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  图图式1 1,3,5-三取代吡唑的合成

  Figure 图式1. Preparation of 1,3,5-trisubstituted pyrazoles

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  研究表明,很多1,3,5-取代吡唑衍生物具有不同的生物活性^[1]. 例如,1,5-二芳基吡唑衍生物具有非核苷人类免疫缺陷病毒-1 (HⅣ-1)逆转录酶抑制剂活性和环氧化酶-2 (COX-2)抑制剂活性^[2]. 在售的该类药物包括: 塞来昔布、磺胺苯吡唑、3-氰基-N-(1,3-二苯基吡唑-5-基)苯甲酰胺(CDPPD)、氯那唑酸、美吡哌唑、利莫那班等^[3]. 目前,被报道的吡唑衍生物合成方法主要有以下几类: (1) 1,3-二羰基化合物与肼的环化缩合反应^[4]; (2)炔烃与腈亚胺的1,3-偶极环加成反应^[5]; (3)乙烯基腙化合物分子内的氧化C(sp²)—H环胺化反应^[6]; (4)悉尼酮类化合物与炔烃的反应^[7]; (5)由末端炔烃、肼、一氧化碳和芳基碘化物的四组分偶联反应^[8]; (6)查尔酮类与肼的反应^[9]; (7) α,β-炔基腙化合物的亲电环化反应^[10].

  本工作中,我们报道了一种选择性良好且环境友好地合成1,3,5-三取代吡唑衍生物的通用方法. 利用腙酰卤化合物,在Cu⁺催化下与末端炔烃反应生成α,β-炔基腙化合物,再经过加成环化反应闭环生成1,3,5-三取代吡唑衍生物. 根据我们所尝试的17个衍生物合成的反应结果来分析,该方法具有专一的区域选择性,反应时间不超过10 h,产率较高,反应溶剂采用的乙腈和水属于绿色溶剂等特点,最重要的是具有非常宽广的官能团耐受性(Scheme 1).

  1    结果与讨论

  我们组曾经报道过腙酰氯与β-氧代磷酸酯的取代环合反应制备1,3,4,5-四取代吡唑衍生物^[11],在此基础之上本工作继续扩展亲核试剂的底物范围,选择了炔铜作为亲核试剂,参考了末端炔烃与叠氮基的亚铜盐催化“Click Chemistry”反应条件^[12],以结构最简单的1a和苯乙炔(2a)作为模板,探索反应是否能够发生. 在0.1 equiv.的CuBr存在下,以4 equiv.的乙酸钠为碱,使用乙腈/水(V:V=3:1)的混合溶液作为反应溶剂,通过薄层层析(TLC)和LC-MS跟踪监测,发现在45 ℃水浴中,氮气保护下反应4 h,原料1a和2a(物质的量之比为1:1)已转化完全,通过闪式柱层析分离后以70%的收率得到化合物3a,经过NMR和MS鉴定,确认产物3a就是预设的目标化合物1,3,5-三取代吡唑.

  1.1    反应条件的优化

  受此鼓舞,又考虑到在此条件下目标产物的收率已较令人满意,故本工作只对反应条件进行了微调,不改变碱NaOAc,只考察了不同的一价铜源、铜离子的使用量以及溶剂对反应的影响(表 1,Entries 2～6). 结果发现,使用了还原剂抗坏血酸和二价铜原位生成一价铜离子的催化方式与直接使用CuBr的催化效果相比大幅提高了产率(表 1,Entries 1,2),于是,我们设想进一步增加抗坏血酸的用量应该可以在不使用氮气保护的条件下保持90%以上的高产率,结果发现提高1 equiv.的抗坏血酸可以使得反应在空气条件下达到93%的反应产率(表 1,Entries 2,3). 极大地简化了反应的操作步骤,同时,因为反应在碱性条件下进行,我们考虑直接使用抗坏血酸的钠盐作为还原剂,但令人惊异的是,LC-MS跟踪反应显示产率反而下降13%(表 1,Entries 3,4). 而降低催化剂的用量至0.05 equiv.时,产率会稍有下降(表 1,Entries 3,5). 最后,我们将有机溶剂替换二氧六环与水的混合溶剂时,产率基本没有变化(表 1,Entry 6). 综上所述,最终确定较好的反应条件为: 腙酰氯与端炔的物质的量比为1:1,催化剂选择10 mol% CuSO₄和20 mol%抗坏血酸,4 equiv.的乙酸钠为碱,乙腈或二氧六环/水(V:V=3:1)作混合溶剂,于45℃、空气条件下反应4～10 h.

