English

• 氮氧自由基也称作硝酰基氧自由基，是一类含碳、氮、氧、氢等元素以及自旋单电子的有机化合物，该类分子中含有单电子离域化造成的三种N, N-二取代的自由基共振结构，如图式 1A、B、C所示。氮氧自由基的单电子在共振结构上的自旋密度随端取代基的不同而有所改变。

  图式 1 氮氧自由基的共振结构 Scheme1. Nitroxide radicals resonance structure

  图选项

  下载全尺寸图像

  下载幻灯片

  氮氧自由基性质较稳定并且具有一定的抗氧化作用。目前氮氧自由基在生物学效应方面的研究包括其分解超氧化物和过氧化物的能力、抑制氧化反应和参与自由基-自由基重组等。稳定的氮氧自由基可作为信号传递的官能团，用以研究药物和其他生物大分子配体(如重要的酶、核酸和细胞膜)的相互作用；同时氮氧自由基也是最常用的自旋标记物，它在生理pH水溶液系统中很稳定，即使发生微小的变化，也能被检测出来；此外，氮氧自由基还具有清除体内自由基、保护细胞大分子免受氧化损伤的能力。另外，氮氧自由基还具有磁性和阻聚作用，亦可应用于有机催化等领域。

  1   氮氧自由基分类

  从化学结构的角度而言，氮氧自由基可以分为两类：第一类是以2, 2, 6, 6-四甲基哌啶-1-氧自由基(TEMPO)为代表^[1]的二烷基氮氧自由基，该类自由基是最早被制备并广泛研究的自由基；第二类是以4，4，5，5-四甲基-2-咪唑啉-1-烃氧基-3-氧化物(NIT)为代表的咪唑类氮氧自由基^[2]，该类自由基具有更广泛的电子分布，是一类同时包括氮氧偶极(⁺N-O^-)和氮氧自由基(N-O·)的双官能团分子结构，活性较高，结构也更为多样。

  图式 2 TEMPO和NIT自由基的结构 Scheme2. TEMPO and NIT nitroxide radicals

  图选项

  下载全尺寸图像

  下载幻灯片

  2   氮氧自由基的应用

  2.1   氮氧自由基在生物学中的应用

  2.1.1   自旋标记物

  自旋标记是近十几年来在分子生物学领域中继荧光标记和同位素标记技术之后出现的又一门新技术^{[3, 4]}。理想的自旋标记试剂应具备以下两个特点：一是性质稳定；二是能以化学或物理的方式嵌入到生物分子的特定位置，使生物分子结构的扰动保持在最低限度。氮氧自由基是有3个电子的π键结构，失去或者得到1个电子后，都会使得未偶电子消失，电子结构趋于稳定，并生成相应的羟胺负离子或氧铵正离子，而氧铵正离子是比氮氧自由基更强的氧化剂^[5]。因此，氮氧自由基可作为自旋标记物用于探索生物反应机制及生物体系结构。

  1976年，Sinha等^[6]合成了自旋标记的氨基吖啶衍生物，并测定了其生物活性。发现该类化合物可使小牛胸腺DNA解旋；并且，大部分化合物对引起大肠杆菌DNA聚合的RNA聚合酶具有抑制活性。其结果表明，自旋标记的9-氨基吖啶可以作为核酸探针。

  2005年Janez等^[7]合成了功能化黄嘌呤2位和8位氮氧自由基取代的衍生物作为电子顺磁共振的探针。这些化合物是对A₁或A_2b腺苷有选择性的、强的受体拮抗剂。这种新颖的自旋标记的对A₁有选择性的或对A₁/A_2b非选择性的腺苷受体拮抗剂可以作为探针，在生物物理化学上用于细胞外腺嘌呤核苷受体的研究。

  2005年Zhao等^[8]以具有血栓溶解活性的多肽为原料合成了氮氧自由基自旋标记的多肽化合物ARPAK，GRPAK和QRPAK。生物实验发现衍生物既有溶血栓功能又有抗氧化的功能。

  2.1.2   清除体内自由基

  一般来说，自由基的平衡对于维持机体正常的生理状况发挥着重要作用^[9]，而体内活性自由基的增多可能与某些疾病的发生有关联。在氧化应激条件下，生物体内一氧化氮自由基(·NO)和超氧根阴离子自由基( ${\rm{O}}_2^{\bar \cdot }$ )会结合生成一种具有强氧化、硝化能力的细胞毒性物质——过氧亚硝酸根(ONOO^-)。ONOO^-可氧化细胞膜脂，硝化蛋白质，损伤DNA等生物大分子，影响细胞信号传导通路和能量代谢，导致细胞凋亡，增加癌症^[10]、帕金森^[11]、阿尔茨海默氏症^[12]、心血管病^[13]、关节炎^[14]、哮喘^[15]、糖尿病^[16]和退行性眼病^[17]等疾病发生的风险。ONOO^-在生理条件下能够很快被质子化为过氧亚硝酸(ONOOH)，并穿过细胞膜，到达·NO和·OH等自由基到不了的位置，加重机体损伤。因此，发现有效的自由基清除剂对预防和治疗自由基造成的损伤是很有必要的。

