English

• 1972年Wulff等^[1]首次人工合成分子印迹聚合物后(MIPs)，随着研究者在共价、非共价型^{[2, 3]}上的创新，使得分子印迹有了突破性的进展和广泛的应用^{[4, 5]}，如用于色谱分离^[6]、催化^{[7, 8]}、固相萃取^[9]、传感器^[10~12]、药物释放^[13~15]等领域。其制备通常要经过三个步骤^[16~18]：(1)模板分子与功能单体形成互补的复合物；(2)在交联剂和引发剂作用下，形成刚性聚合物；(3)洗脱得到与模板分子相匹配的空穴，形成的空穴能再次与模板分子结合使MIPs具有选择吸附性^[19]。如图 1所示。

  图 1

  

  图 1.  MIP的制备步骤^[20]

  Figure 1.  A sketch of consecutive steps of preparation of a MIP^[20]

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  通过传统方法制备的聚合物，由于其印迹位点大多在聚合物内部，使其往往存在传质速率慢、结合位点较少、得到的粒子粒度分布宽、模版洗脱不彻底等问题，尚不能实现快速、高效、规模化的分离。

  表面分子印迹技术(SMIT)是将识别位点建立在基质表面，解决了传统制备方法中对模板分子包埋过深或过紧而无法洗脱下来的问题，提高了识别位点与印迹分子的结合速度，加强了印迹材料的吸附分离效率。另外，由于表面分子印迹聚合物(SMIPs)作为一种可以模拟生物受体的特异性识别材料并且其在化学稳定性、耐用性和生产成本上优于天然受体，使其在生化免疫、生物大分子的分离与纯化和分析中发挥着重要的作用^[20]。

  目前，SMIT被应用于越来越多的生物分子，包括蛋白质^{[21, 22]}、氨基酸及其衍生物^{[23, 24]}、生物碱^{[25, 26]}、糖类及其衍生物^[27]、核酸^[28]等，甚至还有整个微生物细胞^[29]。然而，生物大分子的尺寸大、结构灵活复杂、构象易受影响等性质导致其印迹技术发展缓慢，而在生物小分子印迹方面，实验所需的各种方法和手段日益完善，并成功应用于很多领域之中。

  1.   表面分子印迹聚合物制备方法

  SMIPs的制备方法可按反应方式的不同将其分为溶胶-凝胶法、化学沉积法、活性可控自由基聚合法；从制备过程特征不同将其分为牺牲载体法、接枝共聚法、模板固定法和聚合加膜法等。

  1.1   溶胶-凝胶法

  溶胶-凝胶法是利用SMIT与溶胶-凝胶技术相结合，将印迹模板引入到无机网络结构中，形成了刚性材料，所得的材料有较强的抗磨损性和物理刚性及较高的选择特异性。如Li等^[31]采用溶胶-凝胶法制备出一种新型的磺酸MIP，其具有较好的特异选择性、亲和性以及较高的回收率及吸附量，它可被用作固相萃取材料来分离、富集和检测饮料中的磺酸染料。Liao等^[32]以氨基丙基三乙氧基硅烷(APTS)和甲基三乙氧基硅烷(MTEOS)为单体、原硅酸四乙酯(TEOS)为交联剂、乙醇为表面致孔剂，通过氢键作用合成了去甲二氢愈创木酸(NDGA)核-壳分子印迹聚合物(NDGA-MIP@SiO₂)，它可成功从麻黄中提取NDGA，且具备良好的适用性(易洗脱和可重复使用)及较大的平衡吸附量，在天然植物中NDGA的提取方面具有很大应用前景。

  1.2   化学沉积法

  化学沉积法是在溶液中引入活化了的基质，使单体与模板分子的聚合反应在基质的表面发生，从而克服了空间位阻，使印迹分子更接近识别位点。Wang等^[33]以三氯生(TCS)为模板、甲基丙烯酸(MAA)为功能单体，使用化学沉积法制备了新型磁性介孔MIPs(MMIPs-TCS)，并应用于磁性固相萃取(MSPE)与高效液相色谱(HPLC)来分离检测TCS。其最大吸附容量为1955.8μg/g，检出限为0.20~0.90 g/L。因此，该方法可广泛用于水环境中有毒物质的监测。Zhang等^[34]以丙烯酰胺为功能单体、二甲基丙烯酸乙二醇酯(EGDMA)为交联剂、偶氮二异丁腈为引发剂，在氯仿和甲醇的混合溶剂中制备了齐墩果酸MIPs，其对齐墩果酸具有很高的选择性及良好的分离效果。Kan等^[35]采用非共价的一步沉积法合成了对苯二酚MIP，该MIP具有较快的吸附速率和较高的识别能力，其检出限为1.0×10^-6mol/L。Yan等^[36]以孔雀石绿(MG)为模板、乙腈为致孔剂制备了MG-MIP，它对MG具有良好的特异吸附性，可用于从海鲜、水和土壤中分离MG。

