English

• 0.   引言

  癌症因其高发病率和死亡率严重威胁着人们的生命安全和健康^[1-2]。为了治疗癌症，出现了多种治疗策略，如手术、化疗^[3]、放疗、光热治疗(PTT)^[4-5]、声动力治疗(SDT)^[6-7]和光动力治疗(PDT)^[8-9]等。在这些治疗方法中，近红外(NIR)激光诱导的PTT因其具有可控性、无创性和有效性引起了人们的广泛关注。对于PTT，在NIR光照射下，光热试剂能有效地将光能转化为热能，对肿瘤进行热损伤，从而达到治疗肿瘤的目的。近年来，各种光热试剂被开发出来用于肿瘤PTT，如金纳米颗粒^[10]、黑色素^[5]、硫化铜(CuS)^[11]等。其中，CuS因其在NIR-Ⅱ区吸收强、光热转换效率高、制备工艺简单等优点而备受关注。例如本研究团队构建的CuS@Cu-MOF异质结构在NIR区域表现出很强的局部等离子体共振吸收，从而表现出良好的光热转换效果，达到热损伤肿瘤细胞，抑制肿瘤生长的目的^[4]。但单一的PTT治疗效果仍不理想，因为光的组织穿透深度有限(< 10 mm)，对深部肿瘤治疗效果不佳^[12-13]。

  为了克服光组织穿透深度的局限性，超声(US)被用作深部肿瘤治疗的激发源(> 10 cm)^[14-15]，在声敏剂存在的情况下产生活性氧(ROS)，诱导细胞凋亡或坏死^[16-17]。SDT过程的关键是声敏剂^[18-19]，目前已开发出多种声敏剂用于SDT，主要包括血卟啉单甲醚(HMME)和原卟啉(PpIX)等卟啉类声敏剂^[20-21]。然而，这些声敏剂水溶性低，导致药代动力学不足，肿瘤富集效果不佳。如果将声敏剂小分子装载到纳米载体中将可以有效地延长药代动力学时间。例如，负载PpIX的中空介孔有机二氧化硅纳米颗粒具有较长的血液半衰期(60 min)和良好的肿瘤富集效果^[22]。除了药代动力学不充分外，声敏剂产生的ROS具有扩散距离短(< 20 nm)的特点，这将限制ROS的有效利用，降低对肿瘤的损害程度。而热效应可以通过增加血流量来增加ROS的扩散距离^[23]。特别是，PTT可以增强血液循环进而增加肿瘤氧含量，促进SDT的ROS产生。同时SDT可以弥补PTT中因光源组织穿透深度有限(< 10 mm)导致的难以根除深部肿瘤的难题。PTT-SDT联合治疗可以提高肿瘤细胞的热敏性，促进ROS的产生，已被证明是一种可行、有效的策略。因此，开发既能在NIR光照射下产生热量又能在US下产生ROS的多功能纳米试剂，实现对深部肿瘤的协同PTT-SDT具有重大的科学意义。

  CuS因其高光热转换效果而被作为光热治疗剂广泛应用于PTT^[24]，PpIX多年来在临床试验中被认为是一种有效的声敏剂(图S1，Supporting information)^[25]。因此我们通过原位硫化策略构筑了一种中空CuS(H-Cu_2-xS)纳米颗粒，然后利用其空腔结构负载声敏剂PpIX，得到多功能复合纳米试剂(PpIX@H-Cu_2-xS)并用于PTT-SDT联合治疗。PpIX@H-Cu_2-xS在体外细胞实验中显示出良好的生物安全性，在NIR/US激发条件下可以有效地杀死肿瘤细胞。

  1.   实验方法

  1.1   试剂和仪器

  PpIX、聚乙烯吡咯烷酮(PVP-K30)、二水合氯化铜(CuCl₂·2H₂O)均为分析纯，购自上海麦克林生化科技股份有限公司；N，N-二甲基甲酰胺(DMF)为优级纯，1，3-二苯基异苯并呋喃(DPBF)为光谱纯，甲醇(CH₃OH)为分析纯，均购自上海阿拉丁生化科技股份有限公司。

  实验测试的仪器如下：JSM-7500F型扫描电子显微镜(日本电子，SEM，10 kV)、JEM-2010F型高分辨率透射电子显微镜(HRTEM，JEOL，加速电压100 kV)、AXIS Supra型X射线光电子能谱仪(日本岛津，XPS)、Fourier Transform型傅里叶变换红外光谱仪(美国PE，FTIR)、X射线衍射仪(XRD，40 kV，40 mA，Cu Kα射线，λ=0.154 nm，2θ=20°~80°，扫速3 (°)·min^-1)、Shimadzu UV-2600型紫外可见近红外分光光度计(日本Shimadzu公司，UV-Vis-NIR)。