  超氧化物歧化酶(SOD)是一类重要的抗氧化酶，能有效清除 ${\rm{O}}_2^{\bar \cdot }$ ，对机体氧化和抗氧化的平衡起到非常重要的作用。由于氮氧自由基对NO的捕获能力使其在近几年受到广泛关注^[18]，研究发现，氮氧自由基与OH、H₂O₂和O₂等进行反应时可以保护内皮细胞避免受到自由基的攻击^{[19, 20]}。Samuni等^[21]研究发现氮氧自由基具有拟SOD活性。Kocherginsky等^[22]研究发现，氮氧自由基能够作用于细胞内线粒体的呼吸链，以电子转移方式非常快速地清除超氧化物阴离子，并且，氮氧自由基在清除超氧化物阴离子时，是以“催化”的方式持续分解和中和大量的超氧化物阴离子^[23]。由于氮氧自由基以催化的方式分解不断产生的有害自由基，反应过程中其本身并不会被分解消耗，因此，可以循环再利用，这是其他自由基清除剂所无法比拟的。其作用机理已得到国外学者的证实(图式 3)。

  图式 3 氮氧自由基清除有害自由基示意图 Scheme3. Schematic diagram of nitroxide radicals scavenging harmful free radicals

  图选项

  下载全尺寸图像

  下载幻灯片

  2.1.3   辐射保护作用

  电离辐射是指一切能够引起物质电离的辐射的总称，包括α粒子、β粒子、质子以及X射线、γ射线、宇宙射线等。电离辐射损伤严重威胁着人类健康^[24]。

  电离辐射可引起自由基的生成，这些自由基会损伤血管和器官组织，引起多种常见的疾病，甚至引发变异或癌症的产生。研究表明，DNA损伤由多种原因引起，但若是由电离辐射引起，则有九成以上与自由基有关，因此自由基的清除与抗辐射研究密切相关。辐射防护药物是能够缓解或消除由辐射产生的不良反应的药物，其具有清除有害活性氧的特性。目前关于辐射防护剂的研究尚不深入，还没有理想的化合物出现。

  20世纪90年代初，Mitchell等^[25]首次发现氮氧自由基TEMPOL具有抗氧化性损伤的作用，之后一系列的研究揭示氮氧自由基可以作为一种新的抗辐射损伤化合物进行开发^[26]。

  近几年，国内也开始了氮氧自由基在辐射损伤防护方面的研究。吴颖等^[27]通过细胞培养发现氮氧自由基在体外能够有效清除 ${\rm{O}}_2^{\bar \cdot }$ ，抑制肺癌细胞的增殖，其能使肺癌细胞内的活性氧含量降低；同时该化合物能使SOD和过氧化氢酶(catalase，CAT)的活性增加。氮氧自由基还有抑制丙二醛产生、对抗脂质过氧化的作用^{[28, 29]}，其可有效防护Co-60 γ射线对人肝细胞、胃上皮细胞等多谱系细胞的辐射损伤^[30]。此外，利用其抗氧化性，氮氧自由基能够灭活 ${\rm{O}}_2^{\bar \cdot }$ 和许多其他的活性氧^[31~33]。TEMPOL对人外周血淋巴细胞由于辐射引起的染色体畸变具有保护作用，能够提高细胞生存率和减少辐射引起的DNA双键断裂。随着研究的深入，人们发现氮氧自由基不仅在有氧的条件下对哺乳动物的正常细胞具有辐射保护作用，并且在乏氧条件下对肿瘤细胞具有放疗增敏作用，而其对肿瘤无保护作用，能够在肿瘤组织中更为快速的还原降解成无辐射保护作用的羟胺产物。

  2.1.4   抗肿瘤作用

  近年来，氮氧自由基被发现具有明确的抗肿瘤活性，主要表现在以下几方面。

  (1) 抗肿瘤防护。Mitchell等^[34]在C3H小鼠的饮用水中加入TEMPO，其肿瘤发病率降低了75%。2004年，Schubert等^[35]向有ATM缺陷的小鼠食物中加入TEMPO，持续喂食后，其寿命由原来的30.1周延长到62.4周。有研究者将TEMPO用于有p53抑癌基因缺陷的小鼠，发现癌症发生的潜伏期延长。

