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• 0.   引言

  金属配合物药物在现代化学治疗方法的发展中起到了重要的作用，包括金属配合物在内的大量无机药物已应用于临床治疗和诊断^[1‐4]。自第一代金属抗肿瘤药物顺铂被开发应用于临床以来，金属药物的安全高效、低毒副作用及克服耐药性就一直是研发人员最为关注的目标。因此，新型金属配合物的设计、合成及其生物活性和作用机制研究，也引起了化学及药物化学研究工作者的广泛兴趣。

  目前已有不少研究报道了杂环化合物尤其是含氮杂环具有抗病毒、抗肿瘤等活性^[5]，如将含N、O等原子修饰的吡啶环结构单元引入药物分子后，各种官能化的吡啶环与靶向组织的DNA碱基部分可以形成氢键，从而显著影响药物分子与生物大分子的相互作用，影响药物作用效果。将各种含吡啶环结构的化合物与不同金属离子配位，已得到了一些有较好抗肿瘤活性的配合物^[6‐8]。其中代表性的结构如Scheme 1所示。

  Scheme 1

  

  Scheme 1.  Structures of the ligands containing pyridine ring of some complexes with antitumor activity

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  这些配体形成的配合物中，L²‐Mn配合物可以很好促进恶性神经胶质瘤细胞(如U251和C6细胞)的凋亡^[9]；L⁴‐Cu螯合物能有效抑制DNA合成^[10]；L⁵螯合剂与Fe也能形成有良好抗肿瘤活性的配合物^[11]；L⁶‐Co、L⁶‐Mn配合物对白血病细胞株(K562)有很好的细胞毒活性^[12]；L⁸‐Mn则能较好抑制SK‐Hep1细胞的增殖^[13]。

  酰腙基团(—C=ONHN=C—)在药学和药物化学中是另一类重要的活性结构，其含有多个N、O原子，作为配体也易于形成结构和性能各异的配合物。含酰腙配体的金属配合物也颇受关注^[14‐17]，相关活性研究也报道了此类化合物中金属离子的重要作用。例如，苯甲醛氮芥吡啶酰腙及其铜配合物都对HepG2和HCT细胞有很好的细胞毒性，有类似的作用机制而且铜配合物的活性是强于酰腙配体的^[14]；阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)等涉及神经退行性疾病的关键代谢过程如氧化应激、蛋白质聚集均与金属离子参与有关^[18]，因此螯合疗法中也将金属视为一种药理学标靶，以设计新型靶向治疗剂。已有的酰腙及其金属配合物的研究报道中多数是后过渡金属配合物^[19‐21]，酰腙与稀土离子形成的配合物及其生物活性的研究相对少一些^[22‐25]。

  我们设计并合成了2，6‐二乙酰吡啶缩水杨酰腙衍生物(2，6‐((o‐OH)C₆H₄C=ONHN=C(CH₃))₂C₅H₃N，H₄L)及其过渡金属锰配合物[Mn(H₂L)(DMSO)₂] (1)和镧配位聚合物{[La(H₂L)₂]₂[La₂(H₂L)₂(DMF)₅(H₂O)] ·2DMF· 2H₂O}_n (2)(DMSO=二甲基亚砜，DMF=N，N‐二甲基甲酰胺)，用核磁、红外光谱、单晶X射线衍射等一系列方法表征了它们的结构，进一步检测了配合物1和2体外抑制结肠癌细胞HCT116和结直肠腺癌上皮细胞DLD‐1的增殖作用，旨在为靶向低毒、安全高效的新型无机药物的发展提供基础。

  1.   实验部分

  1.1   仪器与试剂

  所用仪器有德国Bruker Advance neo 400 MHz核磁共振仪、德国Bruker SMART CCD单晶衍射仪、Nicolet iS5傅里叶变换红外光谱分析仪(KBr压片，光谱范围4 000~400 cm^-1)、Elementar Vario EL元素分析仪、Thermo Fisher公司酶标仪、奥林巴斯倒置荧光显微镜、Aglient 7250 & JEOL‐JMS‐T100LP Accu‐ TOF质谱仪、岛津UV‐Vis光谱仪UV‐2700i。

  水杨酰肼为自制药品，其他试剂均为分析纯，购买后未进行纯化，直接使用。磷酸缓冲盐溶液(PBS)所需试剂购自Beyotime公司。抗肿瘤活性实验所需试剂有胰酶细胞消化液(0.25% 胰酶，Beyotime公司)、胎牛血清(Solarbio公司)、McCoy´s 5A培养基(含双抗，凯基)、RPMI 1640培养基(Gibco)、DMSO(细胞培养级，Solarbio公司)、增强型CCK‐8试剂盒(Beyotime公司)、HCT116细胞和DLD‐1细胞(由中国科学院细胞库提供)。

  1.2   配体H₄L的合成

  水杨酰肼的合成：在圆底烧瓶中加入1.5 g(10 mmol)的水杨酸甲酯和80% 水合肼(11 mmol)，再加入2 mL乙醇，90 ℃回流反应完全后冷却至室温，加水5 mL，搅拌30 min，析出固体，过滤得粗品。用50 mL热水重结晶，真空干燥，得水杨酰肼纯品1.3 g，产率85%。¹H NMR(CDCl₃，400 MHz)：δ 11.76(s，1H，OH)，7.72(s，1H，NH)，7.27~6.85(m，4H，ArH)，4.10(s，2H，NH₂)。

