新型抗菌高分子及其抗菌机理的研究进展

引用本文: 徐潇, 蒋姗, 王秀瑜, 姚立. 新型抗菌高分子及其抗菌机理的研究进展[J]. 化学通报, 2018, 81(2): 109-115. shu

Citation: Xu Xiao, Jiang Shan, Wang Xiuyu, Yao Li. Progress in New Antibacterial Polymers and Their Antibacterial Mechanism[J]. Chemistry, 2018, 81(2): 109-115. shu

新型抗菌高分子及其抗菌机理的研究进展

徐潇 ^1,2, ,
蒋姗 ^{1,
,} ,
王秀瑜 ^{2,
,} ,
姚立 ^2,

1.
常州大学材料科学与工程学院常州 213164
2.
中国科学院化学研究所分子动态与稳态结构实验室北京 100190

通讯作者: 蒋姗, 女, 副教授, 主要从事高分子材料研究, E-mail:jiangshan@cczu.edu.cn; 王秀瑜, 女, 助理研究员, 主要从事功能磁性高分子材料研究, E-mail:wangxiuyu@iccas.ac.cn

基金项目:
国家自然科学基金项目(21778055)和北京分子科学国家实验室项目(BNLMS201612)资助

摘要: 抗菌高分子具有丰富的分子结构和独特的抗菌机制。同时，对微生物具有低耐药性的倾向。这些特点使新型高分子材料在抗菌领域受到人们越来越多的关注。本文首先分析了细菌产生耐药性的原因及由其带来的严峻医学和社会问题；然后系统梳理并探讨了新型抗菌高分子材料如树状大分子、嵌段共聚物、壳聚糖及其衍生物和抗菌高分子/纳米复合材料等的结构特点和抗菌机理；最后展望了未来新型功能高分子在抗菌领域的重点延伸及探索方向。

关键词:

English

Progress in New Antibacterial Polymers and Their Antibacterial Mechanism

Xu Xiao ^1,2, ,
Jiang Shan ^{1,
,} ,
Wang Xiuyu ^{2,
,} ,
Yao Li ^2,

1.
School of Material Science and Engineering, Changzhou University, Changzhou 213164
2.
State Key Laboratory for Structural Chemistry of Unstable and Stable Species, Institute of Chemistry, Chinese Academy of Sciences, Beijing 100190

Corresponding author: Jiang Shan, jiangshan@cczu.edu.cn; Wang Xiuyu, wangxiuyu@iccas.ac.cn

Received Date: 29 September 2017
Accepted Date: 04 December 2017
Available Online: 01 February 2018

Abstract: Antibacterial polymers have rich molecular structures and unique antibacterial mechanisms. However their microbe resistances are rather low, which make the emergent polymer materials in the field of anti-bacteria obtain more and more attention. In this paper, the causes of bacteria resistance and the collateral medical and social problems were analyzed. Then the structural characteristics of the antibacterial macromolecules (such as block copolymers, chitosan and so on) and their antibacterial mechanism were discussed. At last, the future development of the new functional polymers in anti-bacteria was prospected.

Key words:

抗菌剂是一类抑制微生物(如细菌、真菌等)生长或杀死微生物的化学物质^{[1, 2]}。经常使用的抗菌剂有无机抗菌剂(如银类、铜类、银铜复合系等)和有机抗菌剂(天然抗菌剂和高分子抗菌剂等)^[3]。虽然抗菌剂的使用可以有效地改善人们的居住环境，保护人们的生命财产安全，并极大地提升人们的生活质量^[4]，但其使用不当也会对人们造成一定的困扰，譬如小分子有机抗菌剂(如抗生素)的滥用会促使细菌产生一定的耐药性^[5]。

细菌耐药性分为固有耐药性和获得性耐药性^[6]。固有耐药性是指该细菌本身拟核DNA上携带的耐药基因，一般是其自发突变的结果；而获得性耐药性是指细菌通过外界施加的生存压力，经筛选后获得的耐药性，即细菌刚开始与抗生素接触时敏感，治疗一段时间后产生不敏感的现象^[7]。

