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• 氮杂环卡宾(NHCs)金属配合物因具有可改变的空间构型^[1]、强供电子能力^[2]、诱导手性^[3]、通过螯合效应提供稳定性或增加溶解性等诸多优良的性能，在催化领域被广泛研究与应用。由于原料丰富、成本低廉、绿色环保等优点，水作为反应溶剂符合“绿色化学”概念^{[4, 5]}，并可减少有机溶剂带来的安全与健康隐患。近几年来有关水溶性NHCs配合物的合成报道不断涌现。本文着重介绍了水溶性NHCs金属配合物的合成及应用。

  1   利用潜在的水溶性NHCs合成金属配合物

  常见的NHCs配合物前体是氮杂环鎓盐，具有良好的水溶性，常以离子标记^[6]或离子液体^[7]形式应用于有机催化。脂肪族或芳香族取代的NHCs具有亲水行为的关键是具有一个离子或强极性的基团。目前为止，水溶性NHCs主要分为碳酸盐/羧酸盐或酯基类、磺酸盐类、醇或醚类、水溶性巨环或聚合物类、天然产物类及带电配体或质子基类。

  1.1   碳酸盐/羧酸盐或酯功能化

  2009年，Moore等^[8]通过3-溴丙酸和碳酸钠直接合成的咪唑盐与Ag₂O在水中反应生成银配合物1，配体上连有水溶性较强的羧酸基团，增加了配合物的水溶性。同年，Papini等^[9]通过类似的过程由咪唑盐和Ag₂O在水中脱质子形成1, 2, 4-三唑卡宾银配合物2a、2b。由于每一个配体与2分子银配位形成双卡宾化合物，结构更稳定。NaCl的加入避免了银作为阳离子与羧酸配位形成聚合物的结构，又增加了水溶性，化合物可以在水溶液中保存数天。随后，Cure等^[10]重复Papini等的工作并通过转金属化合成了金配合物3a、3b(式(1))。

  2011年，Li等^[11]报道了亚甲基桥接的4-苯甲酸乙酯取代咪唑盐与Pd(OAc)₂在DMSO中通过原位脱质子合成配合物4a，再经过改变配体合成4b、4c和4d。将合成的催化剂应用于Suzuki-Miyaura偶联反应(式(2))，以水作溶剂，4c的催化活性和选择性均很高，分离产率高于90%。反应后通过调节反应液的pH即可使产物与催化剂分离，催化剂可循环使用4次而活性基本不变。

  Churruca等^[12]以吡啶环为桥，连接对称的正丁基取代咪唑盐，再与Pd(OAc)₂在DMSO中反应合成配合物5(式(3))。催化剂的配体上连有羧基，增加了水溶性。CNC螯合作用使得催化剂活性很高，在催化Suzuki-Miyaura偶联反应中，仅仅需要0.1(mol)%的加入量就可使偶联收率大于99%，且产物易于分离。2010年，Tu等^[13]利用微波合成法高效合成双苯并咪唑卡宾钯配合物6，其相比于5，由于连有强供电子的苯并咪唑，Pd-C键很难破坏，活性很高。并且含杂原子配位的吡啶环上连有羧酸基团，提高了水溶性。其在Suzuki-Miyaura偶联反应中的适应性很好，能够催化含各种取代基的底物的偶联反应，且使用量少，反应后只需要简单的过滤就可以得到产物。

  在Suzuki-Miyaura偶联反应中，NHC-钯作为催化剂已被大量报道，除了经常使用的单齿和多齿螯合配体外，PEPPSI型(Pyridine-enhanced precatalyst, preparation, stabilization and initiation)配体由于其高的活性也被用在水作溶剂的交叉偶联中^{[14, 15]}。最近，Steeples等^[16]报道了利用O'Brien等^[17]合成的催化剂前体和K₂CO₃在吡啶中合成7a、7b和7c。在水相中仅仅需要0.01(mol)%的催化剂，就能够达到优异的催化活性(式(4))。通过对催化剂的溶解性进行研究发现，其在pH=7的水中不溶解，只有在pH 1~5和9~14之间才有好的溶解性。将其应用到Suzuki-Miyaura偶联中，在碱的作用下，溶液pH增加，催化剂能够很好地溶解，催化反应顺利进行，反应后调节pH，催化剂可重新析出。

