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• 据统计，大约10%的女性都受到性欲衰退(HSDD)的困扰^[1,2]，导致生理功能紊乱、月经失调、社交困难^[3]。氟班色林(Flibanserin)，作为世界上第一个用于治疗绝经前女性性欲衰退的药物^[4,5]，于2015年8月被美国食品药品监督管理局(FDA)批准使用^[6]，商品名为Addyi^TM，它的出现为低性欲苦恼妇女提供了一种治疗选择，保护和促进了妇女的身心健康。

  氟班色林传统的合成方法^[7~9]是以邻苯二胺为原料，与苯甲酰乙酸乙酯在200℃下进行反应，生成N-苯基乙烯基取代的苯并咪唑酮；随后，与二氯乙烷发生N-烷基化反应生成N-苯基乙烯基-N-氯乙基取代的苯并咪唑酮；接着，在酸性条件下将苯基乙烯基进行水解，再与哌嗪盐酸盐发生反应，最后经过氢氧化钠中和，以16%的总收率得到目标产物。这种方法收率低，操作复杂，副产物多，产品纯度不高。因此，开发一种产率高、操作简单、能够实现工业化生产的方法尤为必要。2016年，沈敬山课题组^[10]对这一传统方法进行了改进，反应是以邻苯二胺为原料，与原碳酸四乙酯在乙酸中70℃进行反应，生成C-乙氧基取代的苯并咪唑，随后，与1-溴-2-氯乙烷作用得到C-乙氧基-N-氯乙基取代的苯并咪唑，接着与哌嗪盐酸盐发生N-烷基化反应，最后经过水解和中和，以45%的总收率得到目标产物。该方法虽然操作方便，收率高，但所用原料昂贵，成本高。

  本文以廉价的N-苯基羟胺和苯甲醛为原料，在醋酸碘苯、三氟化硼乙醚的作用下与三甲基氰硅烷反应，一步得到N-保护的苯并咪唑酮的结构，随后与1, 2-二溴乙烷反应得到中间体8，接着在浓盐酸中水解，得到中间体9，最后与哌嗪盐酸盐10反应，以29%的总收率得到氟班色林11(图式 1)。

  Original Route of Synthesis for Making Flibanserin^[7~9]

  Reagents and conditions: (a) ethyl benzoylacetate, 200℃; (b) dichloroethane, NaH, DMF; (c) conc HCl; (d) 1-(3-(trifluoromethyl)-phenyl) piperazine hydrochloride, Na₂CO₃, Kl, EtOH; (e) NaOH, EtOH

  Shen's Synthetic Route of Flibanserin^[10]

  Reagents and conditions: (a) tetraethyl orthocarbonate, AcOH, 70℃; (b) 1-bromo-2-chloroethane, K₂CO₃, acetone, reflux; (c) K₂CO₃, Nal, H₂O, reflux; (d) conc.HCl, isopropanol, 70℃; (e) NaOH

  This work

  图式 1

  

  图式 1.  文献报道及本文改进的氟班色林合成路线

  Scheme 1.  Previously reported synthesis route of flibanserin and the improved route of this paper

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  1.   实验部分

  1.1   试剂与仪器

  N-苯基羟胺根据文献[11]方法自制；薄层层析硅胶(GF254)和柱层析硅胶(200~300目)均为山东青岛海洋化工厂产品；石油醚(PE)、乙酸乙酯(EA)为重蒸工业级试剂，其中PE的沸程为60~90℃；其他所用溶剂与试剂均为市售分析纯级。

  熔点在X-4型显微熔点仪上测定，温度计未校正；NMR谱在Varian Mercury 400 plus型核磁共振波谱仪或Agilent DD2-600型核磁共振波谱仪上测定，TMS为内标。

