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• 肺动脉高血压(PAH)是连接心脏与肺的动脉中产生的高血压，是一种慢性、进展性并使人衰弱的疾病，该疾病导致右侧心脏工作比正常情况困难，从而限制患者的运动能力并造成呼吸短促，严重可导致患者死亡或需肺移植^[1]。内皮素作为当今所知的最强内源性缩血管物质，对维持基础血管张力与心血管系统稳态起着重要作用，具有良好的前景^[2]。马西替坦{化学名为：N[-5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴嘧啶-2-基)氧]乙氧基]-嘧啶-4-基]-N′-丙基磺酰胺；分子式：C₁₉H₂₀Br₂N₆O₄S；相对分子质量：588.273}是一种新型内皮素受体拮抗剂(ERA)，其对内皮素A(ETA)受体和内皮素B(ETB)受体具有双重抑制作用，与内皮素受体结合后，可抑制由内皮素引起的血管收缩，降低肺动脉高压。马西替坦由爱可泰隆(Actelion)制药公司研制，商品名为Opsumit，该药先于2013年10月18日通过美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，后又于2013年12月20日通过欧洲药品管理局(EMA)批准上市用于治疗肺动脉高血压^[3]。

  目前，文献报道^[4~15]的马西替坦合成路线主要有三条。原研公司埃科特莱茵研发了两条合成路线，第一条路线^[4~7]为4-溴苯乙酸甲酯与碳酸二甲酯反应生成2-(4-溴苯基)丙二酸二甲酯(2)，2与甲脒盐酸盐在甲醇钠的存在下关环生成5-(4-溴苯基)嘧啶-4, 6-二醇(3)，3在N, N-二甲基苯胺的催化下，被三氯氧磷氯代为5-(4-溴苯基)-4, 6-二氯嘧啶(4)，4与正丙胺磺酰胺钾盐发生亲核取代反应生成N-[5-(4-溴苯基)-6-氯嘧啶-4-基]-N′-丙胺基磺酰胺(5)，5与乙二醇在强碱叔丁醇钾存在下反应生成N-[5-(4-溴苯基)-6-(2-羟乙基)嘧啶-4-基]-N′-丙胺基磺酰胺(6)，6与2-氯-5-溴嘧啶在氢化钠存在下发生亲核取代反应生成最终产品马西替坦。第二条路线^[8]为化合物5先与2-叔丁氧基乙醇反应，生成的产物再用四氯化钛脱去叔丁基生成化合物6，此条路线避免了相关杂质的生成，但是使用了在空气中极易发烟的四氯化钛以及价格较贵的2-叔丁氧基乙醇，使生产成本提高。第三条路线是李伟等的一项专利^[9], 它由化合物4先和2-[(5-溴嘧啶-2-基)氧基]乙醇反应，再与正丙胺磺酰胺钾盐反应生成马西替坦，此条路线中2-[(5-溴嘧啶-2-基)氧基]乙醇的合成成本较高，导致总生产成本提高。本文对第一条路线进行了优化，通过实验确定了较佳的反应条件，尤其对中间体的纯化方法进行了研究，使中间体的纯度得到了明显提高，操作更加简单，适合于工业化生产。合成路线如图式 1所示。

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  图式 1

  

  图式 1.  马西替坦的合成路线

  Scheme 1.  Synthetic route of Macitentan

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  1.   实验部分

  1.1   试剂与仪器

  4-溴苯乙酸甲酯、甲脒盐酸盐(纯度＞98%，济南泰尔普化学有限公司)；N-丙胺磺酰胺钠盐(纯度＞99%，山东博洛德生物科技有限公司)；5-溴-2-氯嘧啶(纯度＞98 %，北京偶合)；其他试剂均为市售分析纯级。

