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• 0.   引言

  X射线也称为伦琴射线，其波长范围在0.01~10 nm之间^[1]，由高速电子在真空中轰击金属靶材产生，具有非常强的穿透能力。德国物理学家伦琴于1895年在实验时意外发现了X射线，他因此获得了1901年第一届诺贝尔物理学奖^[2]。在X射线被发现后的第二年，著名发明家爱迪生在研究X射线时，发现CaWO₄能够有效地将X射线转化为荧光，由此发明了以CaWO₄作为表面涂层的X射线荧光镜。这种通过吸收X射线而发光的材料也被称为X射线闪烁体。CaWO₄和ZnS是第一代X射线闪烁体的代表性材料^[3-5]。随后，NaI闪烁体的出现^[6-7]掀起了X射线闪烁体研究的热潮。基于闪烁体的X射线探测技术的出现大力推动了近现代各学科的发展，并为X射线在医学成像领域的应用奠定了基础^[8-11]。

  经过100多年的发展，大量无机X射线闪烁体已被开发出来，包括NaI(Tl)^[6]、CsI(Na、Tl)^[11-12]、CdWO₄^[13]、Lu₂SiO₅∶Ce^[14]、Bi₄Ge₃O₁₂^[15]、BaF₂^[16]等，这些材料具有密度高、体积小、物化性能优良等特点；而陶瓷X射线闪烁体包括(Y, Gd)₂O₃∶Eu，Pr(YGO)^[17]、Gd₂O₂S∶Pr，Ce，F(GOS)^[18]、Gd₃(Al，Ga)₅O₁₂∶Cr，Ce(GGAG)^[19]等，在制备温度、组分设计(高浓度、多种类掺杂)和大尺寸制备上具有更大的优势。这些X射线闪烁体已被广泛应用于核医学成像、工业无损检测、高能物理粒子探测等领域。

  随着纳米技术的快速发展，无机纳米X射线闪烁体材料因其荧光波长可调、可制成柔性薄膜以及可以血液循环等特性，受到科研人员的广泛关注。众多无机纳米发光材料的X射线激发发光(XEL)性能已被评估，包括过渡金属离子掺杂的纳米晶、量子点、团簇和纳米金属有机框架(MOF)材料等，并在平板探测器、生物传感、光学成像、癌症治疗等领域开展了应用探索。无机纳米X射线闪烁体的出现使得X射线探测器的灵敏度和分辨率得到大幅提升，此外，X射线不会触发生物组织自身的荧光，并且具有极强的穿透能力，因此，这些材料在生物成像领域具有非常广阔的应用前景^[20]。在此，本文综述了无机纳米X射线闪烁体的最新研究进展，重点探讨了其在X射线探测器、信息存储、生物成像以及疾病诊疗等领域的应用，并对无机纳米X射线闪烁体未来发展的潜在突破方向进行了展望。

  1.   无机纳米X射线闪烁体

  X射线与闪烁体的作用过程通常包括吸收转化、输运传递和发光3个阶段。在吸收转化阶段，材料会通过光电效应和康普顿散射吸收X射线，其晶格中的原子会产生大量的高能电子和空穴，原子序数越高，发生光电效应或者康普顿散射的概率越大，更有利于X射线的吸收。在输运传递阶段，这些电子和空穴(载流子)与声子发生相互作用而能量耗散，然后弛豫到导带和价带中，最后到达发光中心^[21-22]。在传递过程中，载流子可能被闪烁体材料中的缺陷捕获产生非辐射消耗或辐射复合过程的延迟(图 1)^[23]。因此，X射线闪烁体的发光性能与其所含元素的原子序数以及材料中的缺陷状态密切相关。纳米合成技术的发展使得各类含重原子和少缺陷态无机纳米发光材料的获得成为可能，这为高性能无机纳米X射线闪烁体的开发奠定了良好的基础。根据发光中心的不同，无机纳米闪烁体主要可以分为以下几类：离子掺杂型纳米晶、量子点、团簇、纳米金属有机框架颗粒。

  图 1

  

  图 1.  X射线激发下无机闪烁体发光过程示意图^[23]

  Figure 1.  Schematic illustration of X-ray-excited luminescence process in inorganic materials^[23]

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  1.1   离子掺杂型纳米晶

  离子掺杂型材料是一类非常经典的发光材料，也是一类非常重要的闪烁体材料。离子掺杂型纳米闪烁体的XEL机制比较明确，分为3个不同的阶段：(1) 入射X射线的能量转化为电子-空穴对；(2) 电子-空穴对从基质材料转移到活化剂离子；(3) 激发态活化剂辐射发光^[24-25]。活化剂离子主要包括稀土离子和Cr³⁺、Mn⁴⁺等过渡金属离子，稀土离子的发光机制与过渡金属离子略有差别。稀土离子发光源于4f轨道上的电子在不同能级之间的跃迁，包括f-f跃迁和f-d跃迁，而Cr³⁺、Mn⁴⁺等过渡金属离子的发光源于d轨道电子能级跃迁。不同的离子能级不一样，所以其各具特征发光；同一离子不同的轨道能级跃迁使其具有多个发射波长，且发光强度受到基质材料的强烈影响。

  1.1.1   稀土离子(RE)掺杂

  1.1.1.1   氧硫化物

  2013年，Chen等^[26]利用纳米Fe₂O₃作为模板制备了中空梭形结构的纳米Gd₂O₂S∶Eu和Gd₂O₂S∶Tb闪烁体。他们首先以FeCl₃为原料，在水溶液中合成了梭形的Fe₂O₃颗粒，并在其表面包覆一层SiO₂壳层，随后通过草酸刻蚀将Fe₂O₃去除，得到中空SiO₂壳层，接着，以Gd(NO₃)₃、Eu(NO₃)₃和尿素为原料，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)为表面配体，在SiO₂壳层上合成了氢氧化物前驱体，最后在含硫气氛中煅烧前驱体，使之转变为氧硫化物。得到的Gd₂O₂S∶Eu和Gd₂O₂S∶Tb闪烁体表现出较高的光产额，其中Gd₂O₂S∶Eu的光产额为40 000 photons·(MeV)^-1，而Gd₂O₂S∶Tb则达到了60 000 photons·(MeV)^-1。Gd₂O₂S∶Eu的荧光峰位于612和621 nm，而Gd₂O₂S∶Tb的荧光主峰则位于544 nm，其源于Tb³⁺的电子从⁵D₄到⁷F₅的辐射跃迁。

  2014年，Chen等^[27]进一步开发了一种聚乙醇酸交酯-聚乙二醇(PGA-PEG)包裹的Gd₂O₂S∶Eu-PGA-PEG闪烁体。他们以Gd(NO₃)₃, 、Eu(NO₃)₃和尿素为原料，通过共沉淀法制备前驱体，并在含硫气氛中煅烧得到Gd₂O₂S∶Eu。随后，在其表面修饰PGA-PEG壳层，最终制备出直径约为40 nm的球形Gd₂O₂S∶Eu颗粒，其荧光主峰位于625 nm。

  2024年，Yorov等^[28]以金属乙酰丙酮盐和硫单质在油酸、油胺混合溶液中310 ℃下反应，合成了Gd₂O₂S∶Tb纳米片(图 2a)，并且能够通过持续缓慢加入前驱体控制纳米片的尺寸(5~60 nm)(图 2b和2c)。他们发现Gd₂O₂S∶Tb纳米片在X射线激发下的发光强度随尺寸的增加而增强，60 nm Gd₂O₂S: 1%Tb纳米片的光产额可达50 000 photons·(MeV)^-1(图 2d)。

  图 2

  

  图 2.  (a) Gd₂O₂S∶Tb³⁺纳米片的合成过程示意图; (b、c) Gd₂O₂S∶Tb³⁺纳米片的透射电子显微镜(TEM)图像; (d) X射线照射下Gd₂O₂S∶Tb³⁺纳米片、BGO和LYSO标准闪烁体的辐射发光光谱^[28]

  Figure 2.  (a) Schematic illustration of the synthesis process for Gd₂O₂S∶Tb³⁺ nanoplatelets; (b, c) Transmission electron microscopy (TEM) images of Gd₂O₂S∶Tb³⁺ nanoplatelets; (d) Radio luminescence spectra of the Gd₂O₂S∶Tb³⁺ nanoplatelets, BGO, and LYSO standard scintillators under X-ray irradiation^[28]

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  1.1.1.2   氟化物

  2011年，Sun等^[29]通过将三氟乙酸铕、三氟乙酸钇和乙酰丙酮钡溶解在油酸和十八烯的混合溶液中，并在300 ℃下加热反应1 h(图 3a)，制备出尺寸为10 nm(图 3b)的Ba_0.55Y_0.3F₂∶Eu³⁺纳米立方块。该材料在X射线激发下表现出3个主要荧光发射峰，分别位于597、615和692 nm，对应于Eu³⁺的⁵D₀→⁷F₁、⁵D₀→⁷F₂和⁵D₀→⁷F₄的电子跃迁(图 3c)。

  图 3

  

  图 3.  Ba_0.55Y_0.3F₂∶Eu³⁺纳米颗粒的(a) 合成过程示意图、(b) TEM图和(c) XEL谱图^[29]; 具有X射线激活绿色与近红外Ⅱ区发射特性的NaGdF₄∶Ce, Tb@NaGdF₄∶Nd@NaLuF₄核壳结构纳米颗粒的(d) 发光机制示意图、(e) TEM图和(f) XEL谱图^[33]

  Figure 3.  (a) Schematic illustration of the synthesis process, (b) TEM image, and (c) X-ray excited luminescence (XEL) spectrum of Ba_0.55Y_0.3F₂∶Eu³⁺ nanoparticles (NPs)^[29]; (d) Illustration of the luminescence mechanism of the X-ray-activated green and NIR-Ⅱ emissions, (e) TEM image, and (f) XEL spectrum of NaGdF₄∶Ce, Tb@NaGdF₄∶Nd@NaLuF₄ NPs^[33]

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  2014年，Sudheendra等^[30]采用柠檬酸盐法合成了直径约30 nm的单分散NaGdF₄∶Eu³⁺纳米颗粒。在X射线激发下，该材料的主要荧光发射峰位于587 nm(⁵D₀→⁷F₁)、612 nm(⁵D₀→⁷F₂)和700 nm (⁵D₀→⁷F₄)。2015年，该团队^[31]通过将三氟乙酸钠与三氟乙酸稀土盐共同加入油胺溶液中，并在340 ℃下反应，成功制备了直径约17.5 nm的NaYF₄∶Er，Yb纳米颗粒。该材料的荧光发射峰位于1532 nm，来源于Er电子的⁴I_13/2→⁴I_15/2辐射跃迁，同时，Yb³⁺的掺入显著增强了荧光发射强度。

  2021年Liang等^[32]将稀土的乙酸盐在油酸和十八烯中加热溶解，然后加入NH₄F和NaOH的甲醇溶液，100 ℃下除去甲醇和氧气，随后升温至300 ℃反应1 h，接着利用相同的方法在已形成的核心颗粒上进一步进行壳层生长，最终制备出直径为21.9 nm的NaLuF₄∶Gd, Tb@NaLuF₄∶Gd, Eu核壳结构纳米颗粒。该材料的主要荧光波长位于490、542、585、623和695 nm，分别对应于Tb³⁺的⁵D₄→⁷F_J(J=6、5、4、3)及Eu³⁺的⁵D₀→⁷F₄的电子跃迁辐射。通过引入壳层，有效抑制了核表面的XEL猝灭现象，使荧光强度提升了约10倍。