  1.3   活性可控自由基聚合

  随着SMIT的发展，在载体表面通过活性可控自由基聚合接枝厚度和空间结构均匀的表面分子印迹膜引起了研究者的关注^[37]。目前主要采用可逆加成-断裂链转移聚合(RAFT)和原子转移自由基聚合(ATRP)两种方法。Li等^[38]采用RAFT技术以2, 4-二氯苯酚为模板、甲基丙烯酰胺为功能单体、二乙烯苯为交联剂，得到的MIPs对2, 4-二氯苯酚具有良好的选择性。Wei等^[39]利用ATRP技术在金基底上成功制备了超薄( < 10nm)的SMIPs膜。该印迹聚合物膜以2-乙烯吡啶(2VPy)为单体、EGDMA为交联剂，以荧光标记的N, N′-二巯基赖氨酰-L-胱氨酸和N, N′-二唾液酰-L-赖氨酸为模板分子。其中由N, N′-二唾液酰基-L-赖氨酸制备的MIPs的选择性系数为1.13，N, N′-二唾液酰-L-胱氨酸制备的MIPs的选择性系数为1.51。通过实验可以看出，这些聚合物能够很好地对印迹分子进行识别。

  1.4   接枝共聚法

  接枝共聚法是在固相基质表面接枝上聚合物的一种共聚技术。该方法的特点是物理刚性和抗磨损性强。Lee等^[40]用3-氯丙基三甲氧基硅烷将羟基官能化的碳纳米管进行硅烷化改性，以茶碱为模板、EGDMA为交联剂、MAA为单体，在改性后的碳纳米管上进行接枝，得到的茶碱MIPs有较强的柱容量及分离率。Piletsky等^[41]以二苯甲酮为引发剂、2-丙烯酰氨基-2-甲基丙烷磺酸为单体、N, N′-亚甲基双(丙烯酰胺)为交联剂在紫外光照下发生光引发聚合反应，除去模板分子后就可得到聚丙烯印迹膜，这种制备方法较为简单，但聚合物的稳定性不够强，在一定的条件下可能发生膜脱落。

  1.5   牺牲载体法

  牺牲载体法是在载体上发生聚合反应，之后将载体去除，得到了留有空穴的SMIPs。该方法能够很好地增大表面分子印迹比表面积，从而增加了吸附容量。例如，谭健等^[42]选用硅胶作为牺牲载体，制备了对烟酸有特异吸附能力的MIPs，其吸附容量为78.5μmol/g，分离因子为2.76，且具有较好的重复耐用性能。李昱琢^[43]采用牺牲载体法制备的盐酸小檗碱MIPs对模板分子有较强的再结合能力，吸附量为35.980μmol/g，且可以产生两类不同亲和性能的吸附位点。

  1.6   模板固定法

  模板固定法是通过模板与活化基质发生反应使模板固定在活化基质表面，然后与单体、交联剂发生聚合反应。Mehdinia等^[44]开发了一种新颖的表面印迹方法，以4-硝基苯酚为模板、EGDMA为交联剂，在基底表面接枝功能材料，制备的4-硝基苯酚MMIPs吸附量为129.1mg/g，检出限为3.6μg/L，回收率为98.5%。得到的MMIPs可以通过外部磁场收集，无需离心或过滤。Gao等^[45]采用模板固定法制备的核壳型磁性印迹纳米粒子具有较高的吸附容量和良好的选择性和稳定性，已被成功应用于从生物样品中分离富集靶蛋白。

  1.7   聚合加膜法

  聚合加膜法是指直接在固相基质表面合成分子印迹聚合物膜的方法。Li等^[46]利用聚合加膜法成功制备出一种具有显著的特异性识别能力的分子印迹聚合物膜，其在水溶液中对孔雀石绿具有高选择性，其检出限为0.3μg/L，平均回收率为88.8%，并具有良好的稳定性和重现性。Tan等^[47]利用表面等离子体共振(SPR)与分子印迹薄膜相结合的方法，制备出了一种超灵敏、高选择性的甲基对硫磷(PM) SPR传感材料，其具有稳定性高、重复性好、检测速度快、使用时间长等优点，最低检测浓度为10^-13 mol/L。