  AVANCE-400核磁共振谱仪(TMS内标，德国Bruker公司)；Trap VL型质谱仪(美国Agilent公司)。

  1.2   合成与表征

  1.2.1   2-(4-溴苯基)丙二酸二甲酯(2)的合成

  向2L三口烧瓶中加入600mL四氢呋喃，分批加入34.9g(0.873mol)氢化钠，室温搅拌10min后，滴加100g(0.436mol)4-溴苯乙酸甲酯的四氢呋喃溶液300mL，滴加完毕，升温至45℃反应20min，然后降至室温，滴加78.7g(0.873mol)碳酸二甲酯，滴加完毕后室温搅拌12h。TLC检测反应完毕，降温至0℃，用25%的盐酸调节pH至7，浓缩除去四氢呋喃，用乙酸乙酯萃取(3×300mL)，合并有机相，分别用300mL 1mol/L的盐酸和300mL饱和食盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥后过滤，滤液减压蒸除溶剂得粘稠状固体，将其用160mL无水乙醇溶解，然后滴加80mL纯净水，搅拌30min，抽滤，烘干得78.8g类白色固体，收率62.9%。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.59 (d，J=8.3 Hz，2H)，7.34 (d，J=8.2 Hz，2H)，5.11 (s，1H)，3.68 (s，6H)；ESI-MS m/z：287.0 [M+H]⁺。

  1.2.2   5-(4-溴苯基)嘧啶-4, 6-二醇(3)的合成

  将180mL无水甲醇加入2L三口烧瓶中，保持体系温度为10℃，慢慢加入14.4g(0.627mol)钠，加毕升至室温搅拌30min，然后滴加60g(0.209mol)化合物2的无水甲醇溶液(600mL)，加毕，搅拌2h后加入20.2g(0.251mol)甲脒盐酸盐，搅拌24h。TLC检测反应完毕，将反应液浓缩，加入10%的柠檬酸，搅拌30min，抽滤，所得固体分别用100mL 10%的柠檬酸和100mL纯净水洗涤，然后再用无水乙醇50℃下搅拌4h，抽滤，40℃烘干，得37.5g类白色固体，收率67.2%。¹H NMR (400MHz，DMSO-d₆) δ8.10 (s，1H)，7.61 (d，J=8.5 Hz，2H)，7.45(d，J=8.6Hz，2H)；ESI-MS m/z267.0 [M+H]⁺。

  1.2.3   5-(4-溴苯基)-4, 6-二氯嘧啶(4)的合成

  向500mL三口瓶中加入30g(0.112mol)化合物3、150mL三氯氧磷，然后慢慢滴加15mL N, N-二甲基苯胺，滴加完毕，升温至130℃反应2h。反应完毕，将反应液冷却至0℃左右，缓慢滴加300mL水，析出固体，抽滤，固体用5%的碳酸钾溶液(50mL×2)洗涤，然后将固体加入200mL丙酮中搅拌溶清，再慢慢滴加200mL纯净水，滴加完毕，搅拌1h，抽滤，烘干得22.5g类白色固体，收率65.8%。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆) δ8.97 (s，1H)，7.76 (d，J=8.4Hz，2H)，7.44 (d，J=8.4Hz，2H); ESI-MS m/z304.7 [M+H]⁺。

  1.2.4   N-[5-(4-溴苯基)-6-氯嘧啶-4-基]-N′-丙胺基磺酰胺(5)的合成

  向1L三口瓶中加入20g(0.066mol)化合物4、200mL二甲基亚砜，搅拌溶清，再加入21.1g(0.132mol)正丙胺磺酰胺钠盐，25℃搅拌24h。TLC检测反应完毕，向反应体系中缓慢滴加600mL纯净水，滴加完毕，用醋酸调节溶液的pH至7，搅拌30min，抽滤，50℃下烘干得23.8g类白色固体，收率89.2%。¹H NMR (400MHz，DMSO-d₆) δ10.25 (s，1H)，8.64 (s，1H)，7.69 (d，J=8.4 Hz，2H)，7.58 (s，1H)，7.26 (d，J=8.4 Hz，2H)，2.80 (t，J=7.1Hz，2H)，1.41 (q，J=7.2Hz，2H)，0.79 (t，J=7.4Hz，3H)；ESI-MS m/z:406.9 [M+H]⁺。

  1.2.5   N-[5-(4-溴苯基)-6-(2-羟乙基)嘧啶-4-基]-N′-丙胺基磺酰胺(6)的合成

  向500mL三口瓶中加入20g(0.049mol)化合物5、16.5g(0.147mol)叔丁醇钾、100mL乙二醇，然后升温至100℃反应24h。TLC检测反应完毕，将反应液冷却至0℃，缓慢滴加10%柠檬酸溶液至pH=7，滴加过程中慢慢析出固体，滴加完毕搅拌30min，抽滤，固体用无水乙醇淋洗得18.2g类白色固体，收率86.2%。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆) δ9.78 (s，1H)，8.48 (s，1H)，7.62 (d，J=8.4Hz，2H)，7.26 (d，J=8.4Hz，2H)，7.23~7.16 (m，1H)，4.73 (t，J=5.4Hz，1H)，4.32 (t，J=5.2 Hz，2H)，3.58 (q，J=5.2Hz，2H)，2.79 (d，J=6.8Hz，2H)，1.42 (m，J=7.3Hz，2H)，0.80 (t，J=7.4Hz，3H)；ESI-MS m/z432.9 [M+H]⁺。