  H₄L的合成：称取1.825 8 g(12 mmol)水杨酰肼于圆底烧瓶中，加25 mL乙醇加热溶解；另称取0.815 9 g(5 mmol) 2，6‐二乙酰基吡啶，加25 mL乙醇，加热溶解后加入水杨酰肼溶液中，再滴加7滴冰醋酸，85 ℃回流反应5 h，冷却至室温，减压抽滤，固体用乙醇和水洗，真空干燥箱干燥，得白色固体产物2.058 g，产率95.4%。¹H NMR(400 MHz，DMSO‐ d₆)：δ 11.85(s，2H，OH)，11.52(s，2H，NH)，8.18~8.16 (d，2H，C₅H₃N)，8.04~7.97(m，3H，C₅H₃N，ArH)，7.45~ 7.43(m，2H，ArH)，7.07~7.00(m，4H，ArH)，2.50(s，6H，CH₃)。¹³C NMR(100 MHz，DMSO‐d₆)：δ 162(NHC=O)，157(aromatic —C—OH)，154(pyridine 2，6‐C)，142 (C=N)，134(pyridine 4‐C)，131, 121，120，118，117(Ar‐C)，12(CH₃C=N)。HRMS(ESI) m/z：[C₂₃H₂₁N₅O₄+Na]⁺理论值454.148 6，实测值454.148 3。IR(KBr，cm^-1)：3 422(w), 3 114(m)，1 650(w)，1 607(m)，1 538(w)，1 497 (m)，1 455(w)，1 368(s)，1 309(m)，1 290(m)，1 234(s)，1 160(m)，920(s)，757(m)。表征谱图见Supporting information。具体合成路线如Scheme 2所示。

  Scheme 2

  

  Scheme 2.  Synthesis of H₄L

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  1.3   锰配合物1的合成

  称取0.107 8 g(0.25 mmol)H₄L，用15 mL DMF和13 mL甲醇混合溶剂加热溶解，向溶液中加7滴三乙胺，搅拌，然后滴加0.093 1 g(0.5 mmol)Mn(Ac)₂·4H₂O的2 mL甲醇溶液，65 ℃搅拌1 h。反应溶液过滤，滤液置于室温下挥发，析出黄色颗粒。再次过滤，黄色固体用DMSO/甲醇(8∶1，V/V)加热溶解，几天后析出适于单晶X射线衍射分析的透明橙红色块状晶体，产率62%。元素分析按C₂₇H₃₁MnN₅O₆S₂的计算值(%)：C 50.62，H 4.88，N 10.93，S 10.01；实测值(%)：C 50.25，H 5.17，N 10.54，S 10.83。HRMS(ESI) m/z：[Mn(H₂L) (DMSO)₂+H]⁺理论值641.63，实测值[Mn(H₂L)+H]⁺即[C₂₃H₂₀N₅O₄Mn]⁺ 485.088 9。IR(KBr，cm^-1)：3 418(w)，1 614(w)，1 594(w)，1 463(w)，1 438 (m)，1 334(m)，1 270(w)，1 255(m)，1 209(m)，1 150(m)，757(m)，699(m)。具体合成路线见Scheme 3。

  Scheme 3

  

  Scheme 3.  Synthesis of complex 1

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  1.4   镧配位聚合物2的合成

  称取0.107 8 g(0.25 mmol)H₄L，用5 mL DMF和15 mL甲醇混合溶剂加热溶解，向溶液中加7滴三乙胺，搅拌，然后滴加0.108 2 g(0.25 mmol)La(NO₃)₃· 6H₂O的1 mL甲醇溶液，65 ℃搅拌6 h。反应溶液过滤，滤液置于室温下挥发，数日后析出适于单晶X射线衍射分析的透明淡黄色晶体2，产率45%。元素分析按C₁₅₉H₁₆₉La₄N₃₇O₃₄的计算值(%)：C 51.64，H 4.61，N 14.01；实测值(%)：C 52.76，H 4.43，N 14.19。IR(KBr，cm^-1)：3 427(w)，1 660(w)，1 612(m)，1 593(m)，1 560(w)，1 533(w)，1 493(m)，1 455(w)，1 361(s)，1 325 (w)，1 258(w)，1 161(w)，1 050(w)，763(w)，704(w)，683 (w)。具体合成路线见Scheme 4。

  Scheme 4

  

  Scheme 4.  Synthesis of coordination polymer 2

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  1.5   配合物1和2晶体结构测定

  选取大小适合的配合物1(0.18 mm×0.12 mm× 0.1 mm)和2(0.21 mm×0.11 mm×0.1 mm)的单晶，用Bruker SMART CCD衍射仪进行X射线衍射测定并收集衍射数据，然后解析确定配合物结构。衍射仪采用石墨单色Mo Kα射线(λ=0.071 073 nm)，使用θ‐ω扫描技术，用Lp因子校正全部强度数据。晶体结构应用SHELXTL‐5.10程序、采用重原子法解析，经多轮Fourier变换后得到全部非氢原子坐标参数，理论加氢法获得有机物的氢原子坐标，水分子的氢原子通过差值Fourier合成得到，对所有非氢原子经全矩阵最小二乘法修正各向异性温度因子。

  配合物1结构的精修：一个DMSO配体无序，无序组分2组原子H26d~H26f、H26a~H26c和H27d ~H27f、H27a~H27c，占比为0.530∶0.470。

  配合物2结构的精修：2个DMF配体无序，无序组分一为2组原子N33、C145~C147、H145、H14M ~H14R和N34、C148~C150、H148、H14S~H14U、H15A~H15C，占比为0.638∶0.362；无序组分二为2组原子C154~C156、H154、H15J~H15O和C157 ~C159、H157、H15P~H15U，占比为0.847∶0.153。