  1.8   各制备方法的优缺点

  通过对7种制备方法的过程及应用的分析，将其优缺点归纳如表 1所示。

  表 1

  

  表 1  7种方法的优缺点^[48~50]

  Table 1.  The advantages and disadvantages of the seven methods^[48~50]

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  制备方法	优点	缺点
  溶胶-凝胶法	均匀性强，制备条件可控，易于改性，反应条件温和，易实现分子水平上的均匀混合	需较高的pH水解，适合的单体少
  化学沉积法	工艺方便，颗粒均匀，产率高	底物消耗较多，对不同的体系，溶剂需要调整
  活性可控自由基聚合	单体选择范围广，聚合温度较低	制备过程繁琐，只能使用过渡金属催化剂，反应体系对O2及水要求高
  接枝共聚法	尺寸均一，兼容性良好	柱容量小，接枝共聚率低
  牺牲载体法	再生性能良好，吸附量高	制备过程繁琐，结合位点不紧密，产率低
  模板固定法	结合位点均匀，溶剂、能源消耗小，易与传感器结合，应用广泛	稳定性差，材料的功能性相对单一、印迹效率低
  聚合加膜法	操作简单，通用性强	单体种类少，局限于小分子印迹

  2.   表面分子印迹在生物分子分离与分析中的应用

  2.1   SMIPs在蛋白质分离分析中的应用

  SMIT一定程度上解决了蛋白质难以进出聚合物材料造成的灵敏度低和响应时间长等问题，提高了蛋白质的传输性能，降低了空间因素对蛋白质的阻碍作用，可大大缩短蛋白扩散进入材料并达到平衡的时间^[51]。

  Luo等^[52]以卵清蛋白(OVA)为模板，苯乙烯(St)为单体通过两亲共聚物与聚苯胺的大分子共组装制备了聚苯胺印迹颗粒(MIP-PANI)，并作为分子识别元件应用于构建蛋白质电化学传感器。如图 2所示，该传感器响应时间小于3min，检出限为10^-12 mg/mL，且对OVA表现出良好的选择性。Sun等^[53]采用了一种新颖、简单的方法制备得到特异性蛋白聚多巴胺印迹材料(Hydro-MIPs)，其最大吸附量为449mg/g，是非印迹聚合物(Hydro-NIPs)的3.97倍。Liu等^[54]将低共熔溶剂与分子印迹技术结合用于蛋白质的分离和识别，制备的磁性低共熔溶剂分子印迹聚合物(DES-MIPs)印迹系数为4.77，吸附容量为175.44mg/g。Duan等^[55]基于三维多孔电催化骨架材料(纳米金@ NH₂-MIL-125(Ti)复合材料)和石墨烯修饰得玻碳电极通过简单快速的超声波方法制备了一种新型三维分子印迹电化学传感器(MIECS)用于检测生物大分子牛血清白蛋白(BSA)，该传感器的线性范围为10^-18~10^-12g/mL，检出限为4.147×10^-19g/mL，已被成功应用于液态奶样品中BSA的检测。Zhao等^[56]以邻苯二胺为功能单体制备了胰岛素分子印迹电化学传感器(如图 3所示)，胰岛素浓度在1.0×10^-14~5.0×10^-13mol/L范围内时检出限为7.24×10^-15mol/L(3σ/s)。Fan等^[57]使用甲肾上腺素(SYN)为模版、溴化1-乙烯基-3-羧基乙基咪唑鎓为单体、EGDMA为交联剂制备了新型生物传感器，在甲醇-水介质中对SYN表现出良好的选择性和高吸附容量及灵敏度，且该传感器简单易用，极大地促进对SYN的诊断和监测。

  图 2

  

  图 2.  聚苯胺(MIP-PANI)印迹颗粒作为分子识别元件应用于构建蛋白质电化学传感器的制备示意图^[52]

  Figure 2.  Schematic illustration of the synthesis of MIP-PANI particles and the fabrication of MIP-PANI sensor^[52]

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  图 3

  

  图 3.  胰岛素分子印迹电化学传感器制备示意图^[56]