  (2) 抗肿瘤治疗。除了癌症防护，氮氧自由基还被证实可以治疗癌症。TEMPO被证实具有抑制MCF-7乳腺癌细胞增长的作用^[35]。用TEMPO处理过的细胞在G1期聚集，而后在G2/M期停滞，最终通过分析DNA碎片来证实细胞凋亡。通过对缺乏p53抑制基因的HL60血癌基因研究，TEMPO导致了其量效关系和时间依赖性的增加，表现在后来的P21基因的抑制增加，从而导致在G1期被捕获。这些结果都证明当某些肿瘤氧化还原环境发生变化时，其微环境与原有环境相比也会随之变化，氮氧自由基可利用这种差异，治疗各种恶性肿瘤。

  (3) 增敏剂。随着化疗的进行，肿瘤细胞对正在使用的和很多结构机制不相关的多种化疗药物产生耐药性，最终导致肿瘤的复发和治疗的失败。最近研究中，TEMPO被发现可以增强阿霉素对人体乳腺癌细胞的生物活性，当肿瘤细胞先被TEMPO干预或被TEMPO和阿霉素同时作用时，效果都很好；将TEMPO作用于MCF-7 WT和MCF-7 AdrR细胞后，也同样增强了阿霉素的细胞毒性。

  2.1.5   抗缺血再灌注损伤作用

  缺血再灌注损伤是指在缺血一段时间后又突然恢复供血(即再灌注)时造成的损伤。缺血组织再灌注会对微血管和实质器官造成损伤，如果缺血组织中清除自由基的抗氧化酶类的合成能力发生了障碍，就会加剧自由基对缺血后再灌注组织的损伤。氮氧自由基具有抗缺血再灌注损伤作用，这是因为它在清除体内自由基的同时本身不被消耗，通过电子转移在氧化态和还原态之间不断转化，以“催化”的方式进行^[36]。氮氧自由基容易通过血脑屏障，对细胞膜具有极强的穿透能力^[37]。

  1991年，Gelvan等^[38]报道另外一种氮氧自由基TEMPO能够显著降低诱导小鼠心肌缺血后引起的心律不齐。McDonald等^[39]用大鼠和兔进行的实验表明，TEMPOL能降低I/R损伤造成的梗塞面积的30%~40%。Cuzzocrea等^[40]还发现TEMPO对沙鼠脑缺血引起的损伤具有保护作用。Abou-Mohamed等^[41]将TEMPOL与硝化甘油联合应用发现能有效地缓解其耐药性。

  2008年，Bi等^[42]合成了两种自由基清除剂NNR和NNK(结构见图式 4)，并应用于肝脏的I/R损伤研究，在清除ROS、降低I/R损伤方面获得了良好的效果。

  图式 4 NNR和NNK的结构式 Scheme4. Structural formula of NNR and NNK

  图选项

  下载全尺寸图像

  下载幻灯片

  2.2   磁性

  自20世纪70年代Blaise等^[43]报道了一些自旋载体氮氧自由基的铁磁性行为以来，该类化合物受到了人们的广泛关注。其中，典型代表为1和2(结构见图式 5)，在辛二酸酯双氮氧自由基1的三维晶体结构中，平面层上的分子间具有铁磁性相互作用，层与层之间存在的是反铁磁相互作用，T_c=0.38K。这一研究结果引起了人们对氮氧自由基的广泛关注。

  图式 5 自旋载体氮氧自由基1和2的结构式 Scheme5. The structural formula of spin carrier nitroxide radicals

  图选项

  下载全尺寸图像

  下载幻灯片

  1989年，Gatteschi等^[44]开创了“金属-自由基”方法在磁性材料方面的应用，合成了具有铁磁耦合功能的氮氧自由基-过渡金属配合物(T_c=8.6K)。金属配体强磁性交换作用由稳定自由基和顺磁性过渡金属离子的协调来实现。关于含有稳定自由基配体的配位络合物的结构和磁性已有不少报道，金属-自由基被认为是分子磁性材料的更有效研究方向之一^[45]。

  1991年，Kinoshita小组^{[46, 47]}合成了第一个真正意义上的有机分子铁磁体——对硝基苯基氮氧自由基(NITPN)₃，T_c=0.60K，这一重大发现极大地推动了分子铁磁体的发展，到90年代末，已有超过20种该类分子铁磁体被报道^[48~53]。与此同时，1998年，Nakamura等^[54]合成了只含有氮氧自由基的电子转移复合物，这类化合物在低温下大多具有反铁磁相互作用，只有少数具有弱的铁磁相互作用。