耐药性产生的原因十分复杂，不同药物其耐药机制不同。据报道，细菌获得耐药性主要通过以下几种途径^[8]：(1)细菌会分泌某种酶来使药物分解或失活；(2)细菌自身变异或产生某种酶使药物作用靶点改变，导致药物不易发挥效用；(3)细菌改变其细胞膜的通透性，使抗菌药被阻拦在细胞外^[9]；(4)外排机制(如主动运输)导致细菌细胞内药物积累减少，从而降低了体内药物浓度，使细菌产生耐药性(图 1)^[10]。

图 1

图 1 细菌多种耐药机制^[10]

Figure 1. Major mechanisms of bacterial resistance to different classes of antibiotics^[10]

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上述多种耐药机制是细菌不断进化的结果^{[11, 12]}，因此，引起耐药菌如革兰氏阴性“超级细菌”的报道日益增多。由于缺乏有效的和生物相容性较好的药物治疗，使得耐药菌引起的感染被认为是全球最紧迫的健康威胁之一^[13]。相比于易使细菌产生耐药性的小分子抗菌剂，新型抗菌高分子是通过表面改性或在聚合反应中引入特殊抗菌基团制备的且能够抑菌、杀菌、破坏微生物结构的一类多功能高分子抗菌材料，由于具有多模式机制和协同抗菌等特性，不仅不易使细菌产生耐药性，还具有高效、低毒、易加工、低污染等优势。

因此，本文不探讨小分子(M_n＜10000)有机抗菌剂(如β-内酰胺类抗生素、四环素类抗生素等)，而是主要介绍新型抗菌高分子以及抗菌高分子/纳米复合材料抗菌剂，包括季铵盐、季鏻盐、卤胺类、聚酰胺-胺型树状高分子、新型嵌段共聚物、壳聚糖及其衍生物和抗菌高分子/纳米复合材料等。

1.   季铵盐、季鏻盐、卤胺类等高分子抗菌剂

多价盐类高分子抗菌剂，根据其抗菌基团的不同可分为季铵盐^[14]、季鏻盐^[15]、卤胺类^[16]等。其中，高分子季铵盐是通过其抗菌基团上的N⁺与细菌表面的负电荷相互作用，附着到菌体表面，然后像“阴离子海绵”一样，将部分阴离子细菌细胞膜吸入其内部空隙中，造成微生物膜起皱变形，胞内物质泄露，从而杀死细菌，这也是目前最为广泛接受的理论^[17]。同时也有文献报道，它是凭借N⁺与细胞膜附近的Ca²⁺、Mg²⁺等进行离子交换，破坏细菌内的电荷平衡使菌体死亡^[18]。除上述机理外，高分子季铵盐的抗菌活性还受其抗菌基团、相对分子质量、携带电荷性质、载体及特殊基团等的影响^[19]。

季鏻盐类聚合物的抗菌活性来源于P⁺的正电荷，且磷属第三周期元素，离子半径大，所以季鏻盐的极化作用和正电性更强，抗菌活性也更高^[20]。Kanazawa等合成了结构类似的季鏻盐聚合物和季铵盐聚合物，发现季鏻盐聚合物的抗菌活性比季铵盐聚合物高两个数量级^[21]。

卤胺材料中N-卤胺的抗菌机制可分为三类：(1)将正电性卤素从N-卤胺直接转移到细菌受体后杀死细菌；(2)将正电性卤素从N-卤代胺解离到溶液中后杀死细菌；(3)将卤素从N-卤代胺转移到中间介质，由该介质抑制细菌生长^[22](图 2)。

图 2

图 2 N-卤胺的三种抗菌机制示意图(接触杀菌、释放杀菌和转移杀菌)^[22]

Figure 2. Schematic illustration for three antibacterial mechanisms of N-halamines, such as contact killing, release killing, and transfer killing^[22]