  2024年，He等^[33]采用类似的合成方法(将乙酸盐换成氯盐)制备了直径24.6 nm的NaGdF₄∶Ce, Tb@NaGdF₄∶Nd@NaLuF₄纳米颗粒(图 3d和3e)。该材料在X射线激发下的发光峰位包括490、546、585和620 nm的可见光区发射，以及1 060 nm的近红外Ⅱ区(NIR-Ⅱ)发射(图 3f)。其中，可见光区的4个主要发射分别对应于Tb³⁺的典型跃迁⁵D₄→⁷F₆、⁵D₄→⁷F₅、⁵D₄→⁷F₄和⁵D₄→⁷F₃跃迁，而近红外Ⅱ区的发射则来源于Nd³⁺的⁴F_3/2→⁴I_11/2。此外，研究还发现，在基质中掺杂Ce³⁺能够显著增强荧光强度。Ce³⁺能够将X射线能量传递给Tb³⁺和Nd³⁺，从而使可见光区荧光强度提高2.2倍，1 064 nm的近红外Ⅱ区荧光强度提升约12倍。

  同年，Cuau等^[34]也开展了Tb掺杂氟化物的相关研究。他们通过在稀土乙二醇溶液中加入氢氟酸和2-吡咯烷酮并在高压釜中于170 ℃加热1 h，成功制备出Gd_0.9Tb_0.1F₃纳米颗粒。通过调整前驱体中Gd和Tb的比例，可以精确调控材料的组成。该材料的主要X射线激发发光波长位于488、543、582和619 nm，同样对应于Tb³⁺的典型跃迁⁵D₄→⁷F₆、⁵D₄→⁷F₅、⁵D₄→⁷F₄和⁵D₄→⁷F₃。

  稀土掺杂的氟化物纳米颗粒通常具有较长的荧光寿命，纳米闪烁体也不例外^[35-37]。2018年，Cooper等^[38]采用经典的合成方法，将稀土氯化物溶解于油酸和十八烯的混合溶液中，随后加入NaOH和NH₄F的甲醇溶液，除去甲醇和氧气后，升温至300 ℃反应，从而获得了β-Na(Lu_0.6Gd_0.4)F₄、β-Na(Lu_0.6Gd_0.3Ce_0.1)F₄、β-Na(Lu_0.55Gd_0.3Eu_0.15)F₄、β-Na(Lu_0.65Gd_0.2Tb_0.15)F₄等纳米闪烁体，粒径范围在16~48 nm之间，发光波长(311~697 nm)涵盖了Gd、Eu、Tb离子的特征发射。其中，β-Na(Lu_0.65Gd_0.2Tb_0.15)F₄表现出显著的余辉效应：当激发光源关闭后，其发光强度在3秒内下降至峰值的7%，随后逐渐衰减，余辉信号可持续被测量长达40 min。

  2021年，Ou等^[39]采用类似的合成方法，制备了直径约27 nm的NaLuF₄∶Tb³⁺@NaYF₄纳米颗粒(图 4a)，通过更换掺杂的稀土离子(如Nd³⁺、Tm³⁺、Dy³⁺、Er³⁺、Ho³⁺、Sm³⁺和Pr³⁺)，可以实现不同波长的荧光发射(图 4b)。这些纳米颗粒均表现出较长的余辉特性，其中NaLuF₄∶Tb³⁺的荧光强度最强，激发光源关闭30 d后仍可检测到其荧光信号。颗粒表面修饰的NaYF₄壳使荧光发光强度提高了1.5倍，而余辉发光强度则增强了6.5倍。他们深入研究了镧系元素掺杂纳米闪烁体长余辉的机制，并提出该体系主要依赖于晶格中的Lu原子吸收X射线能量，从而产生大量高能电子。同时，X射线光子与氟化物离子的弹性碰撞在纳米晶中形成了Frenkel缺陷，这些缺陷能够捕获热化的低能电子，进而形成长时间的光子陷阱。具体而言，氟化物离子的短距离位移和长距离位移分别导致瞬态浅陷阱和长期深陷阱的形成。其中，浅陷阱中的电子会随着时间推移自发逃逸到导带中，同时伴随着缺陷的自愈过程；而深陷阱中的电子则需要额外的能量(例如光或热刺激)才能迁移到Tb³⁺等掺杂离子的发光中心与空穴复合(图 4c)。此外，他们还发现该体系无法实现Eu³⁺的发光，这是因为无法形成空穴-Eu³⁺复合中心。

  图 4

  

  图 4.  NaLuF₄∶Tb³⁺@NaYF₄纳米颗粒的(a) TEM图、(b) XEL谱图和(c) 长余辉放射发光机制^[39]; (d) NaYF₄∶xLn@NaYF₄纳米颗粒的TEM图; 不同离子掺杂NaYF₄∶xLn@NaYF₄纳米颗粒的(e) X射线激发长余辉发光图像和(f) 发光强度随时间的变化^[40]

  Figure 4.  (a) TEM image, (b) XEL spectrum, and (c) proposed mechanism of long persistent radioluminescence of NaLuF₄∶Tb³⁺@NaYF₄ NPs^[39]; (d) TEM image of NaYF₄∶xLn@NaYF₄ NPs; (e) X-ray excited long persistent luminescence images and (f) fluorescence intensities over time of different NaYF₄∶xLn@NaYF₄ NPs^[40]

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  2021年Pei等^[40]也采用了类似的合成方法制备了NaYF₄∶xLn@NaYF₄(Ln=Er、Tm、Ho、Nd、Yb、Pr、Dy、Tb、Sm)闪烁体纳米颗粒(图 4d)，通过掺杂不同的稀土离子，可以实现从可见光到近红外Ⅱ区范围的X射线激发发光(图 4e)。其中，近红外Ⅱ区的闪烁性能源自Nd³⁺(1 064 nm)、Ho³⁺(1 180 nm)、Tm³⁺(1 475 nm)和Er³⁺(1 525 nm)，并且这些材料也表现出长余辉性能，荧光可持续长达72 h(图 4f)。此外，Zhuang等^[41]和Lei等^[42]也采用类似的方法，成功合成了具有长余辉性能的闪烁体纳米颗粒，进一步验证了这一体系的广泛适用性。

  2023年Xie等^[43]利用水热法合成了KLu₃F₁₀∶Tb³⁺纳米闪烁体，他们将Lu(NO₃)₃·6H₂O和Tb(NO₃)₃·6H₂O充分混合搅拌均匀后，加入KF溶液，并将混合溶液转移至反应釜中，在200 ℃下反应12 h，最终制备出尺寸约为80 nm的KLu₃F₁₀∶Tb³⁺纳米颗粒，荧光主峰位于544 nm，具有长余辉性能，荧光持续长达2 h。值得注意的是，在光激发停止后，对该材料进行加热处理，仍可获得较强的荧光发射。

  氟化物纳米闪烁体的发光强度和寿命还可以通过掺杂异价元素控制。2024年，Zou等^[44]通过在油酸油胺混合溶液中热分解三氟醋酸盐制备了Lu₆O₅F₈∶Tb纳米晶，进一步借助Li⁺和Na⁺的掺杂实现了对纳米晶粒径的调控(2.6~9.9 nm)。他们发现Li⁺(物质的量分数为10%)掺杂使Lu₆O₅F₈∶15Tb的XEL强度提升7.1倍，但是余辉强度仅为类似尺寸NaLuF₄∶Tb纳米闪烁体的2.7%，且衰减很快，仅需40 µs就衰减至0.7%。

  1.1.1.3   含氧酸盐

  2015年Chen等^[45]采用气相沉积法合成了SrAl₂O₄∶Eu²⁺块体材料，他们将SrCO₃、Al₂O₃、Eu₂O₃和石墨粉混合置于管式炉中1 450 ℃煅烧2 h，然后通过碾磨、溶液筛选获得了粒径约80 nm的SrAl₂O₄∶Eu²⁺颗粒(图 5a)，并通过在颗粒表面包覆一层SiO₂进一步提升其稳定性。该材料的荧光发射波长位于520 nm，源于Eu²⁺的4f⁶5d¹→4f⁷跃迁辐射(图 5b)。

  图 5

  

  图 5.  SrAl₂O₄∶Eu²⁺@SiO₂纳米颗粒的(a) TEM图与(b) XEL谱图^[45]; SrAl₂O₄∶Eu²⁺长余辉发光纳米颗粒的(c) TEM图及其(d) 充能和发光衰减过程^[46]; (e) NaGd(WO₄)₂∶Eu³⁺纳米棒的TEM图; (f) Eu³⁺掺杂到不同纳米探针基质中的XEL强度比较^[47]

  Figure 5.  (a) TEM image and (b) XEL spectrum of SrAl₂O₄∶Eu²⁺@SiO₂ NPs^[45]; (c) TEM image of the long persistent luminescing SrAl₂O₄∶Eu²⁺ NPs, and (d) their energy charging and luminescence decay process^[46]; (e) TEM image of NaGd(WO₄)₂∶Eu³⁺ nanorods; (f) Comparison of X-ray-excited luminescence intensities from different nanoprobe matrices doped with Eu^{3+ [47]}

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  2017年Song等^[46]也对SrAl₂O₄∶Eu²⁺体系进行了研究，他们将SrCO₃、Al₂O₃、Eu₂O₃混合碾磨后，分别在900和1 300 ℃下煅烧。随后，将煅烧得到的粉末浸润于少量乙醇中4 h，再分散于NaOH的乙醇溶液中，经过3 h超声处理和12 h搅拌后，用2 000 r·min^-1离心5 min以去除大颗粒，进而获得直径约20 nm的SrAl₂O₄∶Eu²⁺闪烁体(图 5c)，发光波长位于530 nm，同样源于Eu²⁺的4f⁶5d¹→4f⁷跃迁辐射，其也具有长余辉特性，发光持续超2 h(图 5d)。这种长余辉特性主要归因于闪烁体晶格对X射线光子能量的捕获和储存。X射线能量被储存在电子陷阱中，并逐步释放出来，转移到Eu²⁺的4f⁶5d¹能级上，从而实现余辉发光。

  钨酸盐本身就是一类优异的X射线闪烁体材料，因其含有重元素钨(W)，具有较好的X射线吸收能力。2018年，Guo等^[47]用钨酸盐作为光敏剂，并掺入稀土Eu³⁺，通过水热合成法制备了NaGd(WO₄)₂∶Eu³⁺纳米棒(图 5e)。该材料利用钨酸盐吸收X射线能量并将其传递给Eu³⁺，实现了615 nm的荧光发射(图 5f)。为了验证重原子W对X射线吸收的增强效应，将其与NaGdF₄∶Eu³⁺进行了比较，结果发现NaGd(WO₄)₂∶Eu³⁺的X射线发光强度提高了2.4倍。同样在2018年，Espinoza等^[48]采用水热法合成了LaPO₄∶Gd³⁺ X射线闪烁体，他们首先将LaCl₃·7H₂O和GdCl₃·7H₂O溶于10 mL甲醇，随后加入乙基膦酸二乙酯和二苯醚，通过旋蒸去除甲醇和水后，依次加入三丁胺和磷酸二己基醚溶液，在200 ℃下反应16 h，最终获得粒径为4~5 nm的LaPO₄∶Gd³⁺纳米颗粒，其XEL波长位于紫外区311 nm，源于Gd³⁺的 ⁶P_7/2→⁸S_7/2跃迁。研究发现，发光强度随Gd³⁺掺杂浓度的增加而增强，当掺杂量超过20%时，发光强度开始下降，表现出典型的浓度猝灭效应。