  氮氧自由基由于其组成、结构及组装方式等的多样性，以及基团的可变性，使自旋载体在三维晶体结构中的排列和相互作用方式不同，从而获得不同的分子铁磁体。对于NIT类自由基，理论计算证明，氮氧自由基的自旋密度波大都分布在咪唑环的氮原子和氧原子上，但它的具体分布依赖于整个分子的化学结构。化学结构的微小变化都可能影响自旋密度的分布，从而影响电子离域化程度，导致磁相互作用也发生变化。

  近年来，尽管在氮氧自由基的设计、合成方面，取得了一些探索性的研究进展，但是目前关于氮氧自由基结构与磁性的关系尚未有结论，新分子在设计时存在一定盲目性，至今也没有获得可实际应用的分子铁磁体。因此，设计合成结构新颖、性能优秀的分子铁磁体仍然是目前重要的研究方向。

  2.3   有机催化剂

  有机物的氧化一直受到国内外工业界的广泛关注，尤其是烷基芳烃、大环烷烃、醇类、氮杂环化合物等有机物的氧化具有巨大的工业应用前景^[55]。传统工业规模的有机物氧化反应条件苛刻，存在诸多缺陷，例如高温高压导致的高耗能、使用卤化物将导致反应容器的腐蚀、使用硝酸作氧化剂会产生大量具有温室效应的气体一氧化二氮，以及反应选择性不高带来大量的副产物等等。近年来，N-羟基邻苯二甲酰亚胺(NHPI)和TEMPO催化各类有机物的分子氧氧化，引起人们的极大关注^[56]。

  1986年，Foricher等^[57]报道了在1倍化学计量的NHPI作用下的首例自氧化反应，通过氧化异戊二烯类化合物生成过氧化物。Ishii等^[58]报道了在O₂和催化量NHPI存在的条件下将具有苄位的烷烃或醇类化合物氧化成酮或羧酸的反应。此后，NHPI作为催化剂参与的有机反应被深入研究，众多反应体系被报道。

  TEMPO可以失去一个电子被氧化成TEMPO正离子，该正离子对醇的氧化具有很好的专一性和选择性。Golubev等^[59]发现，使用Cl₂在四氯化碳中氧化4-MeO-TEMPO时可以得到对应的4-MeO-TEMPO⁺Cl^-，该氮羰基阳离子氯化物可氧化甲醇和异丙醇等一、二级醇为对应的醛和酮，并且没有过度氧化产物酸的产生，表现出很高的化学选择性。

  Semmelhack等^[60a]在1984年首次报道了以氧气为终端氧化剂、TEMPO为催化剂、CuCl为助催化剂，TEMPO/CuCl协同催化下醇的需氧氧化，该反应可以在室温下实现，具有很高的产率，并且反应条件温和、操作简便。Anelli等^[60b]发现，当使用NaBr作为助催化剂时，4-MeO-TEMPO能够快速催化NaClO对醇的氧化，将一、二级醇氧化为对应醛或酮的选择性非常高。此外，该类氧化反应在阳极也能顺利进行，因而TEMPO又可用作醇的电化学氧化的催化剂。

  2001年，Dijksman等^[61]报道了TEMPO/Ru^Ⅰ协同的醇的需氧氧化，并对反应机理作了详尽的研究。Liu等^[62]在非过渡金属条件下，进行以TEMPO为催化剂的醇的需氧氧化反应研究。他们以4~9个大气压的氧气(空气)为终端氧化剂、TEMPO为催化剂、Br₂/NaNO₂为助催化剂，实现了对醇的需氧氧化。随后，Wang等^[63]将该方法进一步改进，他们以TEMPO为催化剂、HCl和NaNO₂为助催化剂，实现了在常温、常压下空气为终端氧化剂的醇需氧氧化。

  2008年，Studer等^[64]报道了不使用过渡金属的以TEMPO为氧化剂、芳基格式试剂参与的均相偶联。该反应不仅高效，而且反应的副产物TEMPOMgX在氧气的氧化下很容易转换为TEMPO。由于TEMPO能够被O₂循环，因此，只需使用15%的TEMPO即可；同时，该方法也能用于烯基和炔基格式试剂的偶联。

