English

• 0.   引言

  胺类化合物不仅是生物体构造的基础元素，还在调控物质代谢过程中发挥关键作用，对于维持正常的生物机能至关重要。由于全球超过一半的药物含有胺或酰胺结构单元，因此开发高效的胺合成方法在多个领域具有重要意义。酰胺是一类易于制备且稳定的羰基化合物，将酰胺还原成胺是一种直接且有效的胺合成方法。然而，由于酰胺N上的孤电子对与空π_C=O*轨道的p-π共轭效应，酰胺中的羰基展现出一定程度的单键性，而C—N单键则表现出双键性。这种电子结构的重排促使酰胺键呈现平面构型，从而削弱了羰基的亲电性，使其难以受到亲核攻击^[1-4]。相比仲酰胺和叔酰胺，伯酰胺具有更高的稳定性，通常还原反应性较低^[4-6]。因此，开发适合且高效的还原方法，特别是能够兼容多种底物的还原方法，一直是该领域的研究重点。

  酰胺的还原通常通过金属氢化物或硼氢化物[如氢化铝锂(LiAlH₄)、硼烷二甲硫醚(BH₃·SMe₂)、三乙氧基硅烷((EtO)₃SiH)、三乙基硅烷(Et₃SiH)、二甲基苯基硅烷(PhMe₂SiH)、二苯基硅烷(Ph₂SiH₂)、四甲基二硅氧烷(TMDSO)和聚甲基氢硅氧烷(PMHS)]将酰胺直接还原成胺^[7-14]。金属氢化物虽然具有强还原性，但需要使用化学计量的高活性金属试剂，导致化学选择性较差。而氢硅化方案则依赖于过量的、昂贵且对空气敏感的硅烷，例如苯基硅烷(PhSiH₃)和甲基苯基硅烷(PhMeSiH₂)。频哪醇硼烷(HBpin)作为一种经济、空气稳定的高效氢源，展现了优异的官能团兼容性和高选择性。因此HBpin催化还原酰胺是一种较为理想的选择。

  目前，用于酰胺还原的催化剂主要集中在主族和过渡金属配合物上^{[4, 6, 9, 15-25]}。稀土金属离子作为重要的路易斯酸催化剂，凭借其丰富的电子轨道结构和可调节的配位能力，在酰胺还原转化中表现出优异的催化性能。例如，Procter团队在2014年首次报道了稀土催化剂SmI₂用于酰胺还原的应用^[26]。2015年，具有优异官能团相容性的HBpin被应用于该催化反应^[27]。随后，将稀土催化剂与HBpin相结合的酰胺还原方法取得了重要进展^[28-29]，进一步验证了稀土作为路易斯酸催化剂在酰胺还原反应中的独特优势。然而，目前稀土催化剂的应用仍然主要集中在单核配合物上。

  多核稀土金属配合物由于具备多个路易斯酸活性位点，能够显著提高反应速率。尽管稀土金属多核配合物在高效还原酰胺方面展现出巨大的潜力，其研究和发展仍处于起步阶段。目前，仅有2例稀土多核配合物用于酰胺还原反应的报道^[30-31]。在本研究中，我们报道了一种多核稀土配合物[Ce₄^ⅢCe₆^Ⅳ(μ₃-O)₄(μ₄-O)₄(acac)₁₄(CH₃O)₆]·2CH₃OH(Ce₁₀, 其中Hacac=乙酰丙酮)，其与HBpin结合，成功实现了对伯酰胺和仲酰胺的高效催化还原，且展现出良好的底物适应性。通过核磁共振技术和单晶X射线衍射分析，我们对催化过程的机制进行了深入研究。

  1.   实验部分

  1.1   试剂与仪器

  实验过程所用的试剂和化学溶剂等均为市售分析纯试剂，未经纯化而直接使用。¹H NMR和 ¹³C NMR表征使用Bruker Avance Ⅱ(400 MHz)测试。粉末X射线衍射(PXRD)数据由日本理学Rigaku Vltima Ⅳ型多晶粉末X射线衍射仪测试，Cu Kα靶(λ=0.154 18 nm)，电压40 kV，电流40 mA，扫描范围5°~40°。

  1.2   稀土多核配合物Ce₁₀的合成

  根据本课题组先前的报道合成Ce₁₀^[32]。将Hacac配体(2 mmol，205 μL)和CeCl₃·6H₂O(1 mmol，0.48 g)溶解于甲醇(3 mL)中，在室温下搅拌直至固体完全溶解。随后，缓慢滴加三乙胺(4 mmol，0.55 mL) 调节溶液的pH，搅拌均匀后将溶液密封并置于低温环境(4~12 ℃)下静置3 d，得到深褐色块状晶体，产率为32%。

