表 1  不同的催化条件下的偶联收率

  Table 1.  The coupling yield under different catalytic conditions

  No.	n(Compound 1):n(NiCl2):n(PPh3):n(Z)	Yield/%
  1	1:1:4:1	56
  2	1:1:4:1.5	66
  3	1:1:4:2	77
  4	1:1:4:2.5	56
  5	1:1:4:3	56
  6	1:0.5:2:2	57
  7	1:0.2:0.8:2	44
  8	1:1:2:2	62

  下载: 导出CSV
•