  2.4   阻聚剂

  阻聚剂是指阻止活性单体聚合的物质，一般通过链转移(歧化反应)或链终止(偶合反应)来实现阻聚效果。阻聚剂的作用在于阻止链增长，它们往往带有活泼的氢原子。聚合过程中，一个正在形成的自由基可以从阻聚剂分子上夺取此氢原子，从而将阻聚剂分子变成自由基形式，这个新生成的自由基稳定性很强，失去了引发聚合反应的能力，从而发生缓聚或阻聚。传统的阻聚剂例如对叔丁基邻苯二酚(TBC)，本身就是抗氧剂，阻聚原理是：

  新生成的AO·有两个特点，一是它不会再引发聚合反应，二是它相对稳定。但上述反应是可逆的，相对稳定的AO·仍会与烃类RH反应生成新的自由基R·，导致聚合反应再次发生。自由基捕获剂型的阻聚剂会与系统中存在的活泼自由基反应成键，生成稳定的化合物，它可作用于链反应的各个过程，迅速终止不期望的聚合反应，从而达到阻聚效果。

  有专利报道氮氧自由基阻止苯乙烯的聚合，一些专利也报道了用氮氧自由基作为丙烯酸酯类熟化料中的稳定剂^[65]。1982年，朱力知等^[66]将氮氧自由基化合物于甲基丙烯酸酯类的合成中，当使用四甲基哌啶醇氮氧自由基作为阻聚剂时，产物可获得高的产率。

  许多氮氧自由基对光热极为稳定，能够终止氧化链，因此可当做高分子材料的抗老化剂、高效紫外光吸收剂以及聚甲酰、聚乙烯胺热降解抑制剂等。并且它的官能团具有捕获自由基和分解过氧化物的能力，是高效的阻聚去垢剂。与传统的TBC相比，氮氧自由基毒性小、对皮肤刺激作用小，20世纪80年代后开始得到广泛的开发和应用^[67]。

  氮氧自由基的阻聚原理可能是按以下机理进行。

  偶合反应：

  歧化反应：

  自由基作为自由基捕捉体，不但不与单体产生活性链，还能有效捕捉活性链上的自由基，生成的分子稳定性显然比自由基AO·稳定性高得多，从而起到阻聚作用。例如，4-羟基-2, 2, 6, 6-四甲基哌啶氮氧自由基是一种稳态的高活性自由基，一旦遇到聚合或由于热和氧所产生的R·或ROO·等各种自由基时，就会迅速与其结合形成稳定的分子，消灭反应产生的各种自由基，彻底抑制聚合反应的正常进行。

  3   总结

  氮氧自由基早期用作阐明细胞膜结构和功能的自旋示踪剂^[68]，近年来研究发现，氮氧自由基还具有特殊的生物活性^[69]、磁学性质^[70]，并可用于有机反应中作为催化剂和阻聚剂，越来越受到科学家们的关注。

  在生物学活性研究方面，近年来研究证明一些氮氧自由基分子具有防辐射^[71]、抗肿瘤^[72]和抗缺血再灌注损伤^[73]的功能。其特殊的以“催化剂量”与有害自由基反应的机制，可以以少量的药物发挥高效、长效的功能，有望将其制备成新型药物。但是，这些生物活性方面的研究还仅仅限于体外实验和少部分体内实验，尚未有比较好的候选药物开展临床前研究，距离新药研发成功仍然有漫长的研究道路。

  在磁学性质研究方面，氮氧自由基是分子铁磁体的基本构筑单元，成为制备多功能磁性分子的良好前体。与传统的无机铁磁体相比，具有低比重、光学透明度高、典型的宏观磁性、可塑性强、易实现功能化复合、信息存储密度高、磁损耗低等优点^[74]。然而，在氮氧自由基的磁学研究方面存在着磁性较小、成本高等问题，距离作为功能材料在电子学与高密度信息存储磁记录材料、磁光学装置方面应用仍然有较大差距。

  在有机催化和阻聚作用方面，氮氧自由基作为一类新型有机分子，在许多反应中显示出很好的效果，且对环境友好，符合绿色化学理念，如能将这些研究成果用于工业化生产，将会有很好地科学价值和社会意义。

  综上所述，氮氧自由基的研究无论是从分子功能材料角度，还是医学生物学角度，都有重要的意义和广泛的应用前景。

• 1. [1]

     (a) E Fremy. Ann. Chim. Phys., 1845, 15: 408; (b) H Zimmer, D C Lankin, S W Horgan. Chem. Rev., 1971, 71: 229~246.

  2. [2]

     (a) O Piloty, B G Schwerin. Ber. Dtsch. Chem. Ges., 1901, 34(2): 1863~1870; (b) H Wieland, M Offenbächer. Ber. Dtsch. Chem. Ges., 1914, 47(2): 2111~2115; (c) O L Lebedev, S N Kazarnovsky. Tr. Khim. Khim. Tekhnol., 1959, 3: 649~653.