  1.3   酰胺的硼氢化还原

  在惰性氛围下，在Schlenk瓶中加入底物酰胺(0.5 mmol)、催化剂Ce₁₀(6.33 mg，0.002 mmol，物质的量分数0.4%)、还原剂HBpin(363 μL，2.5 mmol)和溶剂无水甲苯(1 mL)。将反应混合物加热至110 ℃，并连续搅拌12 h。反应完成后，将混合物冷却至室温，并加入乙酸乙酯(5 mL)进行稀释。随后，向体系中加入HCl/Et₂O(83 μL浓HCl溶于1 mL的Et₂O)，并持续搅拌1 h。最后，通过离心分离得到白色固体沉淀，并用大量乙酸乙酯洗涤，最终获得纯净的铵盐产物。所得铵盐的 ¹H NMR和 ¹³C NMR谱图均在D₂O中测得。本工作中的所有产物的核磁谱图都可在Supporting information中查看。

  2.   结果与讨论

  2.1   稀土多核配合物Ce₁₀的晶体结构

  本课题组在前期工作中已详细描述了Ce₁₀的晶体结构^[32]，故在此仅简略介绍其结构特点。如图 1a所示，Ce₁₀的6个Ce³⁺和4个Ce⁴⁺通过甲醇、羟基桥或者acac^-配体相互连接。中间的6个Ce³⁺构成一个八面体骨架，八面体的两侧各连接2个Ce⁴⁺，而骨架两端的Ce⁴⁺由甲醇分子上的μ₃-O连接。此外，4个甲醇分子与Ce³⁺/Ce⁴⁺离子进行单齿配位，从而形成稳定的骨架结构。由于配位的甲醇分子易脱除，暴露出路易斯酸位点，为Ce₁₀提供了理想的催化活性位点。合成的Ce₁₀的PXRD图与单晶结构模拟图相匹配，证实Ce₁₀晶体具备高的相纯度(图 2)。

  图 1

  

  图 1.  (a) Ce₄^ⅢCe₆^Ⅳ的晶体结构图; (b) [Ce₄^ⅢCe₆^Ⅳ(μ₃-O)₄(μ₄-O)₄]²⁰⁺的球棍模型

  Figure 1.  (a) Crystal structure of Ce₄^ⅢCe₆^Ⅳ; (b) Ball-and-stick model of [Ce₄^ⅢCe₆^Ⅳ(μ₃-O)₄(μ₄-O)₄]²⁰⁺

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  图 2

  

  图 2.  Ce₄^ⅢCe₆^Ⅳ的PXRD实验图和模拟图

  Figure 2.  Experimental and simulated PXRD patterns of Ce₄^ⅢCe₆^Ⅳ

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  2.2   稀土多核配合物Ce₁₀用于酰胺还原

  为了评估Ce₁₀在此反应中的催化还原活性，我们首先对伯酰胺的还原反应进行了初步探索。将对甲基苯甲酰胺(0.5 mmol)作为优化实验的反应模板底物，Ce₁₀(0.002 mmol，物质的量分数0.4%)作为催化剂，HBpin(2.5 mmol)作为还原剂，在加热条件下(沸点温度)进行反应。经过对不同溶剂的筛选，我们确定甲苯是此催化反应中最优溶剂(表 1，Entries 1-9)。而且，实验结果表明反应温度下降会显著影响产率(表 1，Entries 9-11)。随后，我们考察了还原剂HBpin用量对反应的影响。结果显示，将HBpin的用量从0.5 mmol增加到2.5 mmol，产率从29% 显著提升至93%(表 1，Entries 12-15)。当HBpin的用量进一步增加到3 mmol时，产率达到99%。综合考虑还原剂用量和产率的因素，确定采用2.5 mmol的HBpin作为最终用量。我们还考察了催化剂用量对反应的影响。当催化剂用量(物质的量分数)分别为0.3%、0.4% 和0.5% 时，产率分别为83%、93%、88% (表 1，Entries 9，16-17)，因此，0.4% 为最优催化剂用量。

  表 1

  

  表 1  对甲基苯甲酰胺硼氢化反应的条件优化

  Table 1.  Optimization of conditions for 4-methylbenzylamine borohydride reaction