  配合物1和2的晶体学数据列于表 1，部分键长和键角列于表 2和3；配位聚合物2的氢键键长列于表 4，部分扭转角列于表 5。

  表 1

  

  表 1  配合物1和2的晶体学数据

  Table 1.  Crystallographic data for complexes 1 and 2

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  Parameter	1	2
  Formula	C27H31MnN5O6S2	C159H169La4N37O34
  Formula weight	640.63	3 697.94
  T/K	300	300
  Crystal system	Orthorhombic	Triclinic
  Space group	P212121	P1
  a / nm	0.819 23(13)	1.564 7(5)
  b / nm	1.796 3(3)	2.052 8(7)
  c / nm	2.068 5(3)	2.574 1(9)
  α / (°)		95.342(14)
  β / (°)		90.276(12)
  γ / (°)		100.039(12)
  V /nm3	3.571 8(3)	8.104(5)
  Z	4	2
  Dc/(g.cm-3)	1.398	1.515
  μ / mm-1	0.619	1.119
  F(000)	1 332.0	3 764.0
  2θ range / (°)	3.002-55.162	5.21-56.266
  Reflection collected, unique	34 707, 7 006	412 432, 37 905
  Rint	0.054 9	0.131 6
  Goodness-of-fit on F2	1.043	1.037
  R1, wR2 [I>2σ(I)]	0.042 9, 0.101 9	0.0508, 0.1108
  R1, wR2 (all data)	0.068 4, 0.111 6	0.101 0, 0.125 2
  Largest diff. peak and hole / (e • nm-3)	590 and -340	1 850 and -1 070

  表 2

  

  表 2  配合物1的部分键长(nm)和键角(°)

  Table 2.  Selected bond lengths (nm) and angles (°) of complex 1

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  Mn1—O1	0.222 7(3)	Mn1—N4	0.230 7(3)	S2—06	0.145 3(5)
  Mn1—03	0.221 2(3)	01—C8	0.126 1(5)	N2—C6	0.129 1(5)
  Mn1—05	0.223 3(3)	02—C10	0.134 9(6)	N2—N3	0.138 6(4)
  Mn1—06	0.221 8(3)	03—C17	0.127 0(5)	N3—C8	0.133 5(5)
  Mn1—N1	0.234 0(3)	04—C19	0.133 2(6)	C1—C6	0.149 8(6)
  Mn1—N2	0.229 3(3)	S1—05	0.149 1(3)	C8—C9	0.149 3(5)
  O1—Mn1—O5	97.07(11)	O5—Mn1—O6	173.49(13)	N1—Mn1—N2	67.20(11)
  O1—Mn1—N2	69.53(10)	N2—C6—C1	113.6(3)	N1—Mn1—O6	91.20(12)
  O6—Mn1—O1	89.14(12)	C6—N2—N3	118.2(3)
  O3—Mn1—O1	86.27(10)	O1—C8—N3	126.4(3)

  表 3

  

  表 3  配位聚合物2的部分键长(nm)和键角(°)

  Table 3.  Selected bond lengths (nm) and angles (°) of coordination polymer 2

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  La1—O1	0.247 1(3)	La2—N7	0.264 5(3)	N7—C29	0.128 7(5)
  La1—O3	0.255 9(3)	La2—O28	0.262 6(3)	N22—C98	0.127 6(5)
  La1—N1	0.275 0(3)	La2—O29	0.256 3(3)	N8—C31	0.132 2(5)
  La1 —N2	0.268 5(3)	La3—N16	0.280 7(4)	N29—C130	0.128 5(5)
  La1—N4	0.274 6(3)	La3—N17	0.270 7(4)	N9—N10	0.136 6(4)
  La1—O25	0.247 2(3)	La3—O15	0.257 0(3)	N17—C84	0.128 3(5)
  La1—O27	0.255 3(3)	La4—N26	0.281 3(3)	N12—C52	0.129 0(5)
  La2—O7	0.255 1(3)	La4—O21	0.251 9(3)	O13—C86	0.127 5(5)
  La2—O1W	0.256 7(3)	O1—C8	0.127 6(5)	O9—C54	0.126 1(5)
  La2—O5	0.244 3(3)	O5—C31	0.126 7(5)	N6—C28	0.134 0(5)
  La2—O4	0.250 6(3)	O23—C132	0.126 9(5)	N9—C38	0.126 5(5)
  La2—N6	0.269 9(3)	N2—C6	0.128 7(5)	O7—C40	0.125 3(4)
  La2—N9	0.271 4(3)	N3—C8	0.132 3(6)
  O1—La1—N1	119.13(10)	O26—La1—N2	140.51(10)	C40—N10—N9	118.4(3)
  O1—La1—N2	60.56(10)	O1—C8—N3	126.1(4)	O1w—La2—O28	135.09(10)
  O1—La1—N4	156.06(11)	C6—N2—N3	116.5(3)	O29—La2—N7	119.49(10)
  O1—La1—O26	135.24(11)	N9—C38—C28	115.4(3)	O4—La2—N6	77.85(9)
  O1—La1—O25	75.43(12)	N2—C6—C1	116.6(3)	O29—La2—N6	161.53(11)
  O26—La1—N1	96.98(10)	O7—C40—N10	121.4(3)	N7—La2—N9	115.21(10)

  表 4

  