  3. [3]

     H M Swartz, J R Booton, D C Borg. Biological applications of electron spin resonance. Wiley-Interacience New York, 1972.

  4. [4]

     O H Griffith, P C Jost, L J Berliner. Spin labeling: theory and applications. Academic Press., New York, 1976.

  5. [5]

     张发, 刘有成. 科学通报, 2010, 55(24): 2447. http://www.cqvip.com/Main/Detail.aspx?id=35129525

  6. [6]

     B K Sinha, R L Cysyk, D B Millar et al. J. Med. Chem., 1976, 19(8): 994~998. doi: 10.1021/jm00230a002

  7. [7]

     J Ilas, S Pecar, J Hockemeyer et al. J. Med. Chem., 2005, 48(6): 2108~2114. doi: 10.1021/jm049513x

  8. [8]

     M Zhao, J L Liu, C Wang et al. J. Med. Chem., 2005, 48(13): 4285~4292. doi: 10.1021/jm050050k

  9. [9]

     G Vendemiale, I Grattagliano, E Altomare. Int. J. Clin. Lab. Res., 1999, 29: 49~55. doi: 10.1007/s005990050063

  10. [10]

      M S Cooke, M D Evans, M Dizdaroglu et al. FASEB J., 2003, 17: 1195~1214.

  11. [11]

      C W Olanow. Ann. Neurol., 1992, 32: S2~S9. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1510376

  12. [12]

      R Terranova, R Sorace, A Romeo et al. Minerva. Med., 2001, 92: 405~410. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11740427

  13. [13]

      D D Bankson, M Kestin, N Rifai et al. Clin. Lab. Med., 1993, 13: 463~480. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8319430

  14. [14]

      S Jaswal, H C Mehta, A K Sood et al. Clin. Chim. Acta, 2003, 338: 123~129. doi: 10.1016/j.cccn.2003.08.011

  15. [15]

      J C W Mak, M M Chan-Yeung. Curr. Opin. Pulm. Med., 2006, 12: 7~11. doi: 10.1097/01.mcp.0000198067.50457.71

  16. [16]

      S S Sheu, D Nauduri, M W Anders. Biochim. Biophys. Acta, 2006, 1762: 256~265. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16352423/

  17. [17]

      R E Anderson, F L Kretzer, L M Rapp. Adv. Exp. Med. Biol., 1994, 366: 73~86. doi: 10.1007/978-1-4615-1833-4_6

  18. [18]

      J H Osiecki, E F Ullman. J. Am. Chem. Soc., 1968, 90: 1078~1079. doi: 10.1021/ja01006a053

  19. [19]

      R F Haseloff, S Zollner, I A Kirilyuk et al. Free Radical Res., 1997, 26: 7~17. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9018468

  20. [20]

      I E Blasig, K Mertsch, R F Haseloff. Neuropharmacology, 2002, 43: 1006~1014. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12423670/

  21. [21]

      A Samuni, C M Krishna, P Riesz et al. J. Biol. Chem., 1988, 263(34): 17921~17924. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2848018

  22. [22]

      N Kocherginsky, H Swartz. Nitroxide spin labels: reactions in biology and chemistry. New York: CRC Press, 1995.

  23. [23]

      R A Floyd, R D Kopke, C H Choi. Free Radical Bio. Med., 2008, 45(10): 1361~1374. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18328271

  24. [24]

      高鹏. 第四军医大学博士学位论文, 2013.

  25. [25]

      J B Mitchell, W De Graff, D Kaufman et al. Arch. Biochem. Biophys., 1991, 289(1): 62~70. doi: 10.1016/0003-9861(91)90442-L

  26. [26]

      许文黎, 岳娟, 袁慧等. 癌变·畸变·突变, 2015, 27(6): 490~492. http://www.cqvip.com/QK/97575X/201506/666861638.html

  27. [27]

      吴颖, 丁昌明, 缪乐德等. 中国药学杂志, 2007, 42(18): 1380~1383. http://www.cqvip.com/qk/90149X/200718/25567718.html

  28. [28]

      王书芳, 张燕. 中国药理学通报, 2001, 17(4): 424~427. http://www.cqvip.com/QK/94340X/200104/5420015.html

  29. [29]

      苏军华, 吴勇杰. 中国药学杂志, 1999, 34(4): 243~246. http://www.cqvip.com/Main/Detail.aspx?id=3588660

  30. [30]

      侯知佑, 李静, 刘军叶等. 中华放射医学与防护杂志, 2011, 31(2): 172~176. http://www.cqvip.com/qk/71135x/201107/37885267.html

  31. [31]

      M C Krishna, A Russo, J B Mitchell et al. J. Biol. Chem., 1996, 271(420): 26026~26031.