  1.2   实验步骤

  1.2.1   化合物6的合成

  将0.46mmol N-苯基羟胺和0.46mmol苯甲醛置于50mL圆底烧瓶中，加入5mL二氯甲烷使其溶解，室温搅拌过夜，TLC检测反应完全。将此混合液加入到在氮气氛围下已搅拌30min的0.92mmol PhI(OAc)₂、1.38mmol TMSCN和1.84mmol BF₃·Et₂O的二氯甲烷溶液中，室温反应3~4 h，TLC检测反应完全后，将饱和NaHCO₃溶液加入到反应瓶中搅拌10min，然后用二氯甲烷(3×10mL)萃取，合并有机相，用无水MgSO₄干燥，过滤并减压蒸馏除去溶剂，残留物利用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯体积比4:1)，得79.1mg白色固体6，产率为61%。熔点165~166℃；¹H NMR(600MHz，CDCl₃)δ：10.06(s，1H)，8.07(s，1H)，7.43~7.36(m，5H)，7.13(d，J = 7.8Hz，1H)，7.04(td，J = 7.8、1.2 Hz，1H)，6.92~6.89(m，1H)，6.82(d，J = 7.8Hz，1H)，2.22(s，3H)；¹³C NMR(151MHz，CDCl₃)δ：168.90，154.93，134.86，133.65，128.95，128.38，127.36，127.13，122.47，121.39，110.56，110.30，75.15，20.66；HRMS(ESI)：C₁₆H₁₄N₂O₃Na，计算值305.0897，实测值305.0894 [M+Na]⁺。

  1.2.2   化合物8的合成

  将0.96mmol化合物6、1.44mmol 1, 2-二溴乙烷和0.77mmol碳酸钾加入到装有5mL N, N-二甲基甲酰胺(DMF)的50mL圆底烧瓶中，控制温度在70℃，搅拌过夜。将反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯和水各5mL，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压蒸出溶剂，用石油醚/乙酸乙酯(体积比3.5:1)柱层析，得227.9mg黄色油状液体8，产率61%。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.02(s，1H)，7.41~7.35 (m，5H)，7.09~7.07(m，2H)，6.95~6.91(m，1H)，6.86~6.83(m，1H)，4.33(td，J = 6.8、2.8 Hz，2H)，3.69(td，J = 6.4、3.2 Hz，2H)，2.20(s，3H)；¹³C NMR(151MHz，CDCl₃)δ：168.87，153.04，134.98，129.41，128.90，128.72，126.66，125.88，122.07，121.65，110.88，107.93，76.04，42.95，28.09，20.71；HRMS(ESI)：C₁₈H₁₇BrN₂O₃Na，计算值413.0294，实测值413.0291 [M+Na]⁺。

  1.2.3   化合物9的合成

  将0.21mmol化合物8和0.84mmol浓盐酸置于50mL圆底瓶中，加入5mL异丙醇，70℃下反应1h，将反应液冷却至室温，加入饱和Na₂CO₃调pH至中性，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压蒸出溶剂，用石油醚/乙酸乙酯(体积比2:1)柱层析，得到42.5mg白色固体产物9，产率为84%。熔点161~162℃；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：10.23(s，1H)，7.15~7.06(m，4H)，4.30(t，J = 7.2Hz，2H)，3.67(t，J = 7.2Hz，2H)；¹³C NMR (151MHz，CDCl₃)δ：155.46，129.87，127.93，121.96，121.48，109.97，107.90，42.56，28.15；HRMS(ESI)：C₉H₁₀BrN₂O，计算值242.9951，实测值242.9946 [M+H]⁺。

  1.2.4   化合物11的合成

  将0.17mmol化合物9、0.22mmol 1-(3-三氟甲基)苯基哌嗪盐酸盐10、0.19mmol碳酸钾和0.17mmol碘化钠加入到装有5mL DMF的50mL圆底烧瓶中，70℃反应5h，将反应液冷却至室温，加入氢氧化钠溶液，搅拌30min，混合物用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压蒸出溶剂，用石油醚/乙酸乙酯(体积比1.6:1)柱层析，得61.1mg白色固体产物11^[10]，产率为92%。熔点162~163℃；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：10.24(s，1H)，7.31(t，J = 8.0Hz，1H)，7.12~7.00(m，7H)，4.07(t，J = 6.8Hz，2H)，3.20(t，J = 4.4Hz，4H)，2.81~2.71(m，6H)；¹³C NMR (151MHz，CDCl₃)δ：155.68，151.29，131.38，130.30，129.48，128.07，124.30，121.51，121.24，118.61，115.75，112.09，109.64，107.91，55.71，53.06，48.60，38.53；¹⁹F NMR(376MHz，CDCl₃)δ：-63.1(s)；HRMS(ESI)：C₂₀H₂₂F₃N₄O，计算值391.1740，实测值391.1730 [M+H]⁺。

  2.   结果与讨论

  研究之初，将化合物8和浓盐酸按1:1的摩尔比投料，甲醇作为溶剂，回流的条件下进行反应，以44%的产率得到了水解产物9(表 1，Entry 1)。为了提高反应的产率，我们对反应的条件进行了筛选。

  表 1

  