  表 4  配位聚合物2的氢键参数

  Table 4.  Hydrogen bond parameters of coordination polymer 2

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  D	H	A	d(D—H) / nm	d(H…A) / nm	d(D…A) / nm	∠D—H…A / (°)
  O1W	H1WB	O2i	0.085	0.215	0.299 1(5)	171.1
  O2	H2	N3	0.082	0.178	0.251 4(4)	148.0
  O6	H6	N8	0.082	0.184	0.256 2(4)	146.9
  N5	H5	O4	0.086	0.192	0.261 5(4)	136.8
  N10	H10	O8	0.086	0.194	0.262 5(4)	136.1
  O10	H10A	N13	0.082	0.181	0.252 8(5)	145.9
  O12	H12A	N15	0.082	0.179	0.252 0(5)	147.5
  O14	H14V	N18	0.082	0.184	0.253 2(5)	141.9
  O16	H16	N20	0.082	0.180	0.252 1(7)	145.1
  O18	H18	N23	0.082	0.177	0.249 4(5)	147.1
  O20	H20A	N25	0.082	0.181	0.254 0(5)	147.8
  O22	H22A	N28	0.082	0.186	0.253 5(5)	138.8
  O24	H24	N30	0.082	0.180	0.251 7(5)	145.4
  O2W	H2WA	O16	0.085	0.190	0.272 9(11)	163.9
  O2W	H2WB	O12	0.085	0.225	0.309 2(14)	171.0
  O3W	H3WA	O18	0.085	0.216	0.301 0(13)	178.5
  O3W	H3WB	O22	0.085	0.214	0.296 6(12)	163.3
  Symmetry code: i 1+x, y, z.

  表 5

  

  表 5  配位聚合物2的部分扭转角(°)

  Table 5.  Selected torsion angles (°) of coordination polymer 2

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  La1—O1—C8—C9	-179.2(3)		La3—N12—N13—C54	-9.2(4)
  La1—O8—C42—C43	55.9(5)		La4—O23—C132—N30	-6.4(6)
  La1—N2—N3—C8	0.8(4)		La4—N 26—C120—C13 0	3.6(5)
  La1—N2—C6—C1	-9.5(5)		N1—C1—C6—N2	-8.2(6)
  La1—N1—C1—C6	21.0(5)		N2—N3—C8—C9	-179.9(3)
  La2—N9—C38—C28	-26.8(5)		N7—N8—C31—C32	178.0(3)
  La2—N9—N10—C40	13.8(4)		N9—N10—C40—C41	-178.1(3)
  La3—N14—C61—C51	24.5(5)		N4—N5—C17—C18	177.3(3)
  Symmetry code: i 1+x, y, z.

  1.6   配合物1和2对HCT116细胞和DLD⁃1细胞的毒活性实验

  HCT116细胞和DLD‐1细胞分别用含胎牛血清(φ=10%)的5A培养基和RPMI 1640培养基在37 ℃、CO₂体积分数5%(下同)和饱和湿度下培养。细胞传代采用胰蛋白酶消化法。当细胞达80%~90% 汇合后用PBS洗涤1次，加入0.25% 的胰酶‐EDTA消化液，置于37 ℃培养箱1~3 min，观察消化程度，消化适度后，在HCT116和DLD‐1细胞溶液中分别加入McCoy´s 5A培养基、RPMI 1640培养基终止消化，离心后充分吹打分散细胞，形成各单细胞悬液。

  将HCT116细胞悬浮液(浓度为6×10⁴ mL^-1)接种于96孔板中，每孔液体100 μL，在37 ℃、5%的CO₂、饱和湿度的培养箱中孵育24 h；配合物1溶于DMSO溶液，稀释至加药浓度为3、6、9、12、15、18、21、24 μmol·L^-1，分别加入实验组细胞中，DMSO最终浓度小于1%，每个浓度设3个复孔；同时另设阴性对照组和溶剂对照组(DMSO)。将加入配合物1的96孔板置于37 ℃、5% 的CO₂、饱和湿度的培养箱中孵育48 h后按照CCK‐8试剂盒测定方法进行检测，利用酶标仪于450 nm波长处测各孔溶液的吸光度(A)；1 h后再测1次。CCK‐8实验数据采用T检验进行显著性差异统计分析。当p < 0.05时，即认为有显著性差异。*：p < 0.05；**：p < 0.01；***：p < 0.001。用GraphPad Prism分析处理、绘制细胞存活率图，计算细胞毒性IC₅₀值。

  配合物2对HCT116细胞毒活性试验方法、分析处理方法同上，但将配合物2的加药浓度设置为9、18、27、36、45、54、63、72 μmol·L^-1。

  将DLD‐1细胞悬浮液(浓度为6×10⁴ mL^-1)接种于96孔板中，配合物1和2对其细胞毒活性试验方法、分析处理方法同上，1和2的加药浓度均设置为9、18、27、36、45、54、63、72 μmol·L^-1。

  2.   结果与讨论

  2.1   配合物1和2的晶体结构

  配合物1是一个单核配合物(图 1)，属于正交晶系的P2₁2₁2₁空间群。中心Mn(Ⅱ)离子的配位数为7，分别与1个部分脱质子配体H₂L^2-和2个DMSO分子键合，构成了五角双锥空间几何构型，Mn—O键长0.221 2(3)~0.223 3(3) nm、Mn—N键长0.229 3(3)~ 0.234 0(3) nm，与已报道Mn(Ⅱ)配合物的相关键长基本相一致^[26‐27]。配体H₂L^2-的所有原子趋于共面。N2—N3键长0.138 6(4) nm，N3—C8键长0.133 5(5) nm，O1—C8键长0.12 61(5) nm，单双键键长趋于平均化，因此酰腙基团是以烯醇式脱质子后与金属中心进行η¹∶η¹配位的。此外，配体H₂L^2-苯环上的酚羟基与酰腙基团中脱质子的N形成了分子内氢键O2—H2…N3和O4—H4…N5，氢键键长d(H…A)为0.178 nm。