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  Entry	Catalyst	Solvent	nsubstrate / mmol	nHBpin / mmol	T / ℃	Yield / %
  1	Ce10	EtOH	0.5	2.5	110	—
  2	Ce10	CH3CN	0.5	2.5	110	70
  3	Ce10	MeOH	0.5	2.5	110	3
  4	Ce10	THF	0.5	2.5	110	54
  5	Ce10	EtOAc	0.5	2.5	110	—
  6	Ce10	CH2Cl2	0.5	2.5	110	28
  7	Ce10	CHCl3	0.5	2.5	110	50
  8	Ce10	C6H6	0.5	2.5	110	74
  9	Ce10	C7H8	0.5	2.5	110	93
  10	Ce10	C7H8	0.5	2.5	30	—
  11	Ce10	C7H8	0.5	2.5	80	66
  12	Ce10	C7H8	0.5	3	110	99
  13	Ce10	C7H8	0.5	2	110	81
  14	Ce10	C7H8	0.5	1	110	45
  15	Ce10	C7H8	0.5	0.5	110	83
  16a	Ce10	C7H8	0.5	2.5	110	83
  17b	Ce10	C7H8	0.5	2.5	110	88
  18		C7H8	0.5	2.5	110	10
  19c	Ce@hcac	C7H8	0.5	2.5	110	—
  a0.3% Ce10; b0.5% Ce10; cCeCl3∙6H2O and acetylacetone as catalyst.

  此外，我们还探究了不含催化剂以及使用原始原料CeCl₃∙6H₂O和乙酰丙酮(Ce@acac)在相同条件下的反应效果。结果显示，在没有Ce₁₀催化剂时，胺的产率较低(10%)(表 1，Entry 18)，而使用原始原料和乙酰丙酮时，并未得到预期的催化产物(表 1，Entry 19)。这些结果表明，Ce₁₀在硼氢化还原酰胺反应中展现出显著的催化优势。因此，我们确定了最佳反应条件：对甲基苯甲酰胺(0.5 mmol)、Ce₁₀(0.002 mmol，0.4%)和HBpin(2.5 mmol)，以甲苯为溶剂，在氩气环境下，110 ℃反应12 h。

  在最佳反应条件下，我们对多种酰胺底物的还原性能进行了研究(图 3)。当苯环取代基为吸电子基团Cl、F和I时，产率分别达到92%(2d)、90%(2f)和97%(2e)。产率差异主要由于邻位氟取代的酰胺结构引入了显著的立体位阻效应，影响了反应的进行。对于苯环上存在给电子基团Me和MeO的酰胺，产率分别达到93%(2b)和81%(2i)。相较于对位，邻位的MeO取代导致产率下降，这同样可归因于邻位基团的立体位阻效应减缓了底物在催化反应中的参与速率。针对苯环上MeO取代的酰胺底物，一取代、二取代和三取代酰胺的催化产率分别为65% (2j)、80%(2k)和90%(2l)，这一趋势表明，尽管存在多取代基团，但对产率的直接影响相对较小，可能主要是通过调整底物的空间位阻或电子效应间接影响反应效率。此外，Ce₁₀在催化脂肪环族酰胺的还原反应中，也能够实现99%(2c)的高产率。以上结果表明，Ce₁₀催化剂对酰胺底物具有较高的官能团容忍性，不论底物带有吸电子基团、给电子基团，还是脂环结构，均能高效地催化一级酰胺转化为胺。与报道的催化剂相比，Ce₁₀对酰胺表现出高的催化效率(表S1)。

  图 3

  

  图 3.  Ce₁₀催化的伯酰胺硼氢化还原反应

  Figure 3.  Borohydride reduction reaction of primary amides catalyzed by Ce₁₀

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  鉴于Ce₁₀在伯酰胺还原中的高效催化性能，我们进一步开展了对仲酰胺的催化还原研究。如图 4所示，当仲酰胺底物苯环上引入吸电子基团F和Br时，对应的胺产率分别为95%(4b)、90%(4c)和99% (4d)，表明吸电子基团显著影响了反应效率。当仲酰胺底物苯环上存在给电子基团MeO时，产物的还原产率达到99%(4e)。N-甲基苯甲酰胺还原为胺的产率也高达93%(4a)。此外，我们考察了脂肪族酰胺和脂环族酰胺的还原性能，结果显示催化产率分别为98%(4f)、99%(4g)、99%(4i)，均达到很高的还原效率。针对具有较大位阻的N-苄基苯甲酰胺底物进行硼氢化还原测试时，实验结果显示其还原产率也达到50%(4h)。这些实验结果揭示了Ce₁₀的优异催化性能，不仅高效催化了多种仲酰胺的还原反应，同时展现出广泛的底物适用性，适用于多种类型的仲酰胺。