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聚六亚甲基胍(PHMG)是一种新型阳离子聚合物，也是一种高效广谱杀菌剂，能杀灭多种细菌。刘艳丽等^[23]设计制备出一种聚4-乙烯吡啶季铵盐，这是一种杂环类高分子抗菌剂，实验证明其对大肠杆菌有优良的抗菌性。

2.   聚酰胺-胺型树状大分子

树枝状大分子是一种高分支点、三维球形、具有单分散性和纳米尺寸范围的新型合成大分子^{[24, 25]}。其中，聚酰胺-胺型树枝状大分子(Polyamido amine，PAMAM)在现代生物医药范畴内研究最广^[26]，其主要物理结构特征为：(1)树枝状分子的核心由原子或分子组成，且它们至少有两个相同的化学功能；(2)从核心发散的分支由至少具有一个分支交叉点的重复单元组成；(3)分子表面含大量功能基团。与其他聚合物相比，PAMAM在合成过程中可控，可设计，因此具有较强的可塑性^[27]。PAMAM以其特殊的分子结构和表面特性等优势，表现出较好的相容性，独特的流体力学性能和易修饰性等。因此，PAMAM在抗微生物方面显示出广阔的应用前景^{[28, 29]}。

有研究表明，通过在树枝状大分子上接枝碳水化合物得到的糖骨架树枝状大分子可抑制细菌的传播。细菌与宿主细胞作用的第一步是附着在宿主细胞表层，通过其膜蛋白与宿主细胞表面特异性糖蛋白或糖脂之间的非共价作用而结合^[30]。细菌还可分泌毒力因子，如“AB5毒素”，其中A组分是催化结构域，而B组分含糖的识别位点，可与宿主细胞表面的糖作用，有利于毒素输送到宿主细胞内，阻断此过程即可阻断细菌对真核细胞的侵蚀(图 3)^[31]。然而，由于这种蛋白质与碳水化合物间的连接键较弱，所以需要较多的碳水化合物才能达到与之结合的目的。

图 3

图 3 细菌或其毒素与糖骨架树状大分子的非共价结合^[31]

Figure 3. Multivalent binding of a bacterium or a bacterial toxin to a glycodendrimer^[31]

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因为树枝状大分子表面含大量功能基团，因此可通过在树枝状大分子上接枝碳水化合物来抑制细菌的生长^[32]。基于一代和二代聚丙烯亚胺(PPI)及一代PAMAM树状分子，Thompson等^[33]设计了3种树枝状糖分子，均可显著抑制霍乱毒素和大肠杆菌等不耐热肠毒素的活性。

一般而言，大多阳离子多聚物抗菌机理都与细菌细胞膜裂解和通透性改变有关^[34]。Cooper等^[35]合成了一种两亲性季铵化PPI树枝状大分子，经测试，其比非树枝状结构小分子抗菌剂的抗菌活性提高了近100倍(图 4)。

图 4

图 4 通过静电吸引使阳离子树枝状大分子与带负电荷的细菌接触，随后干扰细菌的肽聚糖和细胞膜^[35]

Figure 4. Proposed mechanism of action of cationic dendrimers via initial electrostatic attraction to the negatively charged bacterium followed by membrane and peptidoglycan disruption^[35]

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Lam等^[36]基于抗菌肽(AMPs)的杀菌机理，以赖氨酸和缬氨酸为单体、PAMAM-(NH₂)为中心，采用开环聚合等方法合成了具有纳米结构的抗菌肽聚合物(SNAPPs)(图 5)。SNAPPs的特殊结构使其具有多模式下的抗菌机制。因其表面带有正电荷，可通过静电相互作用与细菌表面的脂蛋白(LPS)结合，对细菌外膜(OM)造成穿孔，并扰乱其表面膜电位从而引起部分区域结构不稳定，最后穿过肽聚糖层，破坏其细胞质膜(CM)结构，从而杀死细菌。除此之外，实验还证明，SNAPPs可招募更多的白细胞来抵御细菌的侵染，并且当SNAPPs为低浓度时，还可诱导细菌细胞凋亡，从而起到了协同灭菌的作用。同时，实验还证明SNAPPs具有良好的生物相容性和低毒性，除能对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌有良好的灭菌作用外，还能较好地杀死耐药抗药菌，且不会使细菌产生耐药性^[37]。