  1.1.2   Cr³⁺掺杂

  2021年Beke等^[49]合成了一种尺寸约为9 nm的ZnGa₂O₄∶Cr-SiC核壳结构纳米闪烁体(图 6a)，他们将Ga(NO₃)₃·xH₂O、Zn(NO₃)₂、Cr(NO₃)₃·9H₂O和SiC纳米颗粒作为原料，与NH₃·H₂O一起加入到反应釜中在220 ℃下反应10 h，该材料在X射线激发下的发光波长为700 nm，来源于Cr³⁺的典型²E→⁴A₂跃迁(图 6b)。SiC的引入显著增强了X射线激发发光能力，这是因为SiC能够有效地将吸收的X射线能量转移至Cr³⁺，从而提高了发光效率。

  图 6

  

  图 6.  ZnGa₂O₄∶Cr-SiC纳米颗粒的(a) TEM图与(b) XEL谱图^[49]; ZnGa₂O₄∶Cr纳米颗粒的(c) TEM图与(d) XEL谱图^[52]; (e) K₃AlF₆∶Mn⁴⁺纳米颗粒的TEM图; (f) Cs₂SnF₆∶Mn⁴⁺纳米颗粒的XEL谱图^[54]

  Figure 6.  (a) TEM image and (b) XEL spectrum of ZnGa₂O₄∶Cr-SiC NPs^[49]; (c) TEM image and (d) XEL spectra of ZnGa₂O₄∶Cr NPs^[52]; (e) TEM image of K₃AlF₆∶Mn⁴⁺ NPs; (f) XEL spectrum of Cs₂SnF₆∶Mn⁴⁺ NPs

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  2023年Shrivastava等^[50]采用类似的方法，在180 ℃下反应制备了平均直径为6.1 nm的ZnGa₂O₄∶Cr纳米颗粒，该材料的X射线激发发光波长同样位于700 nm，其发光机制可同样归因于Cr³⁺的²E→⁴A₂跃迁。当Cr的掺杂量为1%(物质的量分数)时，纳米颗粒的发光效率最高。

  一些Cr³⁺掺杂的材料表现出显著的长余辉特性。2017年Xue等^[51]将Ga(NO₃)₃·xH₂O、Zn(NO₃)₂、Cr(NO₃)₃·9H₂O和柠檬酸混合搅拌，并用NH₃·H₂O调节pH至5.5后蒸发除水，形成凝胶。随后，通过在不同温度下高温退火处理凝胶制备粉末，并将高温制得的粉末在乙醇中碾磨，然后通过超声、搅拌和离心筛选去除大颗粒，得到纳米级的不规整颗粒，最后用PEG修饰得到ZnGa₂O₄∶Cr纳米闪烁体，其发射波长在700 nm，也是来自Cr³⁺的²E→⁴A₂跃迁，余辉可持续6 h。关于其长余辉特性，研究认为与稀土离子的长余辉机制类似。2019年，Chen等^[52]将Zn(OH)₂、Ga(OH)₃和Cr(NO₃)₃的水溶液与油酸和甲苯混合后加到反应釜中，并在220 ℃反应3 d得到了边长为30 nm的ZnGa₂O₄∶Cr纳米立方体(图 6c)。发光波长位于700 nm(图 6d)，余辉也可持续6 h。研究表明，Cr³⁺掺杂浓度对荧光强度有较大影响，掺杂量(物质的量分数)为1%时荧光强度达到最大。

  2021年，Liu等^[53]采用溶胶凝胶法合成得到了LaGaO₃∶Sb，Cr纳米闪烁体。他们将La(NO₃)₃·6H₂O、Ga(NO₃)₃、Cr(NO₃)₃·9H₂O和SbCl₃以及柠檬酸溶解在去离子水中，然后用NH₃·H₂O调节pH至4，在室温下搅拌1 h后转移到高压反应釜中，在130 ℃反应18 h，然后缓慢蒸发反应液，之后在900 ℃下煅烧2 h，最后碾碎、超声、离心得到纳米颗粒，发光波长位于710~760 nm之间。研究发现Sb³⁺掺杂减少了晶格缺陷，使激子更易迁移到Cr³⁺的发光中心，因此Sb³⁺的共掺杂增强了发光强度。

  1.1.3   Mn⁴⁺掺杂

  2022年，Yorov等^[54]合成了K₂SiF₆∶Mn⁴⁺、K₃AlF₆∶Mn⁴⁺、Cs₂SnF₆∶Mn⁴⁺、Cs₂SiF₆∶Mn⁴⁺等一系列纳米闪烁体。他们首先通过KF、KMnO₄和H₂O₂在室温溶液相合成获得了K₂MnF₆，随后以K₂MnF₆为原料，合成Mn⁴⁺掺杂的氟化物材料。以K₃AlF₆∶Mn⁴⁺为例，先将KF与醋酸铝在80~90 ℃的水溶液中反应，获得K₃AlF₆，然后将K₃AlF₆和K₂MnF₆加到油酸、油胺和乙醇的混合溶液中搅拌，制得尺寸约9.6 nm的纳米颗粒(图 6e)，其它材料的合成方法与此类似。制备得到的系列Mn⁴⁺掺杂的氟化物闪烁体在610~650 nm范围内展现了一系列的荧光峰，中心波长在630 nm，分别来自Mn⁴⁺的⁴A_2g→⁴T_1g、⁴A_2g→⁴T_2g和²E_g→⁴A_2g跃迁(图 6f)。在几种不同组成材料之间可以观察到发射峰的偏移，这与Mn⁴⁺的不同晶场强度有关，而这种差异是由不同组份中M—F键强度的差异引起的。Cs₂SnF₆∶Mn⁴⁺的光产额约为3 000 photons·(MeV)^-1。

  1.2   量子点

  量子点通常被定义为直径小于或等于激子玻尔半径的半导体纳米晶体，其光学性质可通过尺寸来调控^[55-56]。量子点吸收X射线后能量最终转移至激子，然后辐射发光。与离子掺杂型纳米晶闪烁体相比，量子点因其高荧光量子产率和纳秒级的荧光寿命，在众多应用场合展现出独特的优势^[57-59]。

  1.2.1   金属硫族化合物量子点

  2011年，Nagarkar等^[60]在以巯基丙酸为稳定剂、水为溶剂的条件下，将新鲜制备的NaHTe溶液加入氮气饱和的Cd(ClO₄)₂溶液中，合成了CdTe量子点，其粒径可控，发射波长为510~680 nm，由于含有重原子Cd和Te，该量子点表现出XEL性质。随后，Hossu等^[61]在巯基乙酸修饰的CdTe量子点表面继续生长LaF₃∶Ce，从而制备出LaF₃∶Ce/CdTe纳米复合材料。与纯CdTe量子点相比，LaF₃∶Ce/CdTe纳米复合材料的XEL发光强度提高了6倍，这归因于从LaF₃∶Ce闪烁体到CdTe量子点的能量传递。

  2018年，Guidelli等^[62]使用溶剂热法合成了ZnSe量子点，并且发现ZnSe纳米晶的形成过程分为2个阶段：首先在低温(160 ℃)下形成ZnSe原子核，然后在较高温度(340 ℃)下生长形成ZnSe纳米晶。该方法制备得到的ZnSe量子点具有尖锐的激子吸收峰，荧光半峰宽为14~21 nm，X射线激发下的发射光谱在370~430 nm之间，且发光强度与X射线剂量呈线性关系。除了尺寸，也可以通过在金属硫族化合物量子点中掺入过渡金属离子来调控量子点的XEL峰位。2022年，Brovelli等^[63]通过高沸点溶剂法制备了Mn²⁺掺杂的Mn∶CdZnS/ZnS量子点，该量子点粒径约为4.2 nm，在X射线照射下发光中心峰位于595 nm，这来源于Mn²⁺的⁴T₁→⁶A₁跃迁。量子点内部激子与Mn²⁺之间的能量传递使其具有较大的斯托克斯位移，从而减少了自吸收，提高了XEL效率。

  除了溶液合成法之外，金属硫族化合物量子点X射线闪烁体也可以通过固相方法合成。2021年Fang等^[64]通过在560~640 ℃热处理45SiO₂-17B₂O₃-12ZnO-10Na₂O-11K₂O-6CdS前驱体玻璃使得CdS量子点在玻璃基体中原位析出。得到的镶嵌在玻璃基底中的CdS量子点在低剂量(自由空气中1 mGy·s^-1)X射线照射下具有较为稳定的发光性能。有趣的是当此闪烁体材料被大剂量X射线破坏后，其光学性质还能够通过低温热处理修复。

  1.2.2   卤化物钙钛矿量子点

  卤化物钙钛矿量子点不仅含有铅、碘等高原子序数(Z)元素，还具有高光输出和量子效率，这意味着它们能够高效地吸收X射线并将其转换为可见光，因此卤化铅钙钛矿量子点作为新一代的X射线敏感材料，近年来受到了科研人员的广泛关注。

  2018年Chen等^[65]利用经典的热注入法合成了CsPbX₃(X=Cl、Br、I)量子点闪烁体。他们将Cs₂CO₃、油酸和十八烯在剧烈搅拌和真空条件下加热至100 ℃，得到澄清透明的油酸铯前驱体并保存在150 ℃的氮气气氛中，同时将PbX₂(X=Cl、Br、I)、油酸、油胺和十八烯加入至圆底烧瓶中，所得混合物在剧烈搅拌和真空条件下加热至100 ℃，随后将热的油酸铯前驱体溶液快速注入到铅前驱体混合液中，得到CsPbX₃(X=Cl、Br、I)量子点(图 7a和7b)。他们发现CsPbX₃量子点的X射线激发发光强度远高于传统硫族化合物量子点，且通过改变前驱体溶液中卤素离子的比例，可实现XEL光谱在可见光全波段内的调控(图 7c)。同年，Heo等^[66]同样通过热注入法制备了CsPbBr₃量子点，并研究了其XEL性质。

  图 7

  

  图 7.  (a) 钙钛矿量子点(CsPbX₃, 其中X=Cl、Br、I)的结构示意图及XEL原理; (b) CsPbBr₃量子点的TEM图; (c) 钙钛矿量子点的可调XEL谱图^[65]; ZnS(Ag)-CsPbBr₃闪烁体的(d) 固相合成示意图及(e) TEM图; (f) 脉冲X射线激发下闪烁体的时间分辨余辉衰减曲线^[69]

  Figure 7.  (a) Structural representation of perovskite quantum dots (QDs) (CsPbX₃, with X=Cl, Br, I) and principle of X-ray induced luminescence; (b) TEM image of CsPbBr₃ QDs; (c) Tunable luminescence spectra of the perovskite QDs under X-ray illumination^[65]; (d) Schematic of solid-phase synthesis and (e) TEM image of ZnS(Ag)-CsPbBr₃ scintillator; (f) Time-resolved RL decay of scintillators under pulsed X-ray excitation^[69]