  表1 反应条件的优化 Table1. Optimization of reaction conditions

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  Entry	Solvent (V:V=3:1)	Catalyst (Dosage/mol%)	Base	Time/h	Yieldc/%
  1a	MeCN/H2O	CuBr (10)	NaOAc	4	70d
  2a	MeCN/H2O	CuSO4 (10),ascorbic acid (10)	NaOAc	4	90
  3b	MeCN/H2O	CuSO4 (10),ascorbic acid (20)	NaOAc	4	93
  4b	MeCN/H2O	CuSO4 (10),sodium ascorbate (20)	NaOAc	4	80
  5b	MeCN/H2O	CuSO4 (5),ascorbic acid (10)	NaOAc	6	87
  6b	Dioxane/H2O	CuSO4 (10),ascorbic acid (20)	NaOAc	4	92
  a N2保护下; b 空气氛; c LC-MS分析所得产率; d 分离产率.

  表1 反应条件的优化
  Table1. Optimization of reaction conditions

  1.2    底物的拓展

  在得到最优化的反应条件后,本工作重点考察该反应的化学选择性,换而言之,对不同类型的官能团耐受性是该反应是否能作为一种1,3,5-三取代吡唑的通用合成法的关键所在. 我们首先考察了芳基腙酰氯上不同芳基取代基对反应的影响,选取了卤素、磺胺、羧基、硝基、硼酸、甲基和甲氧基作为不同类型取代基的代表,综合检验了电子效应、活泼氢对反应的影响趋势,从反应结果来看,芳基腙酰氯上取代基无论是吸电子基团还是有供电子基团,对反应结果无重大影响,反应都能顺利进行并获得了较好的收率(表 2,Entries 2～8),但含有活泼氢的羧基取代芳基腙酰氯与苯乙炔的反应产率存在较大幅度的下降,约为70%,我们推测,在碱性条件下羧基取代基形成羧基负离子,也具有亲核性,可能会与炔铜产生竞争参与第一步的取代反应导致产率下降.

  因为初步的官能团适用性验证试验表明腙酰氯上取代基的电子效应对反应无影响,本工作进一步设计了吡啶环、吡唑环以及甲基作为杂环和烷基取代基的代表来检验反应的选择性是否会发生变化,反应结果依然是令人满意的,而腙酰氯上的卤素替换为溴也同样对反应无影响(表 2,Entries 9～11). 那么炔铜作为亲核试剂,需要考察炔键上取代基是否会对该反应形成竞争或者干扰,因此本工作随机选择了4-氰基苯乙炔、2-丙炔-1-醇、丙炔酸乙酯以及更为复杂的含炔基甾类化合物2e作为实验对象,结果表明,虽然产率略微降低,但都保持在80%以上,说明炔键上取代基相对于腙酰氯上取代基对反应的影响更大,而最复杂的炔烃2e反而高产率地得到了产物3o. 2e上含有的酮羰基、共轭双键以及羟基都没有对反应形成干扰. 由于复杂炔烃的实验样本太少,尚不能确认是否是特例或该反应确实对上述三种官能团都呈惰性(表 2,Entries 12～15,17). 最后,本工作将腙酰氯中的酯基替换为酮和酰胺,也获得了满意的分离产率(表 2,Entries 16,17).

  表2 底物的拓展 Table2. Scope of the substrates

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  Entry	R1	R2	R3	3	Yield/%
  1	Ph	CO2Et	Ph	3a	93
  2	4-ClC6H4	CO2Et	Ph	3b	90
  3	4-H2NO2SC6H4	CO2Et	Ph	3c	82
  4	4-O2NC6H4	CO2Et	Ph	3d	84
  5	4-HO2CC6H4	CO2Et	Ph	3e	70
  6	4-(HO)2BC6H4	CO2Et	Ph	3f	80
  7	4-MeOC6H4	CO2Et	Ph	3g	89
  8	4-MeC6H4	CO2Et	Ph	3h	86
  9		CO2Et	Ph	3i	87
  10		CO2Et	Ph	3j	82
  11	Me	CO2Et	Ph	3k	87
  12	Ph	CO2Et	4-NCC6H4	3l	83
  13	Ph	CO2Et	HOCH2	3m	80
  14	4-NO2C6H4	CO2Et	CO2Et	3n	80
  15	Ph	CO2Et		3o	94
  16	4-BrC6H4	CH3CO	Ph	3p	84
  17	Ph	PhNHCO		3q	85

  表2 底物的拓展
  Table2. Scope of the substrates

  1.3    反应机理

  根据前期报道的腙酰氯与β-氧代磷酸酯的成环反应^[11],并参考有关一价铜催化末端炔烃和有机叠氮化合物反应生成1,2,3-三氮唑的反应机理^[12],结合本工作中选择性检验的实验结果,我们推测较为可能的反应机理如Scheme 2所示(以合成3a为例).