  图 4

  

  图 4.  Ce₁₀对仲酰胺的硼氢化还原反应

  Figure 4.  Borohydride reduction reaction of secondary amides catalyzed by Ce₁₀

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  为了进一步研究稀土多核配合物催化剂的潜在应用，我们将Ce₁₀用于制备苯乙胺，这是一种单胺类神经调节剂，主要用于抑郁症的治疗。Ce₁₀成功将苯乙酰胺转化为苯乙胺，产率达95%(图 5a)。为了提升大规模生产效率，我们进行了克级反应以制备苯乙胺。结果显示，即便在克级规模下，产率依然保持在90%(图 5b)，显示出显著的工业合成潜力。此外，在Ce₁₀的催化作用下，胃溃疡治疗药物曲昔匹特也能够通过脱氧还原反应进行修饰改性，获得90% 的高催化转化率(图 5c)。这些实验结果显示，Ce₁₀在酰胺硼氢化还原反应中不仅展现出良好的催化活性，还具备广泛的底物适用性和实际应用潜力，特别是在药物合成中的应用。

  图 5

  

  图 5.  (a) Ce₁₀催化2-苯乙酰胺的硼氢化还原合成药物2-苯乙胺; (b) Ce₁₀用于克级合成药物2-苯乙胺; (c) Ce₁₀催化药物曲西匹特的修饰改性

  Figure 5.  (a) Borohydride reduction of 2-phenylethylamine catalyzed by Ce₁₀ for the synthesis of drug 2-phenylethylamine; (b) Ce₁₀ used for the gram-scale synthesis of drug 2-phenylethylamine; (c) Modification of drug troxipide catalyzed by Ce₁₀

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  2.3   稀土多核配合物Ce₁₀催化酰胺还原的机理

  为了深入了解反应的动态过程，我们对该反应的机理进行了研究。令人意外的是，在反应完成并冷却至室温后，反应瓶中析出了大量无色透明晶体。通过单晶X射线衍射分析，证实这些无色晶体为B₂(pin)₃(图 6a)，表明B₂(pin)₃是整个催化过程中产生的中间产物之一。为进一步探究HBpin在反应中的演变，我们将反应体系置于氘代乙腈溶剂中，并在反应结束后，通过 ¹¹B NMR检测技术分析。核磁谱图(图 6b)显示在δ=-0.52处有显著信号，该信号归属于BH₃物种，表明BH3是由HBpin分解生成的。据文献报道^[33-37]，BH₃能够作为一种高效还原剂用于酰胺和酮的脱氧还原反应。因此，基于初步实验结果和文献调研^{[28, 38-41]}，我们初步提出Ce₁₀的催化工作机理，如图 7所示。首先，HBpin的硼中心被稀土配合物中的路易斯酸Ce中心进攻，生成高活性的中间体{Ce₁₀}-BHpin(TS#A)。随后，2个HBpin分子通过B原子与O原子的相互作用进攻{Ce₁₀}-BHpin(TS#B)。在此过程中，活性H转移到{Ce₁₀}-BHpin上，演变为{Ce₁₀}-BH₃B₂(pin)₃过渡态(TS#C)，紧接着发生B—O键断裂，最终生成B₂(pin)₃和{Ce₁₀}-BH₃(TS#D)。随后，{Ce₁₀}-BH₃释放BH₃分子并转化为{Ce₁₀}，从而进入下一个循环过程。最终，强还原剂BH₃能够直接将酰胺还原成半胺(TS#E)，并进一步硼氢化还原生成相应的胺硼烷。

  图 6

  

  图 6.  (a) 反应后溶液结晶析出的B₂(pin)₃晶体结构; (b) 反应后溶液的 ¹¹B NMR谱图

  Figure 6.  (a) Crystal structure of B₂(pin)₃ precipitated by crystallization of the post-reaction solution; (b) ¹¹B NMR spectrum of the post-reaction solution

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  图 7

  