  32. [32]

      M C Krishna, W Degraf, O H Hankovszky et al. J. Med. Chem., 1998, 41(18): 3477~3492. doi: 10.1021/jm9802160

  33. [33]

      G L Wen, Y Z Xiao, J W Yong et al. J. Pharm. Pharmacol., 2006, 58(7): 941~949. doi: 10.1211/jpp.58.7.0009

  34. [34]

      J B Mitchell, S Xavier, A M Deluca et al. Free Radical Biol. Med., 2003, 34(1): 93~102. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12498984

  35. [35]

      R Schubert, L Erker, C Barlow et al. Hum. Mol. Genet., 2004, 13(16): 1793~1802. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15213104

  36. [36]

      O Augusto, D F Trindade, E Linares et al. An. Acad. Bras. Cienc., 2008, 80(1): 179~189. doi: 10.1590/S0001-37652008000100013

  37. [37]

      C S Wilcox. Pharmacol. Ther., 2010, 126(3): 119~145. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20153367

  38. [38]

      D Gelvan, P Saltman, S R Powell. PNAS, 1991, 88(11): 4680~4684. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1647012

  39. [39]

      M C McDonald, K Zacharowski, J Bowes et al. Free Radical Biol. Med., 1999, 27(5-6): 493~503. http://europepmc.org/abstract/MED/10490268

  40. [40]

      S Cuzzocrea, M C McDonald, E Mazzon et al. Brain Res., 2000, 875(1-2): 96~106. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10967303/

  41. [41]

      M G Abou, J A Johnson, L Jin et al. J. Pharmacol. Exp. Ther., 2004, 308(1): 289~299. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14563789

  42. [42]

      W Bi, J H Cai, P Xue et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2008, 18: 1788~1794. doi: 10.1016/j.bmcl.2008.02.030

  43. [43]

      A Blaise, H Lemaire, J Pilon et al. C. R. Acda. Sci. Paris, Ser. B, 1972, 274: 157~162.

  44. [44]

      A Caneschi, D Gatteschi, R Sessoli. Acc. Chem. Res., 1989, 22(11): 392~398. doi: 10.1021/ar00167a004

  45. [45]

      (a) J S Miller, A J Epstein. Angew. Chem. Int. Ed., 1994, 33: 385~415; (b) D Gatteschi. Curr. Opin. Solid State Mater. Sci., 1996, 1: 192~198. doi: 10.1002/anie.199403851

  46. [46]

      M Tamura, Y Nakazawa, D Shiomi et al. Chem. Phys. Lett., 1991, 186(1-2): 401~404. http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/000926149190198I

  47. [47]

      Y Nakazawa, M Tamura, M Kinoshita et al. Phys. Rev. B., 1992, 46(14): 8906~8914. doi: 10.1103/PhysRevB.46.8906

  48. [48]

      K Awaga, T Inabe, Y Maruyama. Chem. Phys. Lett., 1992, 190(3-4): 349~352. http://www.researchgate.net/publication/244128550_Ferromagnetic_intermolecular_interaction_and_crystal_structure_of_the_p-pyridyl_nitronyl_nitroxide_radical?ev=auth_pub

  49. [49]

      T Sugano, M Kurmoo, F L Pratt et al. Mol. Cryst. Liq. Cryst., 1995, 271: 107~114. doi: 10.1080/10587259508034043

  50. [50]

      T Sugawara, M M Matsushita, A Izuoka et al. J. Am. Chem. Soc., 1997, 119(19): 4369~4379. doi: 10.1021/ja964083o

  51. [51]

      J Cirujeda, M Mas, E Molins et al. Chem. Commun., 1995, (7): 709~710. doi: 10.1039/c39950000709

  52. [52]

      A Caneschi, F Ferraro, D Gatteschi et al. Adv. Mater., 1995, 7(5): 476~478. doi: 10.1021/IC00016A012

  53. [53]

      S Nakatsuji, M Saiga, N Haga et al. New J. Chem., 1998, 22(3): 275~280.