  苯乙炔与一价铜离子发生络合生成炔铜,后者作为亲核试剂与1a发生取代反应生成中间体IC₁,随后,由Cu⁺催化的α,β-炔基腙中间体IC₁的加成环化反应产生IC₂,最后,发生质子化生成吡唑产物3a.

  

  图图式2 推测的反应机理

  Figure 图式2. Proposed mechanism

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  2    结论

  以CuSO₄与抗坏血酸原位生成的Cu⁺为催化剂催化腙酰卤化合物和末端炔烃合成了17个1,3,5-三取代吡唑衍生物. 该反应具备条件温和、反应时间适中、产率高、操作简单、区域选择性好、官能团的耐受性好、原料易得等特点,可以作为1,3,5-三取代吡唑衍生物的通用合成工艺.

  3    实验部分

  3.1    仪器与试剂

  熔点使用X-5型显微熔点测定仪测量,温度未经校正; 质谱用Agilent公司的 1100型系列液质联用仪测定; NMR用Varian Gemini (300 MHz)或Bruker Ascend (400 MHz)核磁共振谱仪测定(溶剂用CDCl₃,TMS为内标); 产物重量由梅特勒-托利多AG204型电子分析天平测定; 薄层色谱(TLC)采用GF₂₅₄硅胶板(青岛海洋化工厂生产); 柱层析采用300～400目硅胶粉(青岛海浪硅胶干燥剂厂生产). 其余所用试剂均为市售分析纯或化学纯. 腙酰卤化物1的合成均采用文献报道的方法^[13].

  3.2    实验方法

  1-(4-磺氨苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(3c): 黄色固体,产率82%. m.p. 181～183 ℃; ¹H NMR (400 MHz,CDCl₃) δ: 7.87 (dd,J=8.8,2.0 Hz,2H),7.45 (dd,J=8.8,2.0 Hz,2H),7.40～7.33 (m,3H),7.24～7.20 (m,2H),7.04 (s,1H),5.26 (s,2H),4.45 (q,J=7.1 Hz,2H),1.43 (t,J=7.1 Hz,3H); LC/MS calcd for C₁₈H₁₈N₃O₄S [M+H]⁺ 372.1018,found 372.1.

  1-[1-(4-溴苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基]乙酮(3p): 黄色油状液体,产率84%. ¹H NMR (300 MHz,CDCl₃) δ: 7.52 (d,J=8.8 Hz,2H),7.40～7.15 (m,7H),7.10 (s,1H),2.67 (s,3H); ¹³C NMR (75 MHz,CDCl₃) δ: 194.2,151.9,145.0,138.6,132.3,129.4,129.0,128.8,126.8,122.1,108.0,26.5; LC/MS calcd for C₁₇H₁₄BrN₂O [M+H]⁺ 341.0290,found 341.0.

  5-(8S,9R,10S,13R,14R,17R-17-羟基-10,13-二甲基- 3-氧代-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊基[a]菲-17-基)-1-苯基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(3o): 淡黄色固体,产率94%. m.p. 126～127 ℃; ¹H NMR (300 MHz,CDCl₃) δ: 7.55～7.30 (m,5H),6.61 (s,1H),5.67 (s,1H),4.42～4.30 (m,2H),3.44～3.26 (m,2H),2.60～0.60 (m,33H); ¹³C NMR (75 MHz,CDCl₃) δ: 199.8,171.3,162.9,150.3,143.0,142.9,142.1,129.3,12 8.8,128.4,128.3,124.1,124.1,109.8,61.4,53.0,49.3,48.2,41.3,38.7,36.5,35.7,34.0,33.9,32.9,31.6,23.7,20.8,17.5,14.6,14.4; LC/MS calcd for C₃₂H₄₀N₂O₄ [M+H]⁺ 517.3039,found 517.3.

  5-羟甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(3m): 黄色油状液体,产率87%. ¹H NMR (400 MHz,CDCl₃) δ: 7.55～7.30 (m,5H),6.83 (s,1H),4.51 (s,1H),4.33 (q,J=7.2 Hz,2H),3.10 (s,1H),1.32 (t,J=7.2 Hz,3H); ¹³C NMR (100 MHz,CDCl₃) δ: 162.7,144.3,143.9,139.0,129.4,129.0,125.2,110.0,61.4,55.5,14.5; LC/MS calcd for C₁₃H₁₅N₂O₃ [M+H]⁺ 247.1083,found 247.1.