  Figure 3.  Schematic illustration of fabrication of insulin molecularly imprinted electrochemical sensor based on epitope imprinting^[56]

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  2.2   SMIPs在氨基酸分离分析中的应用

  氨基酸大多具有手性，是目前表面分子研究中较为活跃的一种。相比手性冠醚、环糊精等色谱填料来说，SMIPs作为色谱材料具有更高的底物选择性以及可预见的对映异构体分离能力等优点。Svoboda等^[58]采用溶胶-凝胶法以N-甲基-β-丙氨酸作为模板、3-APTS为单体、TEOS为交联剂制备了SMIPs，对模板分子的吸附量为0.34mmol/g，回收率和洗脱率均为90%。Monier等^[59]以谷氨酸为印迹分子、戊二醛为交联剂制备了壳聚糖谷氨酸印迹树脂(LGIC)，通过固相萃取的方式成功地实现了水溶液中L-谷氨酸的分离，LGIC对L-谷氨酸和D-谷氨酸的最大吸附容量分别为42±0.8mg/g和26±1.2mg/g，而在非印迹的条件下为7±0.66mg/g，这证实了LGIC对L-谷氨酸的对映异构体具有选择性。Qiu等^[60]制备了苯丙氨酸印迹聚合物Phe-MIP，并以其作为识别元件制成新型流动注射化学传感器(MIP-CL)，其对苯丙氨酸具有较高的灵敏度并且可以重复使用，检出限为6.23×10^-7mol/L，已成功应用于测定奶样中的苯丙氨酸。Chen等^[61]将石墨烯分散于壳聚糖中滴涂在玻碳电极表面制得石墨烯-壳聚糖修饰电极(GR-MIP/GCE)，其可用于测定L-5-羟色氨酸(L-5-HTP)。该电极峰电流在0.05~7.00 μmol/L的浓度范围内呈线性，检出限达到6.0nmol/L(S/N=3)，且回收率在90.6%~95%之间。另外，还可通过MIPs分离酪氨酸、精氨酸、色氨酸、天冬氨酸、赖氨酸氨基酸等的对映体。

  2.3   SMIPs在糖类分离分析中的应用

  Widayani等^[62]以葡萄糖为模板、MAA为单体采用本体聚合法成功构建了SMIPs电位型传感器，与非印迹材料作为电位传感器的识别元件相比，其检测灵敏、准确性更高、电位响应更快。Shekarchizadeh等^[63]以蔗糖为模板分子、邻苯二胺为功能单体，在碳纳米管修饰的玻碳电极表面通过电聚合方法制得新型选择性电化学传感器用于蔗糖的测定，检出限为3μmol/L，且具有重现性好、稳定性高、响应时间短、选择性高等特点，因此，已被成功用于甜菜汁中蔗糖的测定，结果令人满意。

  2.4   SMIPs在核酸分离分析中的应用

  You等^[64]采用无标记电化学方法制备了多识别位点的多壁碳纳米管-表面分子印迹聚合物(MWCNTs-MIP)，用于识别富含鸟嘌呤(G)的多位点DNA，其中DNA的鸟嘌呤位点被用作识别元件。在优化条件下，MWCNTs-MIP对富含G的DNA表现出高选择性，其检出限为7.52nmol/L(S/N＝3)，此外，MWCNTs-MIP和碳纳米材料结合在一起，提高了分析检测的灵敏度和稳定性，促进了序列特异性DNA SMIT的研究。Diltemiz等^[65]在石英晶体微天平(QCM)传感器上涂覆MIP用于测定DNA中的核碱基，其中甲基丙烯酰胺基腺嘌呤(MA-Ade)用作单体、胸腺嘧啶作模板。胸腺嘧啶印迹的QCM电极显示出均匀的胸腺嘧啶结合位点，其对胸腺嘧啶的结合量为0.40×10^-4nmol。该石英晶体传感器被成功用于DNA/RNA序列的检测和采集。