图 5

图 5 SNAPPs的合成^[36]

Figure 5. Synthesis of SNAPPs^[36]

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3.   新型嵌段共聚物

双亲水性嵌段共聚物(Double hydrophilic block copolymers，DHBCs)是一类由两种分别具有不同化学结构和环境响应性的水溶性链段构成的新型嵌段共聚物。在一定条件下，DHBCs可溶于水，但当所处环境(如温度)改变时，一个链段变为非水溶性，从而在水溶液中自组装得到胶束^[38]。其中，表现出温敏性胶束化行为的DHBCs至少含有一个具有低临界溶解温度(Lower critical solution temperature，LCST)的链段。当聚合物溶液温度低于此温度时，表现出单相，当高于该温度时则会发生相分离，那么称这种聚合物具有LCST^[39]。

目前研究最多的温敏性聚合物都是基于LCST体系的聚合物，如聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAAm)^[40]。PNIPAAm的LCST在32℃左右，当环境温度低于32℃时，聚合物中的酰胺基团和水分子发生相互作用，水分子在PNIPAAm分子链周围形成一种有规律的溶剂化表层，此时分子链是一种伸展平滑的线性结构，从而显示出亲水性；当环境温度高于32℃时，升高的温度会破坏PNIPAAm分子链与水分子之间的部分氢键，使分子链附近形成的溶剂化表层破坏，PNIPAAm的亲水基团减少，亲水性下降；同时，疏水基团在PNIPAAm分子链之间的相互作用是吸热的“熵驱动”过程，因此温度升高，整个体系的熵增加，同时加强了疏水基团之间的相互作用，这样也就增强PNIPAAm分子内和分子间的疏水作用，使分子链结构由伸展的线性结构变为紧密的空心球体状结构，从而显示出疏水性质^{[41, 42]}。

Wang等^[43]开发了一种对温度敏感、杀菌和防污过程可逆、具有捕获和释放细菌碎片的双重功能共聚物涂料P(DMAEMA⁺-co-NIPAAm)。当外界温度为37℃时(LCST为32℃)，共聚物涂层处于疏水和被压缩状态，此时水分含量较低，可通过与外界的接触有效捕获细菌，促使带正电荷的聚阳离子紧密附着在带负电荷的细菌上，从而杀死细菌。当温度是4℃时，低于其LCST，共聚物涂层可通过吸水膨胀释放已杀死的细菌。通过调节环境的温度，使得PNIPAAm结构从杀菌状态向防污状态转变，进行状态的可逆切换(图 6)。

图 6

图 6 具有可逆杀菌和防污功能的温度敏感型共聚物的表面结构示意图^[42]

Figure 6. Schematic illustration of temperature-responsive copolymer brush surfaces with reversibly switchable bactericidal and antifouling activities^[42]

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4.   壳聚糖及衍生物

壳聚糖是天然抗菌剂的代表，具备安全无毒和高抗菌活性等优势^[44]。其作用机理主要是：(1)分子量小的壳聚糖可渗透进入细菌内，阻碍其转录翻译，抑制细菌的繁殖；(2)分子量大的壳聚糖可在细菌表面形成高分子膜以阻断其营养物质运输；(3)由于其结构中含有细致的小孔，具有类似毛细管的吸附作用，能够及时吸收水分并保证细菌难以生长^{[45, 46]}。在上述多模式机制下，壳聚糖在纳米医学领域中快速发展。在临床方面，肿瘤手术后的患者更容易受到细菌感染，并且这种感染不能单独使用抗生素治疗，为解决这一问题，Pelaz等^[47]设计了一种特异性靶向细菌的抗菌剂，即用抗菌多肽接枝的以壳聚糖为载体的囊泡，研究证明其能够杀死革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌(图 7)。该聚合物囊泡除了具有高浓度的正电荷外，还具有优异的血液相容性和低细胞毒性，因此显著增强了其抗菌效果。