  1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(3i): 黄色油状液体,产率82%. ¹H NMR (300 MHz,CDCl₃) δ: 8.12 (d,J=3.0 Hz,1H),7.57 (dd,J=9.0,3.0 Hz,1H),7.40～7.20 (m,5H),7.05 (s,1H),4.46 (q,J=7.2 Hz,2H),3.92 (s,3H),1.42 (t,J=7.1 Hz,3H); ¹³C NMR (75 MHz,CDCl₃) δ: 162.4,162.2,145.1,143.9,136.1,130.4,129.0,128.9,110.9,109.9,61.2,53.9,14.4; LC/MS calcd for C₁₈H₁₈N₃O₃ [M+H]⁺ 324.1348,found 324.1.

  1-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-3,5-二甲酸二乙酯(3n): 淡黄色固体,产率80%. m.p. 150～152 ℃; ¹H NMR (300 MHz,CDCl₃) δ: 8.33 (d,J=8.4 Hz,2H),7.64 (d,J=8.4 Hz,2H),7.54 (s,1H),4.44 (q,J=6.9 Hz,2H),4.30 (q,J=6.9 Hz,2H),1.40 (t,J=7.2 Hz,3H),1.30 (t,J=6.9 Hz,3H); ¹³C NMR (75 MHz,CDCl₃) δ: 161.3,158.4,148.0,145.1,144.5,135.3,127.4,124.3,115.7,62.3,62.0,14.5,14.3; LC/MS calcd for C₁₅H₁₆N₃O₆ [M+H]⁺ 334.1039,found 334.1.

  辅助材料(Supporting Information) 3a～3q部分新化合物的¹H NMR和¹³C NMR图谱. 这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.

  4-[3-(乙氧羰基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯甲酸(3e): 黄色固体,产率70%. m.p. 196～197 ℃; ¹H NMR (300 MHz,CDCl₃) δ: 8.09 (d,J=8.8 Hz,2H),7.46 (d,J=8.8 Hz,2H),7.40～7.33 (m,3H),7.24～7.20 (m,2H),7.06 (s,1H),4.47 (q,J=7.2 Hz,2H),1.44 (t,J=7.1 Hz,3H); ¹³C NMR (75 MHz,CDCl₃) δ: 170.7,162.2,145.1,144.9,143.6,131.1,129.2,129.1,128.9,128.8,125.3,110.7,61.4,14.4; LC/MS calcd for C₁₉H₁₇N₂O₄ [M+H]⁺ 337.1189,found 337.1.

  1-[4-(乙氧羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(3j): 淡黄色油状液体,产率78%. ¹H NMR (300 MHz,CDCl₃) δ: 7.95 (s,1H),7.52～7.16 (m,5H),7.15 (s,1H),4.48 (q,J=7.2 Hz,2H),4.05 (q,J=7.2 Hz,2H),1.44 (t,J=7.2 Hz,3H),1.09 (t,J=7.2 Hz,3H); ¹³C NMR (75 MHz,CDCl₃) δ: 161.8,160.9,148.2,146.7,140.8,129.5,129.0,128.1,108.6,61.5,60.4,36.3,14.4,14.0; LC/MS calcd for C₁₈H₁₈N₃O₃ [M+H]⁺ 337.1189,found 337.1.

  1-(4-氯)-5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(3b): 淡黄色固体,产率90%. m.p. 136～138 ℃; ¹H NMR (400 MHz,CDCl₃) δ: 7.36～7.29 (m,7H),7.27～7.20 (m,2H),7.04 (s,1H),4.47 (q,J=7.2 Hz,2H),1.43 (t,J=7.2 Hz,3H); LC/MS calcd for C₁₈H₁₆ClN₂O₂ [M+H]⁺ 327.0900,found 327.1.

  2-苯基-1-[1-苯基-3-(苯氨羰基)-1H-吡唑-5-基]乙基氨基甲酸-(S)-叔丁酯(3q): 黄色固体,产率94%. m.p. 197～200 ℃; ¹H NMR (300 MHz,CDCl₃) δ: 8.63 (s,1H),7.65～7.00 (m,13H),6.94 (s,1H),6.71～6.84 (m,2H),5.51～4.70 (m,2H),3.00～2.70 (m,2H),1.30 (s,9H); ¹³C NMR (75 MHz,CDCl₃) δ: 159.7,154.6,147.3,146.9,138.5,137.8,135.9,129.3,129.3,129.2,129.1,128.5,126.8,126.0,125.6,124.1,119.9,119.7,119.3,105.4,80.1,61.4,55.5,28.3; LC/MS calcd for C₁₇H₁₄BrN₂O [M+H]⁺ 483.2396,found 483.2.