  2.5   SMIPs在生物碱分离分析中的应用

  生物碱的分离提纯通常采用液-液萃取分离法，其效率低、成本高，表面分子印迹的应用使生物碱制备向高效节能方向发展。Lin等^[66]以青藤碱(SIN)为模板、MAA为功能单体、EGDMA为交联剂、甲苯和十二烷醇为致孔溶剂，制备合成SIN-MIP，该MIP对SIN具有很高的选择性，已被应用在草药提取和生物制药领域中。Liu等^[67]在单壁碳纳米管修饰的玻碳电极表面通过电聚合的方法制备分子印迹传感器，该印迹传感器对马钱子碱具有较高的识别能力，已被成功用于人体血清中马钱子碱的测定，检出限为2.1×10^-7mol/L，回收率为99.5%~103.2%。Nakamura等^[68]以2-(三氟甲基)丙烯酸为功能单体、EGDMA为交联剂制备了阿托品的MIP，成功地应用于肠胃药物中阿托品和东莨菪碱的测定。

  2.6   SMIPs在微生物分子分离分析中的应用

  Gizem等^[69]合成了一种高灵敏度的电容式分子印迹生物传感器，在用于噬菌体的检测时，菌落浓度为1.0×10¹~1.0×10⁵pfu/mL范围内检出限为10pfu/mL；在用于宿主细菌大肠杆菌检测时，菌落浓度范围是1.0×10²~1.0×10⁷pfu/mL时检出限为100pfu/mL。与先前报道的结果相比，该系统显示出更高的灵敏度。并且它还具有选择性高、稳定性强、检测速度快、成本低等特点。Idil等^[70]以甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)为单体、EGDMA为交联剂制得电容式生物传感器。大肠杆菌浓度在1.0×10²~1.0×10⁷CFU/mL的范围时，检出限为70 CFU/mL，回收率为81%~97%。该传感器具有较高的选择性，并且能同时识别大肠杆菌与其形状相似的菌株。Liu等^[71]用温敏MIP涂层SiO₂开发了一种新型的共振光散射的热敏病毒传感器，可用于快速高选择性的检测甲型肝炎病毒，其对病毒的识别性能受到温度控制的调控，在40℃时特异性捕获靶病毒，并在20℃释放。其检出限为1.1pmol/L，回收率为90.8%~98.3%。它作为一个简便、快速、高效的病毒检测工具，已被成功地用于人血清稀释液中检测肝炎病毒。

  3.   结语

  SMIPs由于其独特的性质，在生物分子分离识别中发挥着重要的作用。从生物小分子到生物大分子，甚至是微生物分子中的成功应用已体现了其优越性。其次，SMIPs与新材料的结合，例如在纳米材料、石墨烯、磁性材料上面实施表面分子印迹，制得相应的分子印迹材料对提高生物分子分析检测的稳定性和灵敏度有很大的潜力，将来还有可能对金属有机骨架(MOF)等材料表面进行分子印迹。相信随着研究的不断深入与印迹技术的不断更新，生物MIPs研究将进一步在医疗保健、食品检测、环境监测、发酵工业等各个领域发挥其特有的价值。

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  图 1  MIP的制备步骤^[20]

  Figure 1  A sketch of consecutive steps of preparation of a MIP^[20]

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  图 2  聚苯胺(MIP-PANI)印迹颗粒作为分子识别元件应用于构建蛋白质电化学传感器的制备示意图^[52]

  Figure 2  Schematic illustration of the synthesis of MIP-PANI particles and the fabrication of MIP-PANI sensor^[52]

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  图 3  胰岛素分子印迹电化学传感器制备示意图^[56]

  Figure 3  Schematic illustration of fabrication of insulin molecularly imprinted electrochemical sensor based on epitope imprinting^[56]

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  表 1  7种方法的优缺点^[48~50]

  Table 1.  The advantages and disadvantages of the seven methods^[48~50]

  制备方法	优点	缺点
  溶胶-凝胶法	均匀性强，制备条件可控，易于改性，反应条件温和，易实现分子水平上的均匀混合	需较高的pH水解，适合的单体少
  化学沉积法	工艺方便，颗粒均匀，产率高	底物消耗较多，对不同的体系，溶剂需要调整
  活性可控自由基聚合	单体选择范围广，聚合温度较低	制备过程繁琐，只能使用过渡金属催化剂，反应体系对O2及水要求高
  接枝共聚法	尺寸均一，兼容性良好	柱容量小，接枝共聚率低
  牺牲载体法	再生性能良好，吸附量高	制备过程繁琐，结合位点不紧密，产率低
  模板固定法	结合位点均匀，溶剂、能源消耗小，易与传感器结合，应用广泛	稳定性差，材料的功能性相对单一、印迹效率低
  聚合加膜法	操作简单，通用性强	单体种类少，局限于小分子印迹

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