  1.2.6   马西替坦(1)的合成

  向1L三口瓶中加入400mL四氢呋喃，分批加入4.2g(0.105mol)氢化钠，然后加入15g(0.035mol)化合物6，加毕，搅拌30min后加入8.1g(0.042mol)2-氯-5-溴嘧啶，然后升温至60℃反应2h。TLC检测反应完毕，将反应液冷却至0℃，用水淬灭氢化钠，将反应液浓缩得油状物，加入100mL水，用二氯甲烷(80mL×3)萃取，合并有机相，经无水硫酸镁干燥后过滤，滤液减压蒸除溶剂得粘稠状固体，将所得固体用乙酸乙酯/无水甲醇(体积比为1:2.5)混合溶剂重结晶得16.7g白色固体，收率81.2%。¹H NMR (400MHz，DMSO-d₆) δ：9.82 (s，1H)，8.71 (s，2H)，8.49 (s，1H)，7.54 (d，J=8.1Hz，2H)，7.24 (t，J=6.0 Hz，1H)，7.15 (d，J=8.1Hz，2H)，4.68~4.62 (m，2H)，4.60~4.55 (m，2H)，2.79 (q，J=6.7 Hz，2H)，1.42 (q，J=7.3Hz，2H)，0.80 (t，J=7.4 Hz，3H)；ESI-MS m/z589.0 [M+H]⁺。

  2.   结果与讨论

  制备化合物2时，原研文献中氢化钠与4-溴苯乙酸甲酯的摩尔比为4:1，通过对反应机理的分析以及反应条件的尝试，最终采用氢化钠与4-溴苯乙酸甲酯的摩尔比为2:1，此比例即可保证反应完全，使成本降低且减小了实验的危险性。其次，按照原研文献得到的化合物2时副产物较多，对其纯化条件进行了研究，最终采用无水乙醇和水(体积比为2:1)的混合溶剂对粗品进行纯化，此方法能够去除杂质，得到纯度较高的产品。

  制备化合物3时，按照原研文献得到的产品纯度不高，本实验对其纯化条件进行了研究，最终采用无水乙醇50℃下搅拌4h，这样得到的产品状态和纯度较好。

  制备化合物4时，文献的后处理方法为浓缩除去三氯氧磷，加入纯净水，再用二氯甲烷萃取，然后浓缩有机相得到产品。本实验对反应后处理进行了改进，反应完毕后只需将反应液冷却，然后慢慢向反应液中滴加纯净水，便析出产品，操作更加简便，易于工业化。而且还对产品的纯化方法进行了研究，最终采用丙酮和水体积比为1:1的混合溶剂进行纯化。

  制备化合物5时，文献的后处理方法为加入饱和NaCl溶液，用乙酸乙酯萃取，浓缩有机相得到产品，本实验对其进行了优化，直接滴加纯净水，再用醋酸调节溶液的pH至7，即可析出产品。和原研路线相比，操作简单，成本降低，而且产品的纯度明显提高。

  制备化合物6时，对反应条件进行了改进，直接用乙二醇作为溶剂，和原研文献相比，避免了用乙酸乙酯萃取的过程，使操作更加简便，而且得到的产品纯度更高。

  最后，对马西替坦的纯化条件进行了研究，结果表明，采用乙酸乙酯/无水甲醇(体积比为1:2.5)混合溶剂进行重结晶，可以大幅提高产物马西替坦的纯度。

  3.   总结

  本文通过六步反应合成了抗高压药物马西替坦，并对马西替坦的合成工艺进行了优化，使中间体的纯度大大提高，后处理操作更加简便，成本降低，适合较大规模生产。

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      叶丁, 龚义, 丁诚等. CN:104311492A, 2014.

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  图式 1  马西替坦的合成路线

  Scheme 1  Synthetic route of Macitentan

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