  1.2   磺酸盐功能化

  磺酸盐类的亲水性被人类广泛应用到生活中，其在洗涤剂和表面活性剂方面的应用已有70多年历史^[18]。与咪唑羧酸盐的性质相似，引入磺酸根基团也可以增加配体的水溶性与酸度，且具有高的合成收率。常见的磺酸盐功能化配合物可分为脂肪族磺酸盐类和芳香族磺酸盐类。大多数催化剂是由芳基取代的磺酸功能化NHCs配合物前体和Ag₂O在水中脱质子后再经过转金属化得到的。Azua等^[19]将脂肪族磺酸基取代的咪唑盐与[IrCl(cod)]₂、KI和NaOAc在MeOH中回流，合成了双卡宾咪唑铱金属配合物8。在CO₂的催化加氢反应中(式(5))，TON值能够达到190000，接近于Tanaka等^[20]与Himeda等^[21]报道的铱催化剂的效能。他们还对催化剂进行区域氘代选择实验，发现该催化剂具有在水中进行C-H键活化的潜力。Almássy等^[22]采用传统的氧化银法和金属交换法两步合成了Au配合物9，与Sanz等^[23]报道的[Au(CH₃)(PPh₃)]和酸助催化剂联合催化端炔的加氢反应相比，其催化效果相当。但是，Almássy等的催化剂不需要加酸作为助剂，且可在均相和双相溶液中催化反应。2013年，Fernández等^[24]也合成了类似的水溶性NHC-金配合物。

  Azua等^[25]使用温和的碱如碳酸铯或醋酸钠合成Ru配合物10a、10b。其催化水溶液中烯丙醇的异构化反应，能够达到99%的产率。此外，Syska等^[26]由1-甲基-3-(丁基-4-磺酸酯)苯并咪唑鎓合成了NHCs金属配合物11a、11b，由于催化剂良好的水溶性，不需要相转移催化剂的加入即可应用于均相催化加氢反应。

  Godoy等^[27]合成了吡啶桥连的磺酸功能化的脂肪族配合物12，由于含有双配位配体和磺酸根，其在Suzuki-Miyaura偶联反应中具有好的溶解性以及反应选择性和催化产率。Roy等^[28]将带有磺酸钠的双取代咪唑盐配体在碱性条件下脱质子原位生成的卡宾与[PdCl(cinnamyl)]₂配位，合成了配合物13(式(6))。在催化Suzuki-Miyaura偶联反应时，仅需要0.1(mol)%的催化剂量，就能使产率达到85%以上，且底物普适性好。Zhong等^[15]也合成了一系列水溶性钯催化剂，其中活性较高的是配合物15。由于吡啶作为供电子基参与配位，增强了催化剂的稳定性与活性，其能够高效催化Suzuki-Miyaura偶联反应(式(7))。Garrido等^[29]也合成了含有磺酸基的水溶性钯(Ⅱ)配合物，并考察了其在Suzuki交叉偶联和加氢脱卤反应中的应用。Jantke等^[30]报道了磺酸基团取代的NHCs螯合的Ru(Ⅱ)配合物16和Os(Ⅱ)配合物17。其热力学稳定性较高(在300℃时失去对甲基异丙基苯配体，温度在400℃以上才缓慢失去卡宾配体)，在水中溶解性较好(400mg/mL)，可以应用于药物化学领域。

  1.3   胺/铵离子功能化

  含胺或铵盐基团的NHCs也具有水溶性。在大多数情况下，胺在水中能够形成四价的铵盐，进而具有水溶性。此类化合物的另一个特性是可以通过调节pH来改变配合物的溶解度，这对于反应后催化剂与产物的分离是至关重要的。

  Özdemir等^[31]由含胺基NHCs配体合成了金属配合物18，其可用于加氢反应和氢甲酰化反应。配体的巧妙设计之处是，-NMe₂基团在加入HCl后可形成季铵盐，进而增加其配合物的溶解性；而在反应结束后，通过调节溶液pH分离出催化剂，可实现其循环使用。Grubbs等^[32]早先合成的催化剂19a是以咪唑C4位上连接的聚乙烯醇作为亲水基，但在烯烃的关环复分解(RCM)反应中，催化剂常常聚集而影响反应效果。后来他们^[33]提出新的合成方法，直接在咪唑C4位上连氨基来增加极性，将Boc(二碳酸二叔丁酯)保护的氨基取代的咪唑盐形成卡宾与金属配位后，再经过HCl酸化，胺基脱保护，最后形成四价铵盐。用这种独特的方法，合成了小分子水溶性的配合物19b。一方面，Hoveyda型配体可以使电子更加集中和立体结构更加完美；另一方面，配体上的取代基又增加了水溶性。该催化剂可用于均相催化烯烃的开环复分解聚合(ROMP)反应和RCM反应。随后，Balof等^[34]通过在配体的苯环上连接氨基合成了水溶性Hoveyda-Grubbs型钌催化剂20，并对催化剂进行了ROMP和RCM的活性测试实验，均能达到较好的结果(式(8))。