  54. [54]

      S Nakatsuji, H Morimoto, H Anzai et al. Chem. Phys. Lett., 1998, 296(1-2): 159~166. http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0009261498010215

  55. [55]

      杨贯羽, 郭彦春, 武光辉等. 化学进展, 2007, 19(11): 1728~1735. http://www.cqvip.com/Main/Detail.aspx?id=25887224

  56. [56]

      黄斌, 张宁, 洪三国等. 分子催化, 2009, 23(4): 377~385. http://www.cqvip.com/Main/Detail.aspx?id=31343770

  57. [57]

      (a) J Foricher, K Furbriner. EP: 0198351, 1986; (b) J Foricher, C Furbringer, K Pfoertner. USP: 5030739, 1991.

  58. [58]

      Y Ishii, K Nakayama, M Takeno et al. J. Org. Chem., 1995, 60(13): 3934~3935. doi: 10.1021/jo00118a002

  59. [59]

      V A Golubev, E G Rozantsev, M B Neiman et al. Sci. USSR Chem. Ser., 1965, 4: 1898~1904. doi: 10.1007/BF00845878

  60. [60]

      (a) M F Semmelhack, C R Schmid, D A Cortes et al. J. Am. Chem. Soc., 1984, 106(11): 3374~3376; (b) P L Anelli, C Biffi, F Montanari et al. J. Org. Chem., 1987, 52(12): 2559~2562. doi: 10.1021/ja00323a064

  61. [61]

      A Dijksman, A M Gonzalez, A M Payeras et al. J. Am. Chem. Soc., 2001, 123(8): 6826~6833. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11448187/

  62. [62]

      R Liu, X Liang, C Dong et al. J. Am. Chem. Soc., 2004, 126(13): 4112~4113. doi: 10.1021/ja031765k

  63. [63]

      X L Wang, R H Liu, Y Jin et al. Chem. Eur. J., 2008, 14(9): 2679~2685. doi: 10.1002/chem.200701818

  64. [64]

      (a) M S Maji, T Pfeifer, A Studer. Angew. Chem. Int. Ed., 2008, 47(49): 9547~9550; (b) M S Maji, A Studer. Synthesis, 2009, (14): 2467~2470; (c) M S Maji, S Murarka, A Studer. Org. Lett., 2010, 12(17): 3878~3881. doi: 10.1002/anie.200804197

  65. [65]

      J O Denis, J S David. DEP: 2060645, 1972; D J O'sullivan, D J Stamper. USP: 3682875, 1972.

  66. [66]

      朱力知, 潘振远, 李玉良等. 高分子通讯, 1982, (5): 388~392. http://www.gfzxb.org/CN/abstract/abstract11480.shtml

  67. [67]

      何玉莲, 赵锡武, 王桂芝等. 化工科技市场, 2006, 29(4): 32~34. http://www.cqvip.com/QK/71135X/201107/21761911.html

  68. [68]

      J R Harbour, J R Bolton. Biochem. Bioph. Res. Co., 1975, 64(3): 803~807. doi: 10.1016/0006-291X(75)90118-7

  69. [69]

      G I Likhtenshtein, J Yamauchi, S Nakatsuji et al. Nitroxides: applications in chemistry biomedicine, and materials science. Wiley-VCH, Weinheim, 2008, 371.

  70. [70]

      C Michaut, L Ouahab, P Bergerat et al. J. Am. Chem. Soc., 1996, 118(15): 3610~3616. doi: 10.1021/ja953520g

  71. [71]

      E Damiani, R Castagna, L Greci. Free Radical Biol. Med., 2002, 33(1): 128~136. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12086690/

  72. [72]

      J L Viñas, A Sola, M Gensecà et al. Free Radical Biol. Med., 2006, 40(6): 992~1003. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16540395

  73. [73]

      T H Kwon, D L Chao, K Malloy et al. J. Neurotraum., 2003, 20(4): 337~345. doi: 10.1089/089771503765172291

  74. [74]

      朱道本. 功能材料化学进展. 北京: 化学工业出版社, 2005.

• 

  图式 1  氮氧自由基的共振结构

  Scheme 1  Nitroxide radicals resonance structure

  下载: 全尺寸图片 幻灯片
  

  图式 2  TEMPO和NIT自由基的结构

  Scheme 2  TEMPO and NIT nitroxide radicals

  下载: 全尺寸图片 幻灯片
  

  图式 3  氮氧自由基清除有害自由基示意图

  Scheme 3  Schematic diagram of nitroxide radicals scavenging harmful free radicals

  下载: 全尺寸图片 幻灯片
  

  图式 4  NNR和NNK的结构式

  Scheme 4  Structural formula of NNR and NNK

  下载: 全尺寸图片 幻灯片
  

  图式 5  自旋载体氮氧自由基1和2的结构式

  Scheme 5  The structural formula of spin carrier nitroxide radicals

  下载: 全尺寸图片 幻灯片
•