  1.2   H-Cu_2-xS纳米颗粒的合成

  H-Cu_2-xS纳米颗粒的合成主要分为以下6步：(1) 称取3.0 mg的CuCl₂·2H₂O和100 mg的PVP-K30加入到50 mL的去离子水中进行磁力搅拌。(2) 然后逐滴加入NaOH溶液(pH=11.0)直至形成浅蓝色的纳米颗粒(图S1a)。(3)随后加入约30 μL的N₂H₄·H₂O至上述分散液，搅拌形成淡黄色的纳米颗粒(图S1b)溶液。(4) 将得到的混合溶液离心(12 000 r·min^-1，20 min)后收集淡黄色纳米颗粒。(5) 将离心收集的纳米颗粒再次分散在100 mL去离子水中并加入Na₂S·9H₂O(1 mL，0.5 mol·L^-1)，在70 ℃下连续搅拌1 h。(6) 最后，离心(12 000 r·min^-1，20 min)、收集得到H-Cu_2-xS。材料合成过程中步骤(2)和(3)的纳米颗粒在UV-Vis-NIR谱图中均显示无明显的NIR吸收(图S2)。

  1.3   PpIX@H-Cu_2-xS的制备

  为了将PpIX(图S3)装载到H-Cu_2-xS中，将含有PpIX(5 mg)的乙醇(8 mL)加入到含有H-Cu_2-xS的水(2 mL)中，搅拌过夜使得乙醇蒸发，即得到PpIX@H-Cu_2-xS。

  1.4   光热转换性能测试

  为了评价H-Cu_2-xS分散液(100 μL，100 mg·L^-1)的光热转换性能，采用NIR激光(1 064 nm)照射H-Cu_2-xS分散液，用红外摄像机记录温度。

  1.5   单线态氧(¹O₂)测试

  采用DPBF探针检测¹O₂。将DPBF溶液(20 μL，2.0 mg·mL^-1)加入到PpIX@H-Cu_2-xS(3 mL，0.2 mg·mL^-1)的混合物中，并用US(1.5 W·cm^-2)激发混合物10 min，用紫外可见光谱仪测定其在不同时间点的光吸收。

  1.6   细胞毒性试验

  将小鼠乳腺癌细胞(4T1)置于2个96孔板中培养，24 h后去掉细胞培养液，加入含有不同质量浓度PpIX@H-Cu_2-xS的新培养液24、48 h后，用磷酸盐缓冲液(PBS)洗涤细胞，并用CCK-8法检测细胞活性。

  1.7   体外细胞PTT-SDT

  对于4T1细胞中的PTT-SDT效果测试，首先将PpIX@H-Cu_2-xS(100 μg·mL^-1)预培养4 h，然后用光(1 064 nm，1W·cm^-2)或/和US(1.5 W·cm^-2)给予不同时间刺激，用细胞活力检测试剂盒(CCK-8)检测细胞活性。

  2.   结果与讨论

  2.1   结构分析

  首先，利用XRD、XPS研究了纳米颗粒的组成与结构。XRD图(图 1a)显示出3个明显的衍射峰，分别位于29.3°、32.1°和47.9°，对应于CuS的(0022)、(1013)和(111)晶面^[24]。XPS总谱图(图S4)显示了来自Cu和S元素的强信号，其中Cu2p谱图(图 1b)分别在951.5和931.4 eV附近显示出2个峰值，分别对应于Cu⁺的Cu2p_3/2和Cu2p_1/2。而953.4和932.5 eV两处的峰则对应于Cu²⁺的Cu2p_1/2和Cu2p_3/2^[4]。同时，H-Cu_2-xS中Cu⁺和Cu²⁺的含量分别为71.3%和28.7%。因此，H-Cu_2-xS样品中同时含有+1和+2价态的Cu。

  图 1

  

  图 1.  H-Cu_2-xS的(a) XRD图、(b) Cu2p XPS谱图、(c) SEM图、(d) TEM图、(e) HRTEM图与(f) 元素映射图

  Figure 1.  (a) XRD pattern, (b) Cu2p XPS spectrum, (c) SEM image, (d) TEM image, (e) HRTEM image, and (f) elemental mapping images of H-Cu_2-xS