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  2019年，Zhang等^[67]通过将热的溶解有PbBr₂的正丙醇、辛胺、辛酸混合溶液加入到溶解有醋酸铯的正丙醇、正己烷混合溶液中，在室温条件下仅反应2 min就合成得到了CsPbBr₃纳米片闪烁体。这些CsPbBr₃纳米片能够以很高的质量浓度(150 mg·mL^-1)分散在溶剂中，X射线照射下的光产额为21 000 photons·(MeV)^-1。

  2023年，Li等^[68]通过阳离子交换的方法制备了Sb@CsPbBr₃量子点，Sb的掺入使得量子点发射谱发生了一定的蓝移。通过引入半径更小的Sb³⁺，增大了CsPbX₃量子点钙钛矿的晶格形成能，从而降低了较低晶格能量引起的固有化学不稳定性，由此提高了钙钛矿量子点在X射线辐照下的稳定性。

  通过与其它材料复合能够进一步提高钙钛矿量子点的闪烁性能。2024年Yang等^[69]将商用ZnS(Ag)粉末、硬脂酸铯、硬脂酸铅和聚乙烯在自动研磨机中研磨2 min，然后加入三溴化吡啶，继续研磨3 min，原位合成了多位点ZnS(Ag)-CsPbBr₃异质结构(图 7d和7e)。与简单的物理混合相比，他们的方法能够更均匀地将CsPbBr₃量子点沉积在ZnS(Ag)磷光体上，来自ZnS(Ag)的外部能量从而能够更有效地通过福斯特共振能量转移(FRET)机制转移到CsPbBr₃量子点上，X射线照射下ZnS(Ag)-CsPbBr₃异质结构的光产额达到了40 000 photons·(MeV)^-1，辐射发光衰减时间为36 ns(图 7f)。

  虽然CsPbX₃量子点闪烁体材料具有较好的性能，但其中所含的重金属原子Pb对环境有害，因此少Pb或无Pb钙钛矿量子点闪烁体材料日益受到人们的关注^[70-71]。Guan等^[72]将热的油酸铯前驱体溶液注入MnCl₂·4H₂O、油酸、油胺和十八烯的热混合液中，成功合成了CsMnCl₃纳米晶。他们发现在CsMnCl₃纳米晶中掺入1%的Pb就能将纳米晶的量子产率从0.7%提高到21%，CsMnCl₃∶Pb纳米晶在X射线辐照下的光产额约2 500 photons·(MeV)^-1。2021年，Zhou等^[73]通过低温溶液法，将CsI、CuI和二甲基亚砜混合溶液剧烈搅拌并加热至粉末完全溶解，然后将前驱体加入到异丙醇中并剧烈振荡，制备得到了零维无铅Cs₃Cu₂I₅量子点。该量子点在80 kV、70 µA的X射线辐照下具有极高的光产额(79 279 photons·(MeV)^-1)，是CsPbBr₃量子点的4倍(21 000 photons·(MeV)^-1)。

  1.3   团簇

  团簇是由几个到上千个原子组成的相对稳定的聚集体，其物理和化学性质随所含原子的数量而变化^[74]。近年来，发光团簇在生物成像和发光二极管等领域的应用已被深入研究^[75-76]，含有重原子(金、碘等)的团簇的X射线激发发光性质也日益受到研究人员的关注。

  1.3.1   金属团簇

  2014年，Osakada等^[77]制备了Ag_x-ssDNA、Au₈-Lyz和Au₂₅-BSA三种生物分子稳定的金属团簇，发现原本在紫外线激发下量子效率最低的Au₂₅-BSA在硬X射线(峰值60 kV)激发下可以观察到发射波长约为650 nm的近红外光，而量子效率较高的Ag_x-ssDNA和Au₈-Lyz则未观察到X射线激发发光现象，说明金属团簇在X射线下的发光强度强烈依赖于其吸收X射线的能力。2020年，该团队^[78]再次使用人血清白蛋白(HSA)、牛血清白蛋白(BSA)和乳铁蛋白进行蛋白质介导的Au_~20簇合成，这些蛋白质稳定的Au_~20簇是在碱性条件下(pH=11)合成的。在硬X射线激发下，X射线被Au的L层电子吸收，发射出的光电子通过与轨道电子的非弹性碰撞将能量传递给其附近其他Au的电子层，激发电子后发光。他们认为，不同蛋白可能是通过Au_~20簇中Au(Ⅰ)的含量或者激发态与分子氧之间能量传递的难易程度来影响团簇在X射线照射下的发光强度。

  1.3.2   碘化物团簇

  2015年，Kirakci等^[79]发现(n-Bu₄N)₂[Mo₆I₈(OOC—C₁₀H₁₅)₆]团簇在X射线照射下与在440 nm光激发下发出相同能量的近红外荧光，而且激发态与氧分子之间的能量传递会导致发光强度的下降，表明在2种不同的激发条件下产生了相同的三重激发态。他们进一步发现用聚苯乙烯将团簇包裹后，聚合物和团簇之间的能量传递能够增强团簇的X射线激发发光。2017年，Shestopalov等^[80]系统研究了8种八面体碘化钼或碘化钨团簇[(M₆I₈)L₆]_n[M=Mo、W，L=I^-、NO₃^-、OTs^-(对甲苯磺酸钠)、OH/H₂O]的X射线激发发光性质，发现其中(Bu₄N)₂[(W₆I₈)I₆]团簇具有最好的性能，这是由于该团簇兼具最优异的X射线吸收性质和发光效率。

  2017年Kirakci等^[81]通过CuI与配体在有机溶剂中的反应合成了[Cu₄I₄(PPh₃)₄]、[Cu₄I₄py₄]和[Cu₄I₄py₄]·0.5C₄H₈O三种碘化铜团簇，并发现其中[Cu₄I₄(PPh₃)₄]具有最强的X射线激发发光，强度达到了标准Bi₄Ge₃O₁₂闪烁体的4倍。不同温度下测试的发射光谱表明，使用X射线激发和使用紫外线激发产生了相同的三重激发态。2023年，Zhou等^[82]采用简单的室温溶液合成方法制备了[Cu₄I₄(bzpy)₄]和[Cu₄I₄(tbpy)₄]两种零维Cu₄I₄立方烷四聚体团簇，由于Cu₄I₄簇具有高荧光量子产率(大于85%)、可忽略的自吸收以及由重原子Cu、I引起的X射线辐射的大吸收截面，因此2种Cu₄I₄簇光产额高达36 900和30 800 photons·(MeV)^-1。

  1.4   纳米MOF颗粒

  MOF是由无机金属中心(金属离子或金属簇)与桥联的有机配体通过自组装相互连接形成的一类具有周期性网络结构的晶态多孔材料，其也是一类重要的X射线闪烁体^[83-86]。

  2014年，Wang等^[87]设计了由M₆(μ₃-O)₄(μ₃-OH)₄(carboxylate)₁₂(M=Hf、Zr)二级构建单元和基于蒽的二羧酸桥配体构成的MOFs，并通过HfCl₄或ZrCl₄与9，10-蒽基双苯甲酸(DPA)在100 ℃的DMF中反应2 d合成了百纳米级的Hf-DPA和Zr-DPA MOF颗粒(图 8a)。高原子序数的Zr和Hf通过光电效应将吸收的X射线光子转换为快速电子，这些电子随后通过非弹性散射激发MOF中的多个蒽基发光体，有效产生可见光子，发射峰值约500 nm(图 8b)。因此，这些纳米MOF材料通过金属簇二级构建单元的X射线吸收和桥接配体的荧光发射协调作用，成为高效的X射线闪烁体。

  图 8

  

  图 8.  (a) Hf-DPA(左)和Zr-DPA(右)的TEM图; (b) Hf-DPA和Zr-DPA的合成以及X射线诱导的快速光电子的产生^[87]; (c) Zr-DPA的SEM图; (d) 闪烁过程中的光物理机理概览^[88]; (e) Zr-DPT∶DPA-8%的SEM图; (f) DPA、DPT和连接节点锆氧羟基簇的分子结构以及产生DPA单重态激子后的能量变化示意图^[89]

  Figure 8.  (a) TEM images of Hf-MOF (left) and Zr-MOF (right); (b) Synthesis of Hf-MOF and Zr-MOF and X-ray induced generation of fast photoelectrons^[87]; (c) SEM image of Zr-DPA; (d) Outline of the photophysics involved in the scintillation process^[88]; (e) SEM image of Zr-DPT∶DPA-8%; (f) Molecular structure of DPA, DPT and the linking node zirconium oxo-hydroxy cluster, and schematic of the energy flux after generation of a DPA singlet exciton^[89]

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  2021年，Perego等^[88]通过溶剂热的方法，将ZrCl₄与DPA在120 ℃下反应22 h后得到纳米Zr-DPA颗粒(图 8c)，该MOF由锆氧羟簇作为高Z连接节点与电离辐射相互作用，能量随后转移至DPA配体发射，从而实现快速敏化配体荧光(图 8d)，闪烁上升时间约50 ps。2022年，Perego等^[89]再次通过溶剂热法制备了5，12-并四苯基二苯甲酸(DPT)和DPA共组装异质配体MOF(Zr-DPT∶DPA-x%)纳米晶体(图 8e)，通过配体间能量传递，使其具有大斯托克斯位移，从而减少了自吸收，进一步提高了X射线照射下的发光性能(图 8f)。

  文中提及的部分无机纳米X射线闪烁体的合成方法和XEL性质汇总见表 1。

  表 1

  

  表 1  典型无机纳米X射线闪烁体的合成方法和XEL性质

  Table 1.  Synthesis methods and XEL properties of typical inorganic X‑ray nanoscintillators

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  Type	Composition	Method	XEL wavelength/nm	Light yield*/(photons·(MeV)-1)	Ref.
  RE⁃doped oxysulfides	Gd2O2S∶Eu	Sol⁃gel	612, 621	40 000	[26]
  	Gd2O2S∶Tb	Sol⁃gel	544	60 000	[26]
  	Gd2O2S∶Tb	Solvothermal	543	50 000	[28]
  RE⁃doped fluorides	LiYF4∶Ce	Solvothermal	306, 326	n.d.	[105]
  	LiLuF4∶Ce, Gd	Solvothermal	311, 326	n.d.	[103]
  	NaLuF4∶Gd	Solvothermal	314	n.d.	[100]
  	Ba0.55Y0.3F2∶Eu	Solvothermal	615	n.d.	[29]
  	NaLuF4∶Tb@NaYF4	Solvothermal	546	n.d.	[39]
  	NaYF4∶Yb, Er	Solvothermal	1 530	n.d.	[31]
  	NaYF4∶Nd@NaYF4	Solvothermal	1 064	n.d.	[40]
  	NaYF4∶Ho@NaYF4	Solvothermal	1 180	n.d.	[40]
  	NaYF4∶Tm@NaYF4	Solvothermal	1 475	n.d.	[40]
  	NaYF4∶Er@NaYF4	Solvothermal	1 525	n.d.	[40]
  RE⁃doped oxysalts	LaPO4∶Gd	Solvothermal	311	n.d.	[48]
  	NaGd(WO4)2∶Eu	Hydrothermal	615	n.d.	[47]
  	SrAl2O4∶Eu2+	Milling	520	n.d.	[45]
  Other ion⁃doped materials	ZnGa2O4∶Cr	Sol⁃gel	700	n.d.	[51]
  	LaGaO3∶Sb, Cr	Sol⁃gel	710⁃760	n.d.	[53]
  	Cs2SnF6∶Mn4+	Antisolvent	610⁃650	3 000	[54]
  Quantum dots	ZnSe	Solvothermal	370⁃430	n.d.	[62]
  	CdTe	Hydrothermal	510⁃680	n.d.	[60]
  	CdZnS∶Mn/ZnS	Solvothermal	595	n.d.	[63]
  	CsPbX3 (X=Cl, Br, I)	Solvothermal	430⁃700	n.d.	[65]
  	CsMnCl3∶Pb	Solvothermal	660	2 500	[72]
  	Cs3Cu2I5	Solvothermal	445	79 279	[73]
  Clusters	Au25⁃BSA	BSA reduction	650	n.d.	[77]
  	(n⁃Bu4N)2[Mo6I8(OOCC10H15)6]	Solvothermal	710	n.d.	[79]
  	[Cu4I4(bzpy)4]	Precipitation	573	ca. 36 900	[82]
  	[Cu4I4(tbpy)4]	Precipitation	623	ca. 30 800	[82]
  MOFs	Hf⁃DPA	Solvothermal	ca. 500	n.d.	[87]
  	Zr⁃DPA	Solvothermal	ca. 500	n.d.	[87]
  	Zr⁃DPT∶DPA	Solvothermal	515, 530	5 000±300	[89]
  *n.d.=not described.