  表 1  反应条件优化

  Table 1.  Optimization of the reaction conditions^a

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  Entry	8/acid mole ratio	Acid	T/℃	Solvent	Yield/% b
  1	1:1	HCl	reflux	CH3OH	44
  2	1:2	HCl	reflux	CH3OH	51
  3	1:4	HCl	reflux	CH3OH	71
  4	1:6	HCl	reflux	CH3OH	63
  5	1:4	HCl	reflux	EtOH	65
  6	1:4	HCl	reflux	n-PrOH	67
  7	1:4	HCl	reflux	i-PrOH	75
  8	1:4	HCl	reflux	THF	65
  9	1:4	HCl	reflux	CH2Cl2	58
  10	1:4	HCl	reflux	H2O	43
  11	1:4	HCl	70	i-PrOH	84
  12	1:4	HCl	60	i-PrOH	74
  13	1:4	HCl	50	i-PrOH	69
  14	1:4	H2SO4	70	i-PrOH	49
  15	1:4	H3PO4	70	i-PrOH	55
  16	1:4	CH3COOH	70	i-PrOH	24
  17	1:4	CF3COOH	70	i-PrOH	32
  a 反应条件：0.21mmol化合物8，5 mL溶剂；b 分离产率

  首先，考察了底物的摩尔比对反应的影响。随着浓盐酸量的增加，反应的产率逐渐增加，增加到4倍量时，产率达到71%，继续增加浓盐酸的量，产率并没有增加(表 1，Entries 1~4)，因此，化合物8和浓盐酸的适宜摩尔比为1:4。

  在此条件下，对各种溶剂进行了筛选。实验表明，反应在质子溶剂如CH₃CH₂OH、n-PrOH、i-PrOH中进行产率要比非质子溶剂如THF和CH₂Cl₂中的高(表 1，Entries 5~9)，特别是在i-PrOH中，产率达到了75%(表 1，Entry 7)。值得一提的是，当我们采用H₂O作为溶剂时，产率只有43%(表 1，Entry 10)，可能的原因是化合物8在水中的溶解性较差。因此，筛选出的最优溶剂为i-PrOH。

  接着，考察了温度对反应的影响。当反应温度从回流降到70℃时，产率从75%增加到84%(表 1，Entry 11)，继续降低反应温度到60℃和50℃，其产率并没有增加，分别为74%和69%，因此，适宜的反应温度为70℃。最后，我们对各种酸进行了筛选，分别选用H₂SO₄、H₃PO₄、CH₃COOH和CF₃COOH进行反应，产率并未增加(表 1，Entries 14~17)。

  综上，得出优化的反应条件为：化合物8和浓盐酸的摩尔比1:4，在异丙醇中70℃下进行反应，可以84%的产率得到化合物9。

  3.   结语

  本文利用醋酸碘苯促进的苯甲醛、N-苯基羟胺和三甲基氰硅烷的一锅法反应来构建药物氟班色林重要的骨架苯并咪唑酮结构，随后，经过三步反应，以29%的总收率得到氟班色林药物。本文报道的合成路线为氟班色林的合成提供了一种新的方法，该方法具有原料价廉易得、副产物少、收率适中等优点。

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  图式 1  文献报道及本文改进的氟班色林合成路线

  Scheme 1  Previously reported synthesis route of flibanserin and the improved route of this paper

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  表 1  反应条件优化

  Table 1.  Optimization of the reaction conditions^a

  Entry	8/acid mole ratio	Acid	T/℃	Solvent	Yield/% b
  1	1:1	HCl	reflux	CH3OH	44
  2	1:2	HCl	reflux	CH3OH	51
  3	1:4	HCl	reflux	CH3OH	71
  4	1:6	HCl	reflux	CH3OH	63
  5	1:4	HCl	reflux	EtOH	65
  6	1:4	HCl	reflux	n-PrOH	67
  7	1:4	HCl	reflux	i-PrOH	75
  8	1:4	HCl	reflux	THF	65
  9	1:4	HCl	reflux	CH2Cl2	58
  10	1:4	HCl	reflux	H2O	43
  11	1:4	HCl	70	i-PrOH	84
  12	1:4	HCl	60	i-PrOH	74
  13	1:4	HCl	50	i-PrOH	69
  14	1:4	H2SO4	70	i-PrOH	49
  15	1:4	H3PO4	70	i-PrOH	55
  16	1:4	CH3COOH	70	i-PrOH	24
  17	1:4	CF3COOH	70	i-PrOH	32
  a 反应条件：0.21mmol化合物8，5 mL溶剂；b 分离产率

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