  图 1

  

  图 1.  配合物1的椭球率15%的晶体结构图

  Figure 1.  Molecular structure of complex 1 with an ellipsoid probability of 15%

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  单晶X射线分析表明镧配位聚合物2(图 2)结晶于三斜晶系的P1空间群，其不对称单元为[La(H₂L)₂]₂ [La₂(H₂L)₂(DMF)₅(H₂O)] ·2DMF·2H₂O，其中包含2个[La(H₂L)₂]^-离子、1个[La₂(H₂L)₂(DMF)₅(H₂O)]²⁺离子。[La₂(H₂L)₂(DMF)₅(H₂O)]²⁺离子中配体H₂L^2-桥联2个La³⁺离子，配位方式为μ‐η¹∶η¹∶η¹∶η¹∶η¹∶η¹，其中一个酰腙基团脱质子后以η¹∶η¹模式键合中心离子La1，另一个未脱质子的酰腙基团也以η¹∶η¹模式键合中心离子La1，η¹桥联键合La2离子的是酚羟基氧负离子(图 2a中O4)，另一个同类型的配体H₂L^2-(图 2a中O8失质子)以同样的方式分别与2个La³⁺离子配位，沿a轴桥联不对称单元延展成一条无限延伸的一维配位聚合分子链(图 3a)。同时La1离子还键合3个DMF分子，La2离子还与2个DMF分子和1个水分子键合，配位数均为9，金属中心呈三帽三角棱柱体的配位几何构型(图 3b)。2个[La(H₂L)₂]^-中La3、La4离子的配位数均为10，每个镧离子分别与2个配体H₂L^2-(2个酰腙基团均以烯醇式脱质子)以η¹∶η¹ ∶η¹∶η¹∶η¹模式键合(图 2b)，金属中心呈双帽四方反棱柱体的配位几何构型(图 3c)；[La(H₂L)₂]^-以离子键结合[La₂(H₂L)₂(DMF)₅(H₂O)]²⁺，形成一维分子链的分枝。每个不对称单元中还包含2个溶剂DMF分子、2个H₂O分子，溶剂分子与键合在金属中心上的配体之间有氢键作用，如图 4所示，O2W—H2WA…O16和O3W—H3WB…O22氢键的键长d(H…A)分别为0.190、0.214 nm(表 4)。

  图 2

  

  图 2.  配位聚合物2的椭球率10%的晶体结构: (a) 中心离子La1和La2; (b) 中心离子La3和La4

  Figure 2.  Crystal structure of coordination polymer 2 with an ellipsoid probability of 10%: (a) the central La1 and La2 ions; (b) the central La3 and La4 ions

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  图 3

  

  图 3.  (a) 配位聚合物2的一维结构; (b) 中心La³⁺离子的三帽三角棱柱的几何构型; (c) 中心La³⁺离子的双帽四方反棱柱的几何构型

  Figure 3.  (a) One‐dimensional chain in coordination polymer 2; (b) Tricapped triangular prism geometry with La³⁺ as the central ions; (c) Double‐capped square antiprism geometry with La³⁺ as the central ions

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  图 4

  

  图 4.  配位聚合物2的氢键

  Figure 4.  Hydrogen bonds in coordination polymer 2

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  此外，配体H₂L^2-苯环上酚羟基氢与酰腙基团中脱质子的N形成了分子内氢键，如O12—H12A… N15、O10—H10A…N13、O20—H20A…N25、O18— H18…N23，其键长d(H…A) 分别为0.179、0.181、0.181、0.177 nm(表 4)。由表 3可知，酰腙基团的键长：N6—C28 0.134 0(5) nm、N9—C38 0.126 5(5) nm、O7—C40 0.125 3(4) nm、N9—N10 0.136 6(4) nm，以及N2—C6 0.128 7(5) nm、N2—N3 0.138 1(5) nm、N3—C8 0.132 3(6) nm、O1—C8 0.127 6(5) nm，这些单、双键键长趋于平均化，表明这些酰腙基团都是以烯醇式脱质子后与金属中心配位。

  2.2   配体H₄L和配合物1、2的红外光谱

  在4 000~400 cm^-1范围内用KBr压片法测定了配体H₄L、配合物1和配位聚合物2的红外光谱。各化合物的主要特征红外光谱数据列于表 6。从表中可见，在1 650 cm^-1附近和1 607 cm^-1附近分别为H₄L中酰腙键C=O和C=N的伸缩振动特征峰。形成配合物后，1中酰腙键C=O和C=N的伸缩吸收峰位置分别红移至1 614和1 594 cm^-1，分别红移了36和13 cm^-1；2中则相应分别红移至1 612和1 593 cm^-1，分别红移了38和14 cm^-1，由此可推测酰腙键中C=O和C=N均参与了配位，配体H₂L^2-的羰基O是直接与金属锰和镧配位的，亚胺基上的N与金属形成反馈配键，使得酰腙键中的C=O和C=N电子云密度降低，导致振动频率也降低了。3 114 cm^-1左右为酰腙键中N—H伸缩振动吸收峰，1和2中N—H伸缩振动吸收峰消失，表明配体失去氢离子后与金属离子配位，这些结果与1和2晶体结构是一致的。1和2中酰腙C—N伸缩振动吸收峰由1 234 cm^-1分别移至1 255、1 258 cm^-1，也说明酰腙键中—NH的氢在异构化为烯醇式后失去。

  表 6

  

  表 6  配体H₄L、配合物1和配位聚合物2的主要红外光谱吸收峰

  Table 6.  Main bands in IR spectra of ligand H₄L, complex 1, and coordination polymer 2