  2.   无机纳米X射线闪烁体的应用

  闪烁体在X射线照射下能够发出紫外-可见-近红外光^[90-92]，通过采集、分析这些光学信号就能实现X射线剂量测定、X射线成像和信息加密存储等。此外，紫外-可见-近红外光被广泛用于生物医学领域，但一直受限于低波长激发光的组织穿透深度，无机纳米X射线闪烁体能够作为转换器将具有高穿透性的X射线转换为紫外-可见-近红外光，从而实现高组织穿透成像和对深层病灶的光疗，因此无机纳米X射线闪烁体在生物成像、癌症治疗、神经调控等领域也具有广泛的应用前景^[93-96]。

  2.1   X射线剂量测定

  在放疗过程中，准确测定X射线剂量对于癌症的精准治疗至关重要，而传统的剂量计很难直接置于肿瘤部位，为此Chen等^[97]设计开发了一款基于稀土离子掺杂型纳米X射线闪烁体的可吞咽式胶囊型X射线剂量计，将其用于胃癌放疗时X射线剂量的精确测定。该剂量计由光纤、NaLuF₄∶Tb@NaYF₄长余辉纳米闪烁体和小型化的无线发光读出系统组成，在X射线照射下闪烁体发出的可见光信号被无线发光读出系统采集并发送，通过分析光信号强度得到X射线的剂量和强度分布。此外，他们还在纳米闪烁体和光探测器之间引入了随pH变色的聚苯胺薄膜材料作为选择性吸光层，这样就可以通过测定到达光探测器的绿光和蓝光的强度比来同步检测病灶区的pH，从而更好地指导胃癌放疗。他们认为经过进一步地改进，该X射线剂量计也可用于鼻咽癌、脑癌等肿瘤放疗过程中X射线剂量的精确测定。

  2.2   X射线成像

  X射线成像设备已被广泛应用于安检、工业无损检测、医学等领域，基于闪烁体屏的X射线探测器是其核心部件之一。传统闪烁体屏制备技术复杂，价格昂贵，可通过溶液加工的高性能纳米闪烁体的出现为闪烁体屏的发展提供了新的机遇^{[23, 98]}。

  2.2.1   平板闪烁体屏

  2018年，Chen等^[65]将CsPbBr₃纳米晶闪烁体旋涂在聚二甲基硅氧烷(PDMS)膜上制备了新型平板闪烁体屏，其对X射线探测的最低可探测剂量率为13 nGy·s^-1(图 9a)，仅为用于X射线诊断的剂量率(5.5 μGy·s^-1)的1/423。在空间分辨率为2.0 lp·mm^-1的条件下，基于CsPbBr₃纳米晶闪烁体屏的X射线探测器的调制传递函数为0.72，远高于基于CsI∶Tl的商用平板X射线探测器的调制传递函数(0.36)(图 9b)。利用基于CsPbBr₃纳米晶闪烁体屏的X射线探测器，能够以15 μGy的低X射线剂量对电子电路和iPhone的内部结构进行清晰的成像。与存在余辉发光(闪烁衰减时间为1 000 ns)问题的CsI∶Tl闪烁体不同，CsPbBr₃纳米晶对X射线的响应速度非常快(闪烁衰减时间τ仅为44.6 ns)(图 9c)，因此非常适合用于动态实时X射线成像(图 9d和9e)。同年，Heo等^[66]利用光聚合法制备了CsPbBr₃纳米晶/PMMA复合膜作为闪烁体屏，也构建了类似的X射线探测器。

  图 9

  

  图 9.  (a) 基于CsPbBr₃的闪烁体的放射发光测量与剂量率的函数关系; (b) 由15 μGy X射线曝光下的调制传递函数表征X射线成像系统的空间分辨率; (c) 测量的基于CsPbBr₃闪烁体的放射发光衰减; (d) 用于生物样品实时X射线诊断成像的实验装置示意图; (e) 样品的明场(左)和X射线(右)图像^[65]

  Figure 9.  (a) Radioluminescence measurements for a CsPbBr₃-based scintillator as a function of dose rate; (b) Spatial resolution of the X-ray imaging system, characterized by the modulation transfer function under 15 μGy of X-ray exposure; (c) Measured radioluminescence decay of the CsPbBr₃-based scintillator; (d) Schematic of the experimental setup used for real-time X-ray diagnostic imaging of biological samples; (e) Bright-field (left) and X-ray (right) images of the sample^[65]

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  之后，众多研究团队利用各种无机纳米X射线闪烁体包括CsPbBr₃纳米片^[67]、CsMnCl₃∶1%Pb纳米晶^[72]、Cs₃Cu₂I₅纳米晶^[73]、CdS量子点^[64]、Gd₂O₂S∶Tb纳米片^[28]、Cu₄I₄团簇^[82]、纳米Zr-DPA颗粒^[89]等制备了闪烁体屏，并验证了这些闪烁体屏用于X射线成像的可行性，这些研究充分表明无机纳米X射线闪烁体在X射线成像领域具有巨大的应用潜力。

  2.2.2   柔性闪烁体屏

  传统的刚性闪烁体探测器在X射线成像过程中会不可避免地导致非平面物体的严重失真，这一直是牙科诊断和无损检测领域的一个待解决问题。2021年，Ou等^[39]巧妙地将X射线照射下能够发出长余辉光的NaLuF₄∶Tb@NaYF₄纳米晶闪烁体与柔性PDMS弹性体结合，开发了一种能够用于三维延迟X射线成像的柔性闪烁体屏。其成像原理如下：在X射线照射下，电荷载流子被捕获在柔性闪烁体屏中稀土纳米晶体的Frenkel缺陷中，随后将闪烁体屏加热至80 ℃，通过热激发使被捕获的电荷载流子释放、迁移进而发光，再使用相机采集热激发光，实现成像(图 10a)。这种柔性闪烁体屏甚至可以插入到折叠的电路板中，实现全景成像，空间分辨率超过20 lp·mm^-1(图 10b)，而使用传统平板闪烁体屏只能获得几乎无法分辨的重叠影像。

  图 10

  

  图 10.  (a) 由柔性探测器实现的三维电子成像示意图; (b) 使用柔性闪烁体屏幕对电路板的成像^[39]

  Figure 10.  (a) Schematic diagram of 3D electronic imaging achieved by flexible detectors; (b) Imaging of circuit boards using flexible scintillator screen^[39]

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  2.2.3   图案化闪烁体屏

  2023年，Yi等^[99]报道了一种复杂的基于CsPbBr₃纳米晶的图案化闪烁体屏。他们将含不同尺寸CsPbBr₃纳米晶的PDMS墨水分多步聚合在预先图案化的硅模板中，脱模后得到了图案化的闪烁体屏，其中每个像素都包含能发出红、绿、蓝光的部分，且色度响应与激发光的方向强烈相关。借助该闪烁体屏和CCD探测器，能够高度精确地探测从X射线到可见光(0.002~550 nm)的光场，角分辨率为0.001 8°。在此基础上他们进一步实现了X射线相位衬度成像，成像结果表明对于聚合物样品(如商用的PMMA棒)来说，相位衬度成像和吸收衬度成像相比具有更好的成像效果。

  2.3   信息加密存储

  在大数据时代，信息的存储、传输和防泄漏至关重要，近年来利用无机纳米X射线闪烁体实现信息的光学加密存储日益受到研究人员的关注。

  2021年，Zhuang等^[41]将3种含有不同NaYF₄∶Ln³⁺@NaYF₄纳米粒子(Ln=Tb、Dy、Ho)的发光墨水喷涂在同一块玻璃板上形成3个快速响应(QR)码重叠图案，在X射线照射后发光图案被激活，长余辉光谱信息经过545带通、570带通和605长通光学滤光片后，进一步解释为3个可读的QR码(图 11a)。基于这些结果，窄发射带的多色长余辉发光为信号读取提供了几个独立的波长通道，从而可以在单层记录介质上实现3D信息存储(平面空间2维和波长1维)。同时，基于长余辉的发光信号展示出比在线激发荧光模式更低的噪声水平，实现了高信噪比信号读取。

  图 11

  

  图 11.  (a) 混合信息发光图像经545/570 nm带通与605 nm长通滤光分光后解码的三个QR码^[41]; (b) X射线成像加密过程的示意图; (c) 消息“Secret”的加密和解密过程演示; (d) 使用平板屏幕(上图)和柔性NaLuF₄∶Gd³⁺/硅橡胶存储膜(下图)拍摄的弯曲物体的照片和X射线成像^[100]

  Figure 11.  (a) Three QR codes decoded from a mixed-information luminescence image after band-pass (545/570 nm) and long-pass (605 nm) filtering^[41]; (b) Schematic diagram of X-ray imaging encryption process; (c) Demonstration of encrypted writing and decrypted reading of the information "Secret"; (d) Photographs and X-ray imaging of a curved object using a flat-panel plate screen (top) and a flexible NaLuF₄∶Gd³⁺/Silicone rubber memory film (bottom)^[100]

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  2023年，Yang等^[100]提出了一种基于X射线成像技术实现信息加密的方法。他们将纳米NaLuF₄∶Gd³⁺长余辉闪烁体(80%)嵌入硅橡胶薄膜(4 cm×4 cm)中，制作了厚度约为182 μm的闪烁体存储薄膜。通过X射线照射和信息模板将信息加密存储到纳米闪烁体薄膜中，后续80 ℃加热使得薄膜发出不可见的紫外线(314 nm)图案，然后使用CsPbBr₃纳米晶体薄膜将紫外线图案转化为可见光图案，从而对存储薄膜中的加密X射线成像进行光学解码(图 11b)。该团队进一步将“Secret”一词的美国信息交换标准代码(ASCⅡ)放入制备的纳米闪烁体记忆薄膜中，实现了信息的有效加密和高保真读出(图 11c)。此外，所制备记忆膜的弹性特性使其能够贴合弯曲物体，从而实现弯曲物体的3D X射线高保真加密成像(图 11d)，在空间分辨率为20 lp·mm^-1时，调制传递函数值为0.2。使用这种方法，该团队成功地实现了电子芯片、硬电路板、处于关闭和打开状态的圆珠笔、电路板连接器和柔性电子板的高保真、高空间分辨率加密成像。