  铜催化剂常应用于叠氮与端炔的环加成反应，经典的配体上常连接羧酸酯^[35]或磺酸盐类^[36]来增加配体的水溶性。Wang等^[37]报道了水溶性的铜催化剂21a、21b，含三乙基铵盐或三丁基铵盐的配体增加了催化剂的溶解性。以水作为溶剂，催化溴苄、NaN₃和端炔进行“一锅法”环加成反应，合成了三唑化合物(式(9))。常温下，反应3h，能达到98%的产率；反应结束后加入乙醚，产品与催化剂可以很好地分离，催化剂循环使用4次后，产率稍有降低。随后，Gautier等^[38]通过五步反应合成了稳定的催化剂22。在催化叠氮和端炔的环加成反应时，通过加入0.2mol/L的羟乙基哌嗪乙硫磺酸(HEPES)调节pH为7.6，反应可达到100%的转化率(式(10))。

  1.4   醇/醚功能化

  除了通过离子功能化方法提高水溶性，许多研究者尝试在NHCs配体中引入乙二醇或醚等取代基来增强配合物的亲水性。Melaiye等^[39]首次通过2-碘乙醇或3-溴丙醇取代咪唑，再与吡啶桥连形成双咪唑NHCs银配合物23a、23b，可作为抗微生物试剂使用。Ohta等^[40]在取代咪唑的苄基上连接亲水性的甲氧基或四乙二醇单甲醚基团，再与Ag₂O在水中脱质子后经过转金属化得到铑配合物24a、24b。在催化环己酮与H₂SiPh₂反应生成环己醇时发现，配体上亲水基团的链长度不影响催化剂的活性(式(11))。

  1.5   水溶性巨环/聚合物功能化

  具有水溶性的聚合物型NHCs配合物在均相体系中具有很高的催化活性，这与异相催化(如用硅或沸石负载的催化剂)形成鲜明对比。这类配合物的合成方面有以下两种基本路线：一种途径是先合成NHCs前体盐聚合物，再与过渡金属配位。另一种途径是先合成孤立的NHCs金属配合物，再在配体上连接聚合物基团。Zarka等^[41]根据第二条合成路线，先合成含羟基功能化的NHCs铑配合物25，再与含羧基的两性嵌段共聚化合物反应合成配合物26。催化剂25在苯作溶剂时催化1-辛烯的氢甲酰化反应，TOF能达到2400h^-1；而催化剂26在两相水溶液中进行4次循环催化，TOF能达到2360h^-1。Steel等^[44]报道了含羧基的吡啶环桥连双咪唑，与Pd配位形成CNC型配合物，再与含有氨基的Tenta Gel树脂反应生成配合物27。其在催化Suzuki偶联和Heck偶联反应中循环使用14次以后仍具有较好的反应活性(式(12))。Byun等^[45]先合成带有水溶性聚合物的配体，再和Pd(OAc)₂、碳酸钠在水/DMF混合溶剂中反应，合成了钯配合物28。带有NHC配体的Pd表现出高活性，催化Heck反应时具有较高产率。

  1.6   天然产物功能化

  通常，天然产物如葡萄糖、咖啡因等具有优异的水溶性，且分布广泛、易于获取。Kascatan-Nebioglu等^[46]将水溶性咖啡因经甲基化后作为咪唑盐配体与醋酸银合成银NHCs配合物28。该水溶性银配合物在医学临床研究方面具有很好前景。随后，Luo等^[47]利用NaO^tBu、Pd(OAc)₂和前驱体反应合成Pd配合物29。该配合物可在不需要加入其他添加物的情况下在水相中催化Mizorokie-Heck偶联、Suzuki-Miyaura偶联和Sonogashira偶联，并得到较好的反应效果(式(13))。Nishioka等^[48]利用甲基咪唑与溴化2, 3, 4, 6-四氧-乙酰丙酮基-(R)-D-吡喃葡萄糖反应合成配体，在丙酮中与氧化银反应生成银配合物30，该化合物可进一步通过金属交换生成铱配合物31。Shi等^[49]以吡喃糖苷双取代咪唑作为配体，随后通过叔丁醇钾去质子形成卡宾，再与[Rh(cod)Cl]₂反应合成铑配合物32。Tewes等^[50]用传统的Ag₂O路线合成了33，再由双配体NHCs钯配合物通过卡宾转移得到可分离的配合物34。

  2   总结与展望

  本论文综述了水溶性氮杂环卡宾过渡金属配合物的分类及其合成与应用，催化剂涉及到的过渡金属有铜、银、金、钯、铑、铱、钌、锇等，参与催化的有Mizoroki-Heck偶联、Suzuki-Miyaura偶联、Sonogashira偶联、催化加氢反应、氢甲酰化反应、开环复分解反应和关环复分解反应等。通过搭载不同亲水基团的氮杂环卡宾配体与过渡金属配位，既增加了催化剂稳定性和活性，也增加了亲水性，使得它在有机合成、生物医药与工业应用中具有很大优势。对于该领域的研究还需要深入与完善，例如，随着配体的分子量的增加，其相应的体积也会增大，将会包裹金属，反而效果变差；催化剂的合成步骤复杂，条件苛刻，这些问题都有待解决。未来的发展方向是设计具有区域选择性的功能化配体及其催化剂以及合成更加廉价的过渡金属配合物。

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