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  Band	H4L	1	2
  νO—H	3 422	3 418	3 427
  νN—H	3 114	—	—
  νC=O	1 650	1 614	1 612
  νC=N	1 607	1 594	1 593
  νC—N	1 234	1 255	1 258

  2.3   配体H₄L和配合物1、2的紫外光谱

  配体H₄L、配合物1和配位聚合物2的UV‐Vis吸收谱图如图 5所示。H₄L在257 nm处的吸收带归属于吡啶环π→π*电子跃迁(即B带)，形成1后吸收带仍在257 nm处，而形成2后红移至259 nm处。H₄L在325、390 nm处分别出现一个宽的吸收带和肩峰，1和2中吸收峰则分别出现在350、384 nm(肩峰)和349、383 nm(肩峰)处。含时密度泛函理论计算结果表明：H₄L(图 6A)的理论计算最大吸收峰在318 nm，是HOMO到LUMO+3跃迁，可归属于分子内的π→π*跃迁；理论计算在394 nm左右的吸收峰，是HOMO-1到LUMO+1跃迁，归属于亚胺基与吡啶和羰基与苯环共轭体系的π→π*电子跃迁、亚胺基和羰基的n→π*电子跃迁、分子内电荷转移(ICT)跃迁。配合物1(图 6B)的理论计算最大吸收峰在351 nm，是HOMO-4到LUMO跃迁，可归属于ICT跃迁及金属到配体的电荷转移(MLCT)跃迁；理论计算在385 nm左右的吸收峰，是HOMO-3到LUMO的能量转移，归属于分子内的π→π*跃迁及MLCT跃迁。H₄L和1的理论计算结果与UV‐Vis吸收光谱的实验值基本一致。2的配位方式与1类似，因此吸收峰349、383 nm(肩峰)可分别归属于ICT跃迁和MLCT跃迁、分子内的π→π*跃迁和MLCT跃迁。

  图 5

  

  图 5.  配体H₄L、配合物1和配位聚合物2的UV‐Vis谱图

  Figure 5.  UV‐Vis spectra of ligand H₄L, complex 1, and coordination polymer 2

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  图 6

  

  图 6.  配体H₄L (A)和配合物1 (B)的前线分子轨道分布

  Figure 6.  Frontier molecular orbitals distributions of ligand H₄L (A) and complex 1 (B)

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  2.4   配合物1和2对HCT116细胞和DLD⁃1细胞的毒活性

  采用CCK‐8法初步检测了锰配合物1和镧配位聚合物2分别对HCT116和DLD‐1细胞的毒活性。在加药48 h后，配合物1对细胞增殖具有强抑制作用。图 7显示了1的不同浓度药液中HCT116 (a)和DLD‐1 (b)细胞的存活率，IC₅₀值分别为(23.69±1.226)μmol·L^-1和(41.06±1.013) μmol·L^-1。图 8显示了2的不同浓度药液中HCT116 (a)和DLD‐1 (b)细胞的存活率，IC₅₀值分别为(57.61±1.034) μmol·L^-1和(61.36± 1.029) μmol·L^-1。1和2对HCT116和DLD‐1细胞的抑制均呈剂量依赖，随药物浓度的增加细胞毒性增强、抑制细胞增殖效果增强；抑制率与作用时间正相关，随时间的增加而增强。1对这2种肿瘤细胞的抑制作用强于2。此外，配合物1对肿瘤细胞毒性接近于已报道的[(Pdpa)MnCl₂]对MCF‐7、4T1细胞的抑制增殖作用(IC₅₀分别为30.3、50.2 μmol·L^-1) ^[28]，但明显低于[(PPMdpa)₂Mn₂(μ‐Cl)₂Cl₂]₂、[(PPMdpa)Mn (μ‐Ac)₂Mn(PPMdpa)Ac₂]抑制HepG‐2细胞增殖的活性(IC₅₀分别为0.95、2.59 μmol·L^-1)^[29]；而在镧配合物肿瘤细胞毒性的类似研究中，La‐DPY抑制MCF‐7、A2780细胞增殖作用的IC₅₀分别为40、1 μmol·L^{-1 [30]}; 镧配合物[La(L¹)₂Cl₃]·7H₂O抗PC‐3细胞增殖的IC₅₀为55.8 μmol·L^{-1 [31]}；镧配合物La(C₂₄H₁₃NO₆) (OH) · H₂O对肿瘤细胞HL‐60、BV‐173抑制作用的IC₅₀分别为97.7、76.8 μmol·L^{-1 [32]}。

  图 7

  

  图 7.  配合物1在不同浓度下对HCT116 (a)和DLD‐1 (b)细胞的抑制

  Figure 7.  Inhibition of complex 1 against the HCT116 (a) and DLD‐1 (b) cells under different concentrations

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  图 8

  

  图 8.  配位聚合物2在不同浓度下对HCT116 (a)和DLD‐1 (b)细胞的抑制

  Figure 8.  Inhibition of coordination polymer 2 against the HCT116 (a) and DLD‐1 (b) cells under different concentrations