图 7

图 7 以壳聚糖为载体的能够同时输送抗癌和抗癫痫药物的抗菌多肽接枝聚合物囊泡^[47]

Figure 7. Antibacterial polypeptide-grafted chitosan-based vesicles capable of delivering anticancer and antiepileptic drugs simultaneously^[47]

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5.   抗菌高分子/纳米复合材料

纳米复合材料是以纳米粒子等改性剂为分散相、聚合物等基体为连续相，通过适当的制备方法将纳米粒子均匀性地分散在聚合物中形成的一种含有纳米尺寸材料的复合体系。这些组分(分散相和连续相)不同性质的组合可以使材料具有多重性能，如抗微生物性等^[48]。其中，金属纳米粒子因其量子化效应、小尺寸效应、较大比表面积等优点，能够显示出良好抗菌效果，且还具有毒性小、安全性好、不引起细菌抵抗等特点，为有效治疗细菌感染性疾病提供了一条新的途径^{[49, 50]}。

同时，纳米药物递送系统凭借其特有的属性(如大小，形状等)在改善现有药物功效方面发挥着关键性的作用，譬如其能够较好地解释药代动力学及作用机制等^[51~53]。这种纳米系统不仅具有体积小、比表面积大、结构可修饰、与微生物等生物系统相互作用较强等特征，而且其还能够通过改善药物溶解度和稳定性、控制药物释放、实现靶向输送、增强细胞内化等方式来克服传统抗菌疗法所带来的相关问题，因此被认为是一种新型纳米载药体系^[54]。

将金属纳米粒子结合到聚合物材料里或把药物加载到纳米递送系统中是抑制细菌生长和治疗细菌感染的极佳策略。梅林等^[55]设计并合成了一种新型抗菌纳米复合材料，其采用可逆加成断裂链转移(RAFT)的方法，通过末端带巯基的PDMAEMA-C₄与AgNPs共价结合，成功制备出一种抗菌高分子/纳米复合材料AgNPs@PDMAEMA-C₄。该纳米复合物具有协同抗菌效应，能显著增强抗菌活性，且不诱导细菌耐药性的发生。其作用机理为：由于其表面拥有大量正电荷和烷基链，能通过静电相互作用吸附在表面带负电荷的细菌表面，并能破坏细菌细胞质膜表面的磷脂，增加细菌细胞质膜的渗透性，促使细胞膜的毁坏和胞内物质的外泄，从而导致细菌死亡。研究证明该纳米复合物可有效治愈感染铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌的病症。

在纳米药物递送系统方面，Li等^[56]研发出一种新的抗生素递送系统(Van⊂SGNP@ RBC)，在合成的超分子凝胶纳米颗粒上涂覆红细胞膜，可显示出有效的免疫逃避和毒素清除能力；在纳米颗粒上负载抗生素，可用于在感染部位有效和特异性的释放药物，从而能够有效治疗细菌感染性疾病。