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  随后，采用SEM和TEM研究了H-Cu_2-xS的形貌。H-Cu_2-xS的SEM图显示其为均匀分散的纳米球形状，表面分布凹凸不平的超小纳米颗粒，平均尺寸约120 nm(图 1c)。此外，TEM图像显示，H-Cu_2-xS具有中空结构(图 1d)。HRTEM图像显示，H-Cu_2-xS的壳层由5~10 nm的超小纳米颗粒组成，其中显示出约0.19 nm的清晰晶格条纹，对应于CuS的(111)面(PDF No.36-0379)^[24](图 1e)。元素映射图和能谱图(EDS)(图 1f和S5)验证了H-Cu_2-xS纳米颗粒由Cu、S元素组成，与高角环形暗场(HAADF)图匹配良好，且信号强度集中于壳区，再次印证了CuS的空心结构。因此，通过原位硫化策略成功制备了H-Cu_2-xS。

  随后，通过UV-Vis-NIR光谱测量了含有不同质量浓度H-Cu_2-xS(50~200 mg·L^-1)分散液的光学性质(图 2a)。结果显示，H-Cu_2-xS的吸收光谱与CuS超结构的吸收光谱相似^[26]。由于CuS半导体强烈的局域表面等离子体共振(LSPR)效应，吸光度在NIR区(> 700 nm)随着波长增加而增加。此外，整个光谱吸收强度随着H-Cu_2-xS质量浓度的增加而增强，显示了质量浓度依赖性的光吸收特性。由于H-Cu_2-xS在NIR-Ⅱ窗口(1 000~1 100 nm)处具有出色的光吸收，因此使用1 064 nm激光作为NIR光源来研究H-Cu_2-xS的光热转换性能。记录不同质量浓度(50~200 mg·L^-1)的H-Cu_2-xS分散液在NIR光照条件下的温度变化(图 2b)。在NIR激光照射(1.0 W·cm^-2)下，H-Cu_2-xS分散液在0~300 s光照期间内温度迅速升高，然后相对缓慢增加(300~600 s)，表明H-Cu_2-xS具有良好的光热转换性能。而且，升温效果随着H-Cu_2-xS分散液质量浓度的增加而增加，表现为质量浓度依赖性的升温效果。通过对材料降温过程的数据点进行线性拟合，得到数据点拟合直线图，其中直线斜率则是对应物质的降温速率(图 2c和2d)。经计算，H-Cu_2-xS的光热转换效率(η_T)为49.7%(详见Supporting information光热效率计算)。

  图 2

  

  图 2.  H-Cu_2-xS分散液的(a) UV-Vis-NIR谱图、(b) 在NIR激光照射下的升温曲线、(c) 激光开/关状态下的温度变化曲线、(d) 时间对-ln θ的线性拟合曲线

  Figure 2.  (a) UV-Vis-NIR spectra, (b) temperature elevation curves under NIR laser irradiation, (c) temperature change curve at laser on/off state, (d) linear fitting curve of time to -ln θ of H-Cu_2-xS dispersions

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  空心结构的纳米材料一般具有大的比表面积，可用于小分子药物的高效负载^[11]。比表面积结果显示(图 3a)，H-Cu_2-xS的比表面积约为68 m²·g^-1，表明了制备得到的H-Cu_2-xS具有大的比表面积，可用于声敏剂等药物负载。通过连续搅拌含有空心H-Cu_2-xS和PpIX的水/乙醇溶液(1∶5，V/V)来实现声敏剂PpIX的药物负载。乙醇蒸发后，溶解在乙醇中的PpIX进入并被负载进H-Cu_2-xS纳米颗粒的中空结构中，从而形成PpIX@H-Cu_2-xS复合多功能纳米材料(PpIX负载率为74%)。如图 3b所示，H-Cu_2-xS的ζ电位为-14.8 mV，PpIX的ζ电位为-8.3 mV，而得到的PpIX@H-Cu_2-xS则表现出更负的ζ电位(-16.7 mV)，表明PpIX有效装载进H-Cu_2-xS的中空结构中。同时，PpIX@H-Cu_2-xS的TEM图(图S6)显示复合材料依然呈约120 nm的球状，但多了一层膜状产物，这归因于PpIX的负载。随后用UV-Vis分光光度计法研究了PpIX和PpIX@H-Cu_2-xS分散液的光学性质(图S7)。PpIX溶液在400 nm处显示出典型的特征吸收峰^[20-21]。负载PpIX后，PpIX@H-Cu_2-xS分散液在400 nm处也展现出PpIX的特征吸收峰，再次表明成功制备得到PpIX@H-Cu_2-xS复合多功能纳米材料。