  2.4   生物成像

  与紫外-可见-近红外光不同，X射线具有高穿透性，能穿透较深的组织激发闪烁体发光，从而实现深部组织的成像，并且与传统的紫外或可见光激发的荧光成像技术相比，X射线在生物样品中几乎不产生自发荧光背景干扰，能够提供更高的信噪比和更清晰的成像结果，这使得无机纳米X射线闪烁体在生物医学成像中具有显著优势。

  2.4.1   组织成像

  2011年，Sun等^[29]使用COOH-PEG-COOH修饰纳米Ba_0.55Y_0.3F₂∶Eu闪烁体表面后，将闪烁体混入基质胶注射至裸鼠皮下，通过X射线激发证实了无机纳米X射线闪烁体用于XEL成像的可行性。与可见和近红外Ⅰ区光相比，近红外Ⅱ区光在生物组织中的吸收和散射显著降低，因此近红外Ⅱ区XEL成像在组织穿透深度和时空分辨率方面较可见和近红外Ⅰ区XEL成像可实现数量级的提升。2015年，该团队^[31]通过DSPE-2000-PEG包裹具有核壳结构的NaYF₄∶Yb, Er@NaYF₄纳米颗粒，得到了具有近红外Ⅱ区(1 530 nm)发光能力的XEL探针。他们利用XEL成像设备首先研究了经尾静脉注射到裸鼠体内后探针在各器官中的分布和清除情况(图 12a)。为了评估纳米闪烁体XEL用于具有重要临床价值的解剖结构成像的可行性，他们进一步开展了淋巴成像研究(图 12b)。研究表明，基于无机纳米X射线闪烁体的XEL成像技术在小动物模型检测中具有增强深层组织分辨率的综合潜力，同时也确实可用于检测局部疾病病变。X射线激发近红外Ⅱ区荧光成像将X射线的“深激发”与近红外Ⅱ区的“深探测”“低背景”特点结合，在深层组织穿透力、信噪比方面展现出无可比拟的优势，为穿透厘米级组织的高质量成像和精准医疗应用提供了新途径。

  图 12

  

  图 12.  (a) 通过X射线诱导近红外成像观察的NaYF₄∶Yb, Er@NaYF₄纳米颗粒在小鼠体内的清除; (b) 基于PEG修饰NaYF₄∶Yb, Er@NaYF₄纳米颗粒的X射线诱导近红外成像淋巴示踪^[31]; (c) 皮下注射PEG修饰的X射线激发余辉发光纳米颗粒后, 重复(三个循环)进行的小鼠体内余辉生物成像(20 min)^[51]; (d) 肾盂注射Er-PLNPs (左)后活体小鼠输尿管随时间变化的近红外Ⅱ区余辉发光(中)和近红外Ⅱ区荧光(右)图像^[40]

  Figure 12.  (a) NaYF₄∶Yb, Er@NaYF₄ NPs clearance visualized in mice using X-ray-induced infrared imaging; (b) Lymphatic mapping using X-ray-induced infrared imaging of PEGylated NaYF₄∶Yb, Er@NaYF₄ NPs^[31]; (c) Repeated (three cycles) and decayed in vivo persistent bioimaging (20 min) of a mouse by subcutaneous injection of PEG-modified X-ray-activated persistent luminescence NPs^[51]; (d) Time-dependent NIR-Ⅱ persistent luminescence (center) and NIR-Ⅱ fluorescence (right) images of a ureter in a living mouse after renal pelvic injection of Er-PLNPs (left)^[40]

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  鉴于长时间X射线辐照可对生物体造成放射损伤，使用长余辉闪烁体可实现一次激发后的长时程持续成像，从而有效减少X射线的辐照剂量。2017年，Xue等^[51]将PEG修饰的纳米ZnGa₂O₄∶Cr长余辉闪烁体经静脉注射和口服方式进入小鼠体内后，通过软X射线(45 kVp、0.5 mA)原位照射5 min后，实现了体内深层组织(20 mm下)的长余辉XEL长时程(持续时间20 min)成像，并且该成像过程是可重复的(图 12c)。

  2021年，Pei等^[40]利用发光位于近红外Ⅱ区的纳米NaYF₄∶xLn@NaYF₄(Ln=Nd、Ho、Tm、Er)长余辉闪烁体实现了高对比度的生物成像。在这项研究中，X射线激发完全在体外进行，消除了X射线对生物体的伤害，且由于近红外Ⅱ区荧光具有较低的组织散射，提高了成像的分辨率。其中NaY(Gd)F₄∶Er@NaYF₄探针(Er-PLNPs)发出的光能够有效穿透深层组织(约2~4 mm)，在小鼠腹腔血管、肿瘤和输尿管的成像中表现出比传统近红外Ⅱ区荧光成像高4倍的信噪比和3倍的清晰度，这表明其在深部组织成像中具有巨大优势(图 12d)。此外，该纳米闪烁体不仅支持荧光成像，还可以与磁共振成像(MRI)和正电子发射断层成像(PET)等技术结合实现多模态成像，为复杂生物系统的诊断提供了更全面的手段。

  2.4.2   疾病标志物原位监控

  X射线闪烁体可以与多种生物分子(如DNA、蛋白质和抗体)结合，用于检测不同的生物标志物，并通过光学信号的变化实时监控生物标志物的变化，提供动态成像信息。2021年，Liang等^[32]基于纳米NaLuF₄∶Gd，Tb@NaLuF₄∶Gd，Eu闪烁体构建了能够原位监控早期血栓形成的XEL探针。该探针由纳米闪烁体和Cy5.5染料标记的凝血酶特异性肽组成，由于闪烁体和染料之间的能量传递，探针在初始状态下呈现荧光关闭状态，而在凝血酶特异性肽裂解后，荧光信号被强力激活。由于X射线荧光成像具有较高的组织穿透深度和无背景特性，该策略能够基于原位凝血酶水平升高，实现对早期血栓形成的高效成像。与健康对照组相比，该纳米探针的发光强度在活体大鼠模型中显著增强(大于100倍)，展示了其对血栓形成的高灵敏度检测能力。此外，该探针还可以与MRI功能集成，进一步提高成像的准确性和对血栓进展的监测能力，为相关心血管疾病的无创检测提供了一种新的技术手段。

  2.4.3   药物释放监控

  药物自身也多具有吸光能力，因此借助纳米闪烁体和XEL技术也可通过能量传递实现药物在体内的释放监控。2013年，Chen等^[26]通过在中空梭形Gd₂O₂S∶Tb闪烁体上包覆pH响应性聚合物制备了纳米胶囊，以其作为药物纳米载体和药物释放监测器。在负载阿霉素后，由于阿霉素的吸收峰与闪烁体的发射峰有重叠，因此阿霉素的释放会引起XEL信号的变化，由此可以监控阿霉素的释放。体外实验结果表明在生理pH(7.4)和肿瘤微环境的酸性pH(5.0)条件下，药物释放速率表现出显著差异：在pH为7.4时，药物释放的时间常数约为36 d，而在pH为5.0时，释放时间常数缩短至约21 h，这种pH依赖性释放机制能够有效提高药物在肿瘤组织中的富集，减少对正常组织的毒性。通过尾静脉注射将纳米胶囊注入小鼠体内，验证了其在肝脏和脾脏中的积累，并利用XEL技术对其在体内的药物释放过程进行了监测。

  2014年，Moore等^[27]将聚乙交酯-聚乙二醇包覆在球形Gd₂O₂S∶Eu纳米闪烁体上，随后将光动力学药物原卟啉Ⅸ(PpⅨ)封装在聚合物壳中以研究其释放动力学。当负载PpⅨ时，Gd₂O₂S∶Eu在625 nm处的XEL发射与PpⅨ在630 nm处的光吸收度重叠，相比700 nm处的信号有所降低，因此可以通过测量纳米闪烁体在625和700 nm处的峰强度比值来监控PpⅨ的释放。该研究开发的聚合物包覆纳米闪烁体在药物递送的实时监测和定量成像方面展现了显著的应用潜力，为未来的精准医疗提供了新的技术手段。

  2.5   癌症治疗

  2.5.1   XEL诱导的光动力治疗(X-PDT)

  光疗被认为是一种极具前景的无创癌症治疗技术，其中光动力疗法(PDT)通过光敏剂(PS)在光照射下产生活性氧(ROS)，进而通过血管收缩、免疫反应、细胞损伤等机制杀死癌细胞。然而，由于紫外-可见-近红外光在组织中穿透性较差，难以有效激活深部组织中的光敏剂，从而限制了PDT在实体瘤治疗中的应用，而利用纳米X射线闪烁体作为媒介材料则可以有效解决这一难题。

  2015年，Chen等^[45]通过在纳米SrAl₂O₄∶Eu闪烁体(SAO)上连续包覆实心和介孔SiO₂层后吸附光敏剂部花青素540(MC540)，构建了可被XEL活化的光动力治疗剂。其中SAO是一种强XEL材料，发射波长为520 nm，与MC540的激发波长相匹配，在X射线激发下可激活MC540，产生具有细胞毒性的¹O₂。在小鼠U87MG异种移植模型中观察到，X射线辐照后该治疗剂可使肿瘤生长停滞甚至缩小，而正常组织不受影响(图 13a)。此外，SAO纳米粒子具有优异的降解代谢特性，治疗后纳米粒子会被水解成低毒离子，并在2周内被有效清除出体内，不会产生长期副作用。该项技术还可用于光学触发的协同免疫疗法或药物释放，突破传统单一疗法对治疗深度的限制，从而实现高效的癌症治疗。

  图 13

  

  图 13.  (a) H&E染色的经X-PDT治疗的肿瘤, 其中的组织结构严重受损, 细胞密度显著降低^[45]; (b) X射线激活复合纳米探针结构及软组织X射线激活深部组织PDT的示意图; (c) 不同治疗方案12 d后4T1荷瘤小鼠的代表性肿瘤照片^[101]; (d) 纳米传感器结构及表面FITC-cRGD功能化的示意图; (e) 非肌层浸润性膀胱癌小鼠术后第0、7、14和21 d的体内近红外Ⅱ区荧光成像图^[33]; (f) Cu-I@BSA-EBGA诱导细胞死亡的机制示意图; (g) 不同治疗及对照组HepG2细胞在有或无X射线照射下的活性氧(ROS)生成情况^[102]

  Figure 13.  (a) H&E staining on X-PDT-treated tumors, which exhibit severely affected tumor structures and significantly reduced cell density^[45]; (b) Schematic diagram of the structure of an X-ray-activated composite nanoprobe and soft X-ray activated deep tissue PDT; (c) Photographs of the tumors collected from the 4T1 tumor-bearing mice after different treatment for 12 day^[101]; (d) Schematic diagram of the structure and surface functionalization of the nano-transducer by FITC-cRGD; (e) In vivo NIR-Ⅱ fluorescence imaging of non-muscle-invasive bladder cancer mice across each group at days 0, 7, 14, and 21 post-surgery^[33]; (f) Schematic diagram of mechanisms of Cu-I@BSA-EBGA induced cell death; (g) ROS generation of HepG2 cells after various treatments with or without X-ray irradiation^[102]