6.   其他

除上述外，还有Liu等^[57]借鉴宿主防御肽(HDP)的抗菌机制，在抗真菌尼龙-3聚合物的结构-抗菌活性方面，证实了含有阳离子βNM亚基的尼龙-3聚合物可以表现出较好的抗真菌性，且很少有诱导人体红细胞裂解的倾向。在抑制艰难梭菌方面^[58]，由于尼龙-3共聚物作用机理与人体宿主防御肽LL-37相似，并能阻断细菌细胞营养供应和抑制孢子生长，被认为是最好的聚合物之一，且有实验数据说明尼龙-3共聚物在抗击艰难梭菌感染(CDI)方面有潜在的价值。在抑制白色念珠菌生物膜形成方面，Liu等^[59]还证明了含有βNM亚基的尼龙-3聚合物可以阻断白色念珠菌和目标细胞的生物膜形成，或用于在感染后表面的消毒等；同时，也显示出尼龙-3聚合物在表面改性方面有较大的吸引力。为满足不同应用场景的需求，Yan等^[60]还构建了具有响应性、智能化特点的抗菌高分子。以抗微生物肽(AMP)为内层、pH响应型聚(甲基丙烯酸)(PMAA)为外层设计制备了一种可逆不浸润的对细菌敏感的抗菌表面。其中，AMP作为杀菌剂，而PMAA调解该材料的表面行为。正常条件下，PMAA水合层可抑制初始细菌的附着，当其表面发生细菌粘附或形成菌落时，细菌代谢的酸会使局部环境pH降低，使PMAA由伸展状态向压缩状态转变，激活内层AMP的杀菌功能。同时，该材料表面的细菌碎片还可通过PMAA的再次伸展而释放，达到循环利用的目的。

7.   结语

由于高分子抗菌剂具有安全、高效、易储存、易加工、抗菌作用时效长、不挥发、对环境污染小、对人体伤害小等优点，近年来在建筑装修、医疗器械、食品包装和日用化工等领域得到了广泛应用。本文除了介绍高分子抗菌剂的主要特点外，还概述了几种新型抗菌高分子及高分子复合材料的抗菌机理，其中，疏水性、吸附性、所带电荷性质、阳离子的电荷密度、分子量分布及高分子在溶液中的形态等都可能对高分子抗菌剂的活性产生影响。因此，关于抗菌高分子的理化性质及形貌结构特征与抗菌活性等相关机制的系统研究，将会是本领域的重中之重。预计未来抗菌高分子领域的增长和延伸可能主要在构建响应性、智能化抗菌高分子和组装仿生型纳米载药体系等方面。
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图 1 细菌多种耐药机制^[10]

Figure 1 Major mechanisms of bacterial resistance to different classes of antibiotics^[10]

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图 2 N-卤胺的三种抗菌机制示意图(接触杀菌、释放杀菌和转移杀菌)^[22]

Figure 2 Schematic illustration for three antibacterial mechanisms of N-halamines, such as contact killing, release killing, and transfer killing^[22]

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图 3 细菌或其毒素与糖骨架树状大分子的非共价结合^[31]

Figure 3 Multivalent binding of a bacterium or a bacterial toxin to a glycodendrimer^[31]

(A)图描述了具有表面糖基团的宿主真核细胞、具有表面糖基团的两个糖骨架树状大分子、具有紫色糖基团受体的细菌毒素和具有绿色糖基团受体的细菌；(B)通过非共价作用将细菌和其毒素与糖骨架树状大分子结合以防止宿主细胞的感染

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图 4 通过静电吸引使阳离子树枝状大分子与带负电荷的细菌接触，随后干扰细菌的肽聚糖和细胞膜^[35]

Figure 4 Proposed mechanism of action of cationic dendrimers via initial electrostatic attraction to the negatively charged bacterium followed by membrane and peptidoglycan disruption^[35]

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图 5 SNAPPs的合成^[36]

Figure 5 Synthesis of SNAPPs^[36]

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图 6 具有可逆杀菌和防污功能的温度敏感型共聚物的表面结构示意图^[42]

Figure 6 Schematic illustration of temperature-responsive copolymer brush surfaces with reversibly switchable bactericidal and antifouling activities^[42]

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图 7 以壳聚糖为载体的能够同时输送抗癌和抗癫痫药物的抗菌多肽接枝聚合物囊泡^[47]

Figure 7 Antibacterial polypeptide-grafted chitosan-based vesicles capable of delivering anticancer and antiepileptic drugs simultaneously^[47]

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