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  3.   结论

  合成了2，6‐二乙酰吡啶缩水杨酰腙衍生物(2，6‐((o‐OH)C₆H₄C=ONHN=C(CH₃))₂C₅H₃N，H₄L)及其锰配合物1和镧配合物2，其结构经单晶X射线衍射法确证。配合物1金属中心的配位几何构型为五角双锥，配体离子H₂L^2-中酰腙基团以烯醇式脱质子后与Mn(Ⅱ)离子配位形成稳定配合物；配合物2是一维有分支链状结构的离子型配位聚合物，其不对称单元为[La(H₂L)₂]₂[La₂(H₂L)₂(DMF)₅(H₂O)] ·2DMF· 2H₂O，其中[La₂(H₂L)₂(DMF)₅(H₂O)]²⁺的金属中心呈三帽三棱柱体的配位几何构型，[La(H₂L)₂]^-的金属中心的配位几何构型则为双帽四方反棱柱体。体外细胞毒性实验显示配合物1和2对结肠癌细胞HCT116和结直肠腺癌上皮细胞DLD‐1的增殖都有中等抑制作用，其中配合物1抗肿瘤作用较强。其作用机制的研究正在进行中。

  Supporting information is available at http://www.wjhxxb.cn

  
  致谢: 感谢安徽师范大学洪东京博士提供解析晶体结构的帮助；感谢皖南医学院化学教研室王慧老师帮助完成含时密度泛函理论计算。 ^#共同第一作者。
  
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  Scheme 1  Structures of the ligands containing pyridine ring of some complexes with antitumor activity

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  Scheme 2  Synthesis of H₄L

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  Scheme 3  Synthesis of complex 1

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  Scheme 4  Synthesis of coordination polymer 2

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  图 1  配合物1的椭球率15%的晶体结构图

  Figure 1  Molecular structure of complex 1 with an ellipsoid probability of 15%

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  图 2  配位聚合物2的椭球率10%的晶体结构: (a) 中心离子La1和La2; (b) 中心离子La3和La4

  Figure 2  Crystal structure of coordination polymer 2 with an ellipsoid probability of 10%: (a) the central La1 and La2 ions; (b) the central La3 and La4 ions

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  图 3  (a) 配位聚合物2的一维结构; (b) 中心La³⁺离子的三帽三角棱柱的几何构型; (c) 中心La³⁺离子的双帽四方反棱柱的几何构型

  Figure 3  (a) One‐dimensional chain in coordination polymer 2; (b) Tricapped triangular prism geometry with La³⁺ as the central ions; (c) Double‐capped square antiprism geometry with La³⁺ as the central ions

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  图 4  配位聚合物2的氢键

  Figure 4  Hydrogen bonds in coordination polymer 2

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  图 5  配体H₄L、配合物1和配位聚合物2的UV‐Vis谱图

  Figure 5  UV‐Vis spectra of ligand H₄L, complex 1, and coordination polymer 2

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  图 6  配体H₄L (A)和配合物1 (B)的前线分子轨道分布

  Figure 6  Frontier molecular orbitals distributions of ligand H₄L (A) and complex 1 (B)

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  图 7  配合物1在不同浓度下对HCT116 (a)和DLD‐1 (b)细胞的抑制

  Figure 7  Inhibition of complex 1 against the HCT116 (a) and DLD‐1 (b) cells under different concentrations

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  图 8  配位聚合物2在不同浓度下对HCT116 (a)和DLD‐1 (b)细胞的抑制

  Figure 8  Inhibition of coordination polymer 2 against the HCT116 (a) and DLD‐1 (b) cells under different concentrations

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  表 1  配合物1和2的晶体学数据

  Table 1.  Crystallographic data for complexes 1 and 2

  Parameter	1	2
  Formula	C27H31MnN5O6S2	C159H169La4N37O34
  Formula weight	640.63	3 697.94
  T/K	300	300
  Crystal system	Orthorhombic	Triclinic
  Space group	P212121	P1
  a / nm	0.819 23(13)	1.564 7(5)
  b / nm	1.796 3(3)	2.052 8(7)
  c / nm	2.068 5(3)	2.574 1(9)
  α / (°)		95.342(14)
  β / (°)		90.276(12)
  γ / (°)		100.039(12)
  V /nm3	3.571 8(3)	8.104(5)
  Z	4	2
  Dc/(g.cm-3)	1.398	1.515
  μ / mm-1	0.619	1.119
  F(000)	1 332.0	3 764.0
  2θ range / (°)	3.002-55.162	5.21-56.266
  Reflection collected, unique	34 707, 7 006	412 432, 37 905
  Rint	0.054 9	0.131 6
  Goodness-of-fit on F2	1.043	1.037
  R1, wR2 [I>2σ(I)]	0.042 9, 0.101 9	0.0508, 0.1108
  R1, wR2 (all data)	0.068 4, 0.111 6	0.101 0, 0.125 2
  Largest diff. peak and hole / (e • nm-3)	590 and -340	1 850 and -1 070

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  表 2  配合物1的部分键长(nm)和键角(°)

  Table 2.  Selected bond lengths (nm) and angles (°) of complex 1

  Mn1—O1	0.222 7(3)	Mn1—N4	0.230 7(3)	S2—06	0.145 3(5)
  Mn1—03	0.221 2(3)	01—C8	0.126 1(5)	N2—C6	0.129 1(5)
  Mn1—05	0.223 3(3)	02—C10	0.134 9(6)	N2—N3	0.138 6(4)
  Mn1—06	0.221 8(3)	03—C17	0.127 0(5)	N3—C8	0.133 5(5)
  Mn1—N1	0.234 0(3)	04—C19	0.133 2(6)	C1—C6	0.149 8(6)
  Mn1—N2	0.229 3(3)	S1—05	0.149 1(3)	C8—C9	0.149 3(5)
  O1—Mn1—O5	97.07(11)	O5—Mn1—O6	173.49(13)	N1—Mn1—N2	67.20(11)
  O1—Mn1—N2	69.53(10)	N2—C6—C1	113.6(3)	N1—Mn1—O6	91.20(12)
  O6—Mn1—O1	89.14(12)	C6—N2—N3	118.2(3)
  O3—Mn1—O1	86.27(10)	O1—C8—N3	126.4(3)