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  2021年，Zhao等^[101]通过在NaYF₄∶Gd/Tb@NaYF₄纳米粒子上原位生长基于卟啉Zr的MOF，制备了一种X射线激活复合纳米探针，随后进一步将孟加拉玫瑰红(RB)染料共价连接在纳米探针上(图 13b)。由于纳米探针具有大孔结构和高比表面积，因此能够高效负载RB染料。在软X射线照射下即使在深层组织(约3 cm下)该治疗剂也能高效产生ROS杀伤癌细胞。另外，产生的ROS可以作为潜在的免疫原性细胞死亡(ICD)触发因素，导致适应性抗肿瘤免疫反应的激活，从而抑制肿瘤生长(图 13c)。

  2024年，He等^[33]通过在NaGdF₄∶Ce，Tb@NaGdF₄∶Nd@NaLuF₄纳米粒子表面修饰光敏剂RB和靶向多肽cRGD，制备了能够靶向肿瘤血管的治疗剂，以增强纳米药物在肿瘤区的富集效率(图 13d)。在致癌剂N-亚硝基-N-甲基脲诱导的小鼠自发性膀胱癌模型中，通过膀胱内灌注的方式将治疗剂引入肿瘤部位，利用X射线照射激活光动力治疗，并结合近红外Ⅱ区成像实时监测治疗效果。他们发现单次X射线激活的光动力治疗后，肿瘤就被有效消除，且在治疗后21和56 d中，肿瘤复发被有效抑制，小鼠生存率显著提高，因此这种纳米药物的开发为膀胱癌治疗提供了新的解决方案(图 13e)。

  同年，Ma等^[102]通过在BSA稳定的Cu-I团簇上偶联光敏剂赤藓红蛋白B(EB)和靶向分子18β-甘草次酸(GA)，制备了Cu-I@BSA-EBGA治疗剂(图 13f)。该治疗剂能够通过主动靶向机制在肿瘤中积累，在低剂量X射线照射下不仅可以通过X-PDT过程产生ROS，并且可以叠加重原子碘的放射增敏机制，更有效地抑制肿瘤(图 13g)。此外，Cu-I@BSA-EBGA在肿瘤区域降解为游离Cu⁺和I^-离子，两者均能与肿瘤中的H₂O₂反应生成Cu^2+/Cu⁺和I₂/I₃^-，这些物质能通过调节线粒体功能、破坏DNA、减少ATP生成和放大氧化应激等机制诱导细胞死亡，从而进一步增强抗癌效果。

  需要指出的是，尽管X-PDT在提高肿瘤深部治疗效果方面具有优势，但是目前的大部分X-PDT研究尚停留于动物实验或初步临床试验阶段，其临床转化还需要解决长期辐照的生物学影响、高效靶向递送、剂量控制以及临床标准化等问题，且需要更多系统的基础研究和临床试验数据支持。

  2.5.2   XEL诱导的气体治疗

  NO、H₂S、CO等气体作为信号分子在一系列生命活动中起着重要作用，利用这些气体治疗癌症也成为了研究热点，但如何实现气体分子在肿瘤区域的可控释放仍是难点。近年来，利用无机纳米X射线闪烁体发出的紫外光分解供体实现气体分子控释的策略受到了一定的关注。

  2023年，Yang等^[103]在DSPE-PEG修饰的LiLuF₄∶Ce/Gd纳米闪烁体上负载了NO前体BNN6，在X射线照射下纳米闪烁体发出的紫外光能够活化BNN6生成NO。在小鼠模型中，实验表明该纳米药物能够有效阻止癌细胞向远端器官的转移，并完全抑制肿瘤的复发。同年，Du等^[104]在Tween-20修饰的LiLuF₄∶Ce纳米闪烁体上负载了CO前体Mn₂(CO)₁₀，在X射线照射下纳米闪烁体发出的紫外光通过共振能量转移触发Mn₂(CO)₁₀的光解，释放CO并形成MnO₂作为副产物。值得注意的是，该纳米药物不仅能够通过CO抑制糖酵解，还能通过MnO₂耗尽肿瘤内的GSH，并引发Mn²⁺介导的化学动力治疗，因而表现出高效的抗肿瘤活性。

  2.5.3   XEL诱导的光动力和气体协同治疗

  与传统光动力疗法中的ROS和气体疗法中的NO相比，由超氧阴离子·O₂^-和NO反应生成的过氧亚硝酸阴离子ONOO^-在体内较少受到超氧化物歧化酶和氧合肌红蛋白的影响，能够更有效地作用于肿瘤。2022年，Liu等^[105]将NO供体Na₂[Fe₂S₂(NO)₄](RRS)包裹在聚乙烯亚胺改性的LiYF₄∶Ce纳米闪烁体(LiYF₄∶Ce-PEI)表面上，然后锚定到石墨氮化碳(g-C₃N₄)纳米片上，制备了LiYF₄∶Ce@RRS/g-C₃N₄(LRC)纳米平台。在X射线照射下，其中的纳米闪烁体可以在紫外区发射光子，分别激活RRS和g-C₃N₄纳米片释放NO和·O₂^-，进而高效生成ONOO^-。高浓度ONOO^-会引起线粒体和DNA损伤，并通过下调谷氨酰胺合成酶水平阻止DNA损伤修复，从而高效地杀灭癌细胞，阻止肿瘤的生长。

  2.6   神经调控

  光遗传学是一种通过特定波长的光控制基因改造神经元的技术，能够高精度地调控神经回路，然而可见光在组织中有限的穿透深度使得传统光遗传学需要植入光纤波导来传输光子，因此极大限制了其应用。纳米闪烁体能够吸收高穿透性的X射线能量并将其转换为可见光子，用于无线刺激大脑皮层神经元，避免了传统光纤植入带来的侵入性损伤。

  2021年，Chen等^[106]利用直径约160 nm、长度约360 nm的纺锤形Gd₂(WO₄)₃∶Eu纳米闪烁体，在小鼠脑内将外部X射线转换为波长610 nm的光子。小鼠脑切片中c-Fos标志物的上调表达证明这些光子能够激活表达红色视紫红质(ReaChR)的皮层神经元；同时，通过脑电图测试进一步证明借助于纳米闪烁体的能量转换，脉冲X射线可用于控制小鼠的脑活动。上述研究表明，基于纳米无机闪烁体的X射线光遗传学在无线神经调控方面具有可行性，为深部脑刺激提供了一种潜在的微创解决方案。

  3.   总结与展望

  本文总结了近年来无机纳米X射线闪烁体材料从制备到应用的研究进展。无机纳米X射线闪烁体材料的可溶液加工、可血液循环特性使其在柔性闪烁体屏和多模态成像-治疗领域具有独特的优势。为了最大化纳米效应在X射线激发发光材料中的作用，未来的研究应聚焦于：纳米材料的结构设计和性能优化，以进一步提升现有材料的XEL光产额；探索纳米尺度下的量子效应和界面效应对闪烁性能的影响，为材料设计提供理论指导，从而开发新型高质量闪烁体材料；利用先进的计算模拟技术预测新型纳米闪烁体的性能，加速材料筛选与优化过程。在应用方面，三维、柔性、高分辨的闪烁体探测器目前仍处于实验室制造阶段，实现大面积、环境友好的闪烁体探测器的制造并推动其商业化是当前的主要目标。此外，由于X射线具有极强的穿透能力，并且在激发生物组织时不会产生背景荧光和热效应，结合近红外Ⅱ区荧光的高组织穿透深度和高成像分辨率的优势，近红外Ⅱ区纳米闪烁体荧光探针成像技术展现出巨大的应用潜力。将这种技术与光动力治疗、X射线增强成像等多功能成像技术相结合，基于纳米闪烁体实现多模态成像-治疗一体化，将为精准医学与深部肿瘤治疗赋能。与此同时，在多功能闪烁体探针的设计与开发过程中，其生物安全性和代谢问题也需要成为重点关注的2个关键因素。

  
  
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  图 1  X射线激发下无机闪烁体发光过程示意图^[23]

  Figure 1  Schematic illustration of X-ray-excited luminescence process in inorganic materials^[23]

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  图 2  (a) Gd₂O₂S∶Tb³⁺纳米片的合成过程示意图; (b、c) Gd₂O₂S∶Tb³⁺纳米片的透射电子显微镜(TEM)图像; (d) X射线照射下Gd₂O₂S∶Tb³⁺纳米片、BGO和LYSO标准闪烁体的辐射发光光谱^[28]

  Figure 2  (a) Schematic illustration of the synthesis process for Gd₂O₂S∶Tb³⁺ nanoplatelets; (b, c) Transmission electron microscopy (TEM) images of Gd₂O₂S∶Tb³⁺ nanoplatelets; (d) Radio luminescence spectra of the Gd₂O₂S∶Tb³⁺ nanoplatelets, BGO, and LYSO standard scintillators under X-ray irradiation^[28]

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  图 3  Ba_0.55Y_0.3F₂∶Eu³⁺纳米颗粒的(a) 合成过程示意图、(b) TEM图和(c) XEL谱图^[29]; 具有X射线激活绿色与近红外Ⅱ区发射特性的NaGdF₄∶Ce, Tb@NaGdF₄∶Nd@NaLuF₄核壳结构纳米颗粒的(d) 发光机制示意图、(e) TEM图和(f) XEL谱图^[33]

  Figure 3  (a) Schematic illustration of the synthesis process, (b) TEM image, and (c) X-ray excited luminescence (XEL) spectrum of Ba_0.55Y_0.3F₂∶Eu³⁺ nanoparticles (NPs)^[29]; (d) Illustration of the luminescence mechanism of the X-ray-activated green and NIR-Ⅱ emissions, (e) TEM image, and (f) XEL spectrum of NaGdF₄∶Ce, Tb@NaGdF₄∶Nd@NaLuF₄ NPs^[33]

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  图 4  NaLuF₄∶Tb³⁺@NaYF₄纳米颗粒的(a) TEM图、(b) XEL谱图和(c) 长余辉放射发光机制^[39]; (d) NaYF₄∶xLn@NaYF₄纳米颗粒的TEM图; 不同离子掺杂NaYF₄∶xLn@NaYF₄纳米颗粒的(e) X射线激发长余辉发光图像和(f) 发光强度随时间的变化^[40]

  Figure 4  (a) TEM image, (b) XEL spectrum, and (c) proposed mechanism of long persistent radioluminescence of NaLuF₄∶Tb³⁺@NaYF₄ NPs^[39]; (d) TEM image of NaYF₄∶xLn@NaYF₄ NPs; (e) X-ray excited long persistent luminescence images and (f) fluorescence intensities over time of different NaYF₄∶xLn@NaYF₄ NPs^[40]

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  图 5  SrAl₂O₄∶Eu²⁺@SiO₂纳米颗粒的(a) TEM图与(b) XEL谱图^[45]; SrAl₂O₄∶Eu²⁺长余辉发光纳米颗粒的(c) TEM图及其(d) 充能和发光衰减过程^[46]; (e) NaGd(WO₄)₂∶Eu³⁺纳米棒的TEM图; (f) Eu³⁺掺杂到不同纳米探针基质中的XEL强度比较^[47]

  Figure 5  (a) TEM image and (b) XEL spectrum of SrAl₂O₄∶Eu²⁺@SiO₂ NPs^[45]; (c) TEM image of the long persistent luminescing SrAl₂O₄∶Eu²⁺ NPs, and (d) their energy charging and luminescence decay process^[46]; (e) TEM image of NaGd(WO₄)₂∶Eu³⁺ nanorods; (f) Comparison of X-ray-excited luminescence intensities from different nanoprobe matrices doped with Eu^{3+ [47]}