  图 7.  Ce₁₀催化酰胺硼氢化还原的机理

  Figure 7.  Mechanism of borohydride reduction of amides by Ce₁₀

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  3.   结论

  我们通过使用乙酰丙酮作为配体合成了多核稀土配合物Ce₁₀，并成功将其用作高效的路易斯酸催化剂。Ce₁₀在伯酰胺和仲酰胺的硼氢化还原反应中展现出优异的催化性能，实现了50%~99% 的高产率。此外，Ce₁₀还成功用于克级规模合成抗抑郁药物苯乙胺，并实现90%的高产率。它还可用于药物的修饰和改性，为潜在生物活性分子的合成提供了新途径。结合核磁共振和单晶X射线衍射分析，我们提出了酰胺硼氢化还原反应的催化机理，揭示了Ce₁₀在该过程中的关键作用。本研究展示了多核稀土配合物在酰胺脱氧还原为胺反应中的高效催化性能，为进一步开发高效、选择性强的稀土催化体系提供了新思路。

  Supporting information is available at http://www.wjhxxb.cn

  
  
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  图 1  (a) Ce₄^ⅢCe₆^Ⅳ的晶体结构图; (b) [Ce₄^ⅢCe₆^Ⅳ(μ₃-O)₄(μ₄-O)₄]²⁰⁺的球棍模型

  Figure 1  (a) Crystal structure of Ce₄^ⅢCe₆^Ⅳ; (b) Ball-and-stick model of [Ce₄^ⅢCe₆^Ⅳ(μ₃-O)₄(μ₄-O)₄]²⁰⁺

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  图 2  Ce₄^ⅢCe₆^Ⅳ的PXRD实验图和模拟图

  Figure 2  Experimental and simulated PXRD patterns of Ce₄^ⅢCe₆^Ⅳ

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  图 3  Ce₁₀催化的伯酰胺硼氢化还原反应

  Figure 3  Borohydride reduction reaction of primary amides catalyzed by Ce₁₀

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  图 4  Ce₁₀对仲酰胺的硼氢化还原反应

  Figure 4  Borohydride reduction reaction of secondary amides catalyzed by Ce₁₀

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  图 5  (a) Ce₁₀催化2-苯乙酰胺的硼氢化还原合成药物2-苯乙胺; (b) Ce₁₀用于克级合成药物2-苯乙胺; (c) Ce₁₀催化药物曲西匹特的修饰改性

  Figure 5  (a) Borohydride reduction of 2-phenylethylamine catalyzed by Ce₁₀ for the synthesis of drug 2-phenylethylamine; (b) Ce₁₀ used for the gram-scale synthesis of drug 2-phenylethylamine; (c) Modification of drug troxipide catalyzed by Ce₁₀

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  图 6  (a) 反应后溶液结晶析出的B₂(pin)₃晶体结构; (b) 反应后溶液的 ¹¹B NMR谱图

  Figure 6  (a) Crystal structure of B₂(pin)₃ precipitated by crystallization of the post-reaction solution; (b) ¹¹B NMR spectrum of the post-reaction solution

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  图 7  Ce₁₀催化酰胺硼氢化还原的机理

  Figure 7  Mechanism of borohydride reduction of amides by Ce₁₀

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  表 1  对甲基苯甲酰胺硼氢化反应的条件优化

  Table 1.  Optimization of conditions for 4-methylbenzylamine borohydride reaction

  Entry	Catalyst	Solvent	nsubstrate / mmol	nHBpin / mmol	T / ℃	Yield / %
  1	Ce10	EtOH	0.5	2.5	110	—
  2	Ce10	CH3CN	0.5	2.5	110	70
  3	Ce10	MeOH	0.5	2.5	110	3
  4	Ce10	THF	0.5	2.5	110	54
  5	Ce10	EtOAc	0.5	2.5	110	—
  6	Ce10	CH2Cl2	0.5	2.5	110	28
  7	Ce10	CHCl3	0.5	2.5	110	50
  8	Ce10	C6H6	0.5	2.5	110	74
  9	Ce10	C7H8	0.5	2.5	110	93
  10	Ce10	C7H8	0.5	2.5	30	—
  11	Ce10	C7H8	0.5	2.5	80	66
  12	Ce10	C7H8	0.5	3	110	99
  13	Ce10	C7H8	0.5	2	110	81
  14	Ce10	C7H8	0.5	1	110	45
  15	Ce10	C7H8	0.5	0.5	110	83
  16a	Ce10	C7H8	0.5	2.5	110	83
  17b	Ce10	C7H8	0.5	2.5	110	88
  18		C7H8	0.5	2.5	110	10
  19c	Ce@hcac	C7H8	0.5	2.5	110	—
  a0.3% Ce10; b0.5% Ce10; cCeCl3∙6H2O and acetylacetone as catalyst.

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