  图 3

  

  图 3.  (a) H-Cu_2-xS的N₂吸附-脱附等温线; (b) PpIX、H-Cu_2-xS和PpIX@H-Cu_2-xS的ζ电位; (c) US激发PpIX@H-Cu_2-xS生成¹O₂的示意图; (d) US作用下PpIX@H-Cu_2-xS反应过程中DPBF溶液随时间变化的吸收光谱

  Figure 3.  (a) N₂ adsorption-desorption isotherm of H-Cu_2-xS; (b) ζ potentials of PpIX, H-Cu_2-xS, and PpIX@H-Cu_2-xS; (c) Schematic illustration of US-excited ¹O₂ generation from PpIX@H-Cu_2-xS; (d) Time-dependent absorption-spectra of DPBF solution during the reaction process of PpIX@H-Cu_2-xS upon US

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  PpIX@H-Cu_2-xS含有声敏剂PpIX，它可以被US激发, 将O₂转化为对细胞具有毒性的¹O₂(图 3c)。此外，¹O₂可以通过DPBF来检测^[15]。当混合溶液DPBF(PpIX@H-Cu_2-xS)被US(1.5 W·cm^-2，10 min)激发时，随着US时间的增加，DPBF在410 nm处的特征峰迅速下降，表明产生了¹O₂(图 3d)。上述结果表明PpIX@H-Cu_2-xS在US激发下可以有效产生¹O₂用于潜在的SDT。

  2.2   体外治疗

  良好的生物相容性是纳米试剂走向生物应用的关键。使用4T1作为肿瘤细胞模型，进行PpIX@H-Cu_2-xS的细胞相容性测试。首先用质量浓度为0~200 μg·mL^-1的PpIX@H-Cu_2-xS孵育4T1细胞24、48 h评价其细胞毒性。细胞活力用CCK-8测定。在4T1细胞与PpIX@H-Cu_2-xS(200 μg·mL^-1)共孵育48 h后，细胞仍保持高活性(> 80%)，表明PpIX@ H-Cu_2-xS在一定质量浓度(≤200 μg·mL^-1)范围内具有良好的生物相容性，可以进行体外细胞治疗实验(图 4a)。随后，采用4，6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI)检测细胞核的位置，2′，7′-二氯荧光素二乙酸酯(DCFH)染料检测在US条件下PpIX@H-Cu_2-xS在细胞中能否产生¹O₂。正如预期的那样，US条件下PpIX@ H-Cu_2-xS组细胞发出明亮的绿色荧光，而单独Control组(未经任何处理的4T1细胞)或PpIX@ H-Cu_2-xS组的细胞荧光可以忽略(图 4b)，表明细胞与PpIX@H-Cu_2-xS共孵育4 h后在US条件下能有效产生¹O₂。因此，PpIX@H-Cu_2-xS具有高的生物相容性且在US作用下能在细胞中产生¹O₂。

  图 4

  

  图 4.  (a) PpIX@H-Cu_2-xS处理4T1细胞24、48 h的细胞毒性; (b) PpIX@H-Cu_2-xS的ROS染色检测

  Figure 4.  (a) Cytotoxicity of 4T1 cell treated with the PpIX@H-Cu_2-xS for 24 and 48 h; (b) ROS staining detection of PpIX@H-Cu_2-xS

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  为进一步探讨PpIX@H-Cu_2-xS的体外PTT-SDT效果，将4T1细胞与PpIX@H-Cu_2-xS(100 μg·mL^-1)共孵育4 h后分别置于光/US条件下测试细胞存活率(CCK-8法)。如图 5a所示，在PTT实验中，当没有光照时，细胞存活率保持在较高水平(约100%)。然而，随着光照时间的增加，细胞存活率逐渐降低至44.3%(5 min)和22.7%(10 min)，表明PpIX@H-Cu_2-xS在NIR光照射条件下具有良好的肿瘤细胞杀伤效果，且可以通过光照时间的延长增强治疗效果。同时CCK-8结果表明，随着US时间的增加，细胞活力逐渐下降到64.1%(5 min)和36.3%(10 min)，表明在US激发条件下PpIX@H-Cu_2-xS可以有效地产生ROS从而杀死肿瘤细胞，且同样可以通过US时间的延长增强治疗效果(图 5b)。最后进行了PpIX@H-Cu_2-xS的PTT-SDT联合治疗研究，发现在光-超声条件下，10 min时细胞存活率几乎为零(降至5.7%，图 5c)。为了更直观地获得各组细胞在PTT、SDT、PTT-SDT 5 min时的治疗效果，采用Calcein-AM/PI法对各组处理后的细胞进行染色。光热治疗5 min后发现大量红色荧光(死细胞)，表明PTT 5 min后，部分癌细胞已死亡。SDT 5 min后也出现了大量红色荧光(死细胞)，表明也具有良好的SDT效果。更重要的是，在PTT-SDT联合治疗5 min后，绿色荧光(活细胞)相对最少且红色荧光(死细胞)明显，表明PTT-SDT联合治疗5 min后大部分癌细胞死亡(图 5d)。上述结果表明，PpIX@H-Cu_2-xS具有优异的PTT-SDT联合治疗效果。