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  表 3  配位聚合物2的部分键长(nm)和键角(°)

  Table 3.  Selected bond lengths (nm) and angles (°) of coordination polymer 2

  La1—O1	0.247 1(3)	La2—N7	0.264 5(3)	N7—C29	0.128 7(5)
  La1—O3	0.255 9(3)	La2—O28	0.262 6(3)	N22—C98	0.127 6(5)
  La1—N1	0.275 0(3)	La2—O29	0.256 3(3)	N8—C31	0.132 2(5)
  La1 —N2	0.268 5(3)	La3—N16	0.280 7(4)	N29—C130	0.128 5(5)
  La1—N4	0.274 6(3)	La3—N17	0.270 7(4)	N9—N10	0.136 6(4)
  La1—O25	0.247 2(3)	La3—O15	0.257 0(3)	N17—C84	0.128 3(5)
  La1—O27	0.255 3(3)	La4—N26	0.281 3(3)	N12—C52	0.129 0(5)
  La2—O7	0.255 1(3)	La4—O21	0.251 9(3)	O13—C86	0.127 5(5)
  La2—O1W	0.256 7(3)	O1—C8	0.127 6(5)	O9—C54	0.126 1(5)
  La2—O5	0.244 3(3)	O5—C31	0.126 7(5)	N6—C28	0.134 0(5)
  La2—O4	0.250 6(3)	O23—C132	0.126 9(5)	N9—C38	0.126 5(5)
  La2—N6	0.269 9(3)	N2—C6	0.128 7(5)	O7—C40	0.125 3(4)
  La2—N9	0.271 4(3)	N3—C8	0.132 3(6)
  O1—La1—N1	119.13(10)	O26—La1—N2	140.51(10)	C40—N10—N9	118.4(3)
  O1—La1—N2	60.56(10)	O1—C8—N3	126.1(4)	O1w—La2—O28	135.09(10)
  O1—La1—N4	156.06(11)	C6—N2—N3	116.5(3)	O29—La2—N7	119.49(10)
  O1—La1—O26	135.24(11)	N9—C38—C28	115.4(3)	O4—La2—N6	77.85(9)
  O1—La1—O25	75.43(12)	N2—C6—C1	116.6(3)	O29—La2—N6	161.53(11)
  O26—La1—N1	96.98(10)	O7—C40—N10	121.4(3)	N7—La2—N9	115.21(10)

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  表 4  配位聚合物2的氢键参数

  Table 4.  Hydrogen bond parameters of coordination polymer 2

  D	H	A	d(D—H) / nm	d(H…A) / nm	d(D…A) / nm	∠D—H…A / (°)
  O1W	H1WB	O2i	0.085	0.215	0.299 1(5)	171.1
  O2	H2	N3	0.082	0.178	0.251 4(4)	148.0
  O6	H6	N8	0.082	0.184	0.256 2(4)	146.9
  N5	H5	O4	0.086	0.192	0.261 5(4)	136.8
  N10	H10	O8	0.086	0.194	0.262 5(4)	136.1
  O10	H10A	N13	0.082	0.181	0.252 8(5)	145.9
  O12	H12A	N15	0.082	0.179	0.252 0(5)	147.5
  O14	H14V	N18	0.082	0.184	0.253 2(5)	141.9
  O16	H16	N20	0.082	0.180	0.252 1(7)	145.1
  O18	H18	N23	0.082	0.177	0.249 4(5)	147.1
  O20	H20A	N25	0.082	0.181	0.254 0(5)	147.8
  O22	H22A	N28	0.082	0.186	0.253 5(5)	138.8
  O24	H24	N30	0.082	0.180	0.251 7(5)	145.4
  O2W	H2WA	O16	0.085	0.190	0.272 9(11)	163.9
  O2W	H2WB	O12	0.085	0.225	0.309 2(14)	171.0
  O3W	H3WA	O18	0.085	0.216	0.301 0(13)	178.5
  O3W	H3WB	O22	0.085	0.214	0.296 6(12)	163.3
  Symmetry code: i 1+x, y, z.

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  表 5  配位聚合物2的部分扭转角(°)

  Table 5.  Selected torsion angles (°) of coordination polymer 2

  La1—O1—C8—C9	-179.2(3)		La3—N12—N13—C54	-9.2(4)
  La1—O8—C42—C43	55.9(5)		La4—O23—C132—N30	-6.4(6)
  La1—N2—N3—C8	0.8(4)		La4—N 26—C120—C13 0	3.6(5)
  La1—N2—C6—C1	-9.5(5)		N1—C1—C6—N2	-8.2(6)
  La1—N1—C1—C6	21.0(5)		N2—N3—C8—C9	-179.9(3)
  La2—N9—C38—C28	-26.8(5)		N7—N8—C31—C32	178.0(3)
  La2—N9—N10—C40	13.8(4)		N9—N10—C40—C41	-178.1(3)
  La3—N14—C61—C51	24.5(5)		N4—N5—C17—C18	177.3(3)
  Symmetry code: i 1+x, y, z.

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  表 6  配体H₄L、配合物1和配位聚合物2的主要红外光谱吸收峰

  Table 6.  Main bands in IR spectra of ligand H₄L, complex 1, and coordination polymer 2

  Band	H4L	1	2
  νO—H	3 422	3 418	3 427
  νN—H	3 114	—	—
  νC=O	1 650	1 614	1 612
  νC=N	1 607	1 594	1 593
  νC—N	1 234	1 255	1 258

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