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  图 6  ZnGa₂O₄∶Cr-SiC纳米颗粒的(a) TEM图与(b) XEL谱图^[49]; ZnGa₂O₄∶Cr纳米颗粒的(c) TEM图与(d) XEL谱图^[52]; (e) K₃AlF₆∶Mn⁴⁺纳米颗粒的TEM图; (f) Cs₂SnF₆∶Mn⁴⁺纳米颗粒的XEL谱图^[54]

  Figure 6  (a) TEM image and (b) XEL spectrum of ZnGa₂O₄∶Cr-SiC NPs^[49]; (c) TEM image and (d) XEL spectra of ZnGa₂O₄∶Cr NPs^[52]; (e) TEM image of K₃AlF₆∶Mn⁴⁺ NPs; (f) XEL spectrum of Cs₂SnF₆∶Mn⁴⁺ NPs

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  图 7  (a) 钙钛矿量子点(CsPbX₃, 其中X=Cl、Br、I)的结构示意图及XEL原理; (b) CsPbBr₃量子点的TEM图; (c) 钙钛矿量子点的可调XEL谱图^[65]; ZnS(Ag)-CsPbBr₃闪烁体的(d) 固相合成示意图及(e) TEM图; (f) 脉冲X射线激发下闪烁体的时间分辨余辉衰减曲线^[69]

  Figure 7  (a) Structural representation of perovskite quantum dots (QDs) (CsPbX₃, with X=Cl, Br, I) and principle of X-ray induced luminescence; (b) TEM image of CsPbBr₃ QDs; (c) Tunable luminescence spectra of the perovskite QDs under X-ray illumination^[65]; (d) Schematic of solid-phase synthesis and (e) TEM image of ZnS(Ag)-CsPbBr₃ scintillator; (f) Time-resolved RL decay of scintillators under pulsed X-ray excitation^[69]

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  图 8  (a) Hf-DPA(左)和Zr-DPA(右)的TEM图; (b) Hf-DPA和Zr-DPA的合成以及X射线诱导的快速光电子的产生^[87]; (c) Zr-DPA的SEM图; (d) 闪烁过程中的光物理机理概览^[88]; (e) Zr-DPT∶DPA-8%的SEM图; (f) DPA、DPT和连接节点锆氧羟基簇的分子结构以及产生DPA单重态激子后的能量变化示意图^[89]

  Figure 8  (a) TEM images of Hf-MOF (left) and Zr-MOF (right); (b) Synthesis of Hf-MOF and Zr-MOF and X-ray induced generation of fast photoelectrons^[87]; (c) SEM image of Zr-DPA; (d) Outline of the photophysics involved in the scintillation process^[88]; (e) SEM image of Zr-DPT∶DPA-8%; (f) Molecular structure of DPA, DPT and the linking node zirconium oxo-hydroxy cluster, and schematic of the energy flux after generation of a DPA singlet exciton^[89]

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  图 9  (a) 基于CsPbBr₃的闪烁体的放射发光测量与剂量率的函数关系; (b) 由15 μGy X射线曝光下的调制传递函数表征X射线成像系统的空间分辨率; (c) 测量的基于CsPbBr₃闪烁体的放射发光衰减; (d) 用于生物样品实时X射线诊断成像的实验装置示意图; (e) 样品的明场(左)和X射线(右)图像^[65]

  Figure 9  (a) Radioluminescence measurements for a CsPbBr₃-based scintillator as a function of dose rate; (b) Spatial resolution of the X-ray imaging system, characterized by the modulation transfer function under 15 μGy of X-ray exposure; (c) Measured radioluminescence decay of the CsPbBr₃-based scintillator; (d) Schematic of the experimental setup used for real-time X-ray diagnostic imaging of biological samples; (e) Bright-field (left) and X-ray (right) images of the sample^[65]

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  图 10  (a) 由柔性探测器实现的三维电子成像示意图; (b) 使用柔性闪烁体屏幕对电路板的成像^[39]

  Figure 10  (a) Schematic diagram of 3D electronic imaging achieved by flexible detectors; (b) Imaging of circuit boards using flexible scintillator screen^[39]

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  图 11  (a) 混合信息发光图像经545/570 nm带通与605 nm长通滤光分光后解码的三个QR码^[41]; (b) X射线成像加密过程的示意图; (c) 消息“Secret”的加密和解密过程演示; (d) 使用平板屏幕(上图)和柔性NaLuF₄∶Gd³⁺/硅橡胶存储膜(下图)拍摄的弯曲物体的照片和X射线成像^[100]

  Figure 11  (a) Three QR codes decoded from a mixed-information luminescence image after band-pass (545/570 nm) and long-pass (605 nm) filtering^[41]; (b) Schematic diagram of X-ray imaging encryption process; (c) Demonstration of encrypted writing and decrypted reading of the information "Secret"; (d) Photographs and X-ray imaging of a curved object using a flat-panel plate screen (top) and a flexible NaLuF₄∶Gd³⁺/Silicone rubber memory film (bottom)^[100]

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  图 12  (a) 通过X射线诱导近红外成像观察的NaYF₄∶Yb, Er@NaYF₄纳米颗粒在小鼠体内的清除; (b) 基于PEG修饰NaYF₄∶Yb, Er@NaYF₄纳米颗粒的X射线诱导近红外成像淋巴示踪^[31]; (c) 皮下注射PEG修饰的X射线激发余辉发光纳米颗粒后, 重复(三个循环)进行的小鼠体内余辉生物成像(20 min)^[51]; (d) 肾盂注射Er-PLNPs (左)后活体小鼠输尿管随时间变化的近红外Ⅱ区余辉发光(中)和近红外Ⅱ区荧光(右)图像^[40]

  Figure 12  (a) NaYF₄∶Yb, Er@NaYF₄ NPs clearance visualized in mice using X-ray-induced infrared imaging; (b) Lymphatic mapping using X-ray-induced infrared imaging of PEGylated NaYF₄∶Yb, Er@NaYF₄ NPs^[31]; (c) Repeated (three cycles) and decayed in vivo persistent bioimaging (20 min) of a mouse by subcutaneous injection of PEG-modified X-ray-activated persistent luminescence NPs^[51]; (d) Time-dependent NIR-Ⅱ persistent luminescence (center) and NIR-Ⅱ fluorescence (right) images of a ureter in a living mouse after renal pelvic injection of Er-PLNPs (left)^[40]

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  图 13  (a) H&E染色的经X-PDT治疗的肿瘤, 其中的组织结构严重受损, 细胞密度显著降低^[45]; (b) X射线激活复合纳米探针结构及软组织X射线激活深部组织PDT的示意图; (c) 不同治疗方案12 d后4T1荷瘤小鼠的代表性肿瘤照片^[101]; (d) 纳米传感器结构及表面FITC-cRGD功能化的示意图; (e) 非肌层浸润性膀胱癌小鼠术后第0、7、14和21 d的体内近红外Ⅱ区荧光成像图^[33]; (f) Cu-I@BSA-EBGA诱导细胞死亡的机制示意图; (g) 不同治疗及对照组HepG2细胞在有或无X射线照射下的活性氧(ROS)生成情况^[102]

  Figure 13  (a) H&E staining on X-PDT-treated tumors, which exhibit severely affected tumor structures and significantly reduced cell density^[45]; (b) Schematic diagram of the structure of an X-ray-activated composite nanoprobe and soft X-ray activated deep tissue PDT; (c) Photographs of the tumors collected from the 4T1 tumor-bearing mice after different treatment for 12 day^[101]; (d) Schematic diagram of the structure and surface functionalization of the nano-transducer by FITC-cRGD; (e) In vivo NIR-Ⅱ fluorescence imaging of non-muscle-invasive bladder cancer mice across each group at days 0, 7, 14, and 21 post-surgery^[33]; (f) Schematic diagram of mechanisms of Cu-I@BSA-EBGA induced cell death; (g) ROS generation of HepG2 cells after various treatments with or without X-ray irradiation^[102]

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  表 1  典型无机纳米X射线闪烁体的合成方法和XEL性质

  Table 1.  Synthesis methods and XEL properties of typical inorganic X‑ray nanoscintillators

  Type	Composition	Method	XEL wavelength/nm	Light yield*/(photons·(MeV)-1)	Ref.
  RE⁃doped oxysulfides	Gd2O2S∶Eu	Sol⁃gel	612, 621	40 000	[26]
  	Gd2O2S∶Tb	Sol⁃gel	544	60 000	[26]
  	Gd2O2S∶Tb	Solvothermal	543	50 000	[28]
  RE⁃doped fluorides	LiYF4∶Ce	Solvothermal	306, 326	n.d.	[105]
  	LiLuF4∶Ce, Gd	Solvothermal	311, 326	n.d.	[103]
  	NaLuF4∶Gd	Solvothermal	314	n.d.	[100]
  	Ba0.55Y0.3F2∶Eu	Solvothermal	615	n.d.	[29]
  	NaLuF4∶Tb@NaYF4	Solvothermal	546	n.d.	[39]
  	NaYF4∶Yb, Er	Solvothermal	1 530	n.d.	[31]
  	NaYF4∶Nd@NaYF4	Solvothermal	1 064	n.d.	[40]
  	NaYF4∶Ho@NaYF4	Solvothermal	1 180	n.d.	[40]
  	NaYF4∶Tm@NaYF4	Solvothermal	1 475	n.d.	[40]
  	NaYF4∶Er@NaYF4	Solvothermal	1 525	n.d.	[40]
  RE⁃doped oxysalts	LaPO4∶Gd	Solvothermal	311	n.d.	[48]
  	NaGd(WO4)2∶Eu	Hydrothermal	615	n.d.	[47]
  	SrAl2O4∶Eu2+	Milling	520	n.d.	[45]
  Other ion⁃doped materials	ZnGa2O4∶Cr	Sol⁃gel	700	n.d.	[51]
  	LaGaO3∶Sb, Cr	Sol⁃gel	710⁃760	n.d.	[53]
  	Cs2SnF6∶Mn4+	Antisolvent	610⁃650	3 000	[54]
  Quantum dots	ZnSe	Solvothermal	370⁃430	n.d.	[62]
  	CdTe	Hydrothermal	510⁃680	n.d.	[60]
  	CdZnS∶Mn/ZnS	Solvothermal	595	n.d.	[63]
  	CsPbX3 (X=Cl, Br, I)	Solvothermal	430⁃700	n.d.	[65]
  	CsMnCl3∶Pb	Solvothermal	660	2 500	[72]
  	Cs3Cu2I5	Solvothermal	445	79 279	[73]
  Clusters	Au25⁃BSA	BSA reduction	650	n.d.	[77]
  	(n⁃Bu4N)2[Mo6I8(OOCC10H15)6]	Solvothermal	710	n.d.	[79]
  	[Cu4I4(bzpy)4]	Precipitation	573	ca. 36 900	[82]
  	[Cu4I4(tbpy)4]	Precipitation	623	ca. 30 800	[82]
  MOFs	Hf⁃DPA	Solvothermal	ca. 500	n.d.	[87]
  	Zr⁃DPA	Solvothermal	ca. 500	n.d.	[87]
  	Zr⁃DPT∶DPA	Solvothermal	515, 530	5 000±300	[89]
  *n.d.=not described.

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