  图 5

  

  图 5.  (a) PTT、(b) SDT、(c) PTT-SDT在不同时间下的细胞存活率; (d) 不同治疗方法治疗后的细胞荧光照片(5 min)

  Figure 5.  Cell viability of (a) PTT, (b) SDT, (c) PTT-SDT for different times; (d) Fluorescence images of cells treated with different treatment methods (5 min)

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  3.   结论

  综上所述，多功能PpIX@H-Cu_2-xS复合纳米材料被成功制备并用于肿瘤细胞PTT-SDT。首先通过原位硫化策略制备H-Cu_2-xS，然后将PpIX负载进H-Cu_2-xS的空腔结构中形成PpIX@H-Cu_2-xS。PpIX@H-Cu_2-xS平均直径约120 nm，在NIR光照射下表现出高的光热转换效果，超声激发下可高效地产生ROS。此外，PpIX@H-Cu_2-xS在体外细胞实验中显示出良好的生物安全性，在NIR/US激发条件下可以有效杀死肿瘤细胞。

  Supporting information is available at http://www.wjhxxb.cn

  
  
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  图 1  H-Cu_2-xS的(a) XRD图、(b) Cu2p XPS谱图、(c) SEM图、(d) TEM图、(e) HRTEM图与(f) 元素映射图

  Figure 1  (a) XRD pattern, (b) Cu2p XPS spectrum, (c) SEM image, (d) TEM image, (e) HRTEM image, and (f) elemental mapping images of H-Cu_2-xS

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  图 2  H-Cu_2-xS分散液的(a) UV-Vis-NIR谱图、(b) 在NIR激光照射下的升温曲线、(c) 激光开/关状态下的温度变化曲线、(d) 时间对-ln θ的线性拟合曲线

  Figure 2  (a) UV-Vis-NIR spectra, (b) temperature elevation curves under NIR laser irradiation, (c) temperature change curve at laser on/off state, (d) linear fitting curve of time to -ln θ of H-Cu_2-xS dispersions

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  图 3  (a) H-Cu_2-xS的N₂吸附-脱附等温线; (b) PpIX、H-Cu_2-xS和PpIX@H-Cu_2-xS的ζ电位; (c) US激发PpIX@H-Cu_2-xS生成¹O₂的示意图; (d) US作用下PpIX@H-Cu_2-xS反应过程中DPBF溶液随时间变化的吸收光谱

  Figure 3  (a) N₂ adsorption-desorption isotherm of H-Cu_2-xS; (b) ζ potentials of PpIX, H-Cu_2-xS, and PpIX@H-Cu_2-xS; (c) Schematic illustration of US-excited ¹O₂ generation from PpIX@H-Cu_2-xS; (d) Time-dependent absorption-spectra of DPBF solution during the reaction process of PpIX@H-Cu_2-xS upon US

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  图 4  (a) PpIX@H-Cu_2-xS处理4T1细胞24、48 h的细胞毒性; (b) PpIX@H-Cu_2-xS的ROS染色检测

  Figure 4  (a) Cytotoxicity of 4T1 cell treated with the PpIX@H-Cu_2-xS for 24 and 48 h; (b) ROS staining detection of PpIX@H-Cu_2-xS

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  图 5  (a) PTT、(b) SDT、(c) PTT-SDT在不同时间下的细胞存活率; (d) 不同治疗方法治疗后的细胞荧光照片(5 min)

  Figure 5  Cell viability of (a) PTT, (b) SDT, (c) PTT-SDT for different times; (d) Fluorescence images of cells treated with different treatment methods (5 min)

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