  在空气氛中,将1.0 mmol腙酰卤化物1和1.0 mmol 炔烃2溶解于3 mL乙腈(或其他合适的有机溶剂,如丙酮、1,4-二氧六环等)中,然后依次加入1.0 mL水、0.2 mL CuSO₄水溶液(0.5 mol•L^-1,0.1 mmol,10 mol%),0.2 mL抗坏血酸水溶液(1.0 mol•L^-1,0.2 mmol,20 mol%)以及328 mg的NaOAc (4.0 mmol). 将反应液维持45 ℃直至反应完全(4～10 h). 加入1.0 mL甲醇和5.0 mL稀氨水,于室温下搅拌过夜. 过滤,用乙酸乙酯萃取(25 mL×3),干燥,减压浓缩除去溶剂,通过闪式硅胶柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚)得产物3.

  1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(3k): 淡黄色油状液体,产率87%. ¹H NMR (300 MHz,CDCl₃) δ: 7.58～7.35 (m,5H),6.86 (s,1H),4.42 (q,J=7.2 Hz,2H),3.96 (s,3H),1.42 (t,J=7.2 Hz,3H); ¹³C NMR (75 MHz,CDCl₃) δ: 162.5,145.2,142.8,129.7,129.2,129.0,128.9,109.0,61.4,38.4,14.5; LC/MS calcd for C₁₉H₁₇N₂O₄ [M+H]⁺ 230.1350,found 230.1.

  1,5-二苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(3a): 淡黄色固体,产率93%. m.p. 56～58 ℃; ¹H NMR (400 MHz,CDCl₃) δ: 7.45～7.20 (m,10H),7.06 (s,1H),4.46 (q,J=7.2 Hz,2H),1.44 (t,J=7.2 Hz,3H); ¹³C NMR (100 MHz,CDCl₃) δ: 162.4,144.6,144.3,139.5,129.5,129.0,128.7,128.7,128.6,128.3,125.7,109.9,61.1,14.4; LC/MS calcd for C₁₈H₁₇N₂O₂ [M+H]⁺ 293.1290,found 293.1.

  5-(4-腈基苯基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(3l): 淡黄色固体,产率83%. m.p. 123～125 ℃; ¹H NMR (300 MHz,CDCl₃) δ: 7.50～7.20 (m,9H),7.07 (s,1H),4.39 (q,J=7.2 Hz,2H),1.36 (t,J=7.2 Hz,3H); ¹³C NMR (75 MHz,CDCl₃) δ: 162.2,144.9,142.7,139.2,134.0,132.6,129.5,129.4,129.2,125.9,118.4,112.6,111.0,61.5,14.6; LC/MS calcd for C₁₉H₁₆N₃O₂ [M+H]⁺ 318.1243,found 318.1.

  5-苯基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(3h): 淡黄色油状液体,产率86%. ¹H NMR (400 MHz,CDCl₃) δ: 7.34～7.22 (m,7H),7.17～7.15 (m,2H),7.05 (s,1H),4.47 (q,J=8.0 Hz,2H),2.38 (s,3H),1.44 (t,J=8.0 Hz,3H); LC/MS calcd for C₁₉H₁₈N₂O₂ [M+H]⁺ 307.1368,found 307.1.

  1-(4-甲氧基苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(3g): 黄色油状液体,产率89%. ¹H NMR (400 MHz,DMSO- d₆) δ: 7.40～7.35 (m,3H),7.27～7.25 (m,4H),7.10 (s,1H),7.01～6.98 (m,2H),4.33 (q,J=8.0 Hz,2H),3.79 (s,1H),1.32 (t,J=8.0 Hz,3H); LC/MS calcd for C₁₉H₁₈N₂O₃ [M+H]⁺ 323.1317,found 323.1.

  4-[3-(乙氧羰基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯硼酸(3f): 淡黄色油状液体,产率80%. ¹H NMR (300 MHz,CDCl₃) δ: 8.18 (d,J=8.8 Hz,2H),7.47 (d,J=8.8 Hz,2H),7.40～7.20 (m,5H),7.07 (s,1H),4.48 (q,J=7.2 Hz,2H),1.44 (t,J=7.1 Hz,3H); ¹³C NMR (75 MHz,CDCl₃) δ: 162.4,144.9,143.0,136.4,134.6,128.9,128.7,125.1,124.9,110.4,61.3,14.4; LC/MS calcd for C₁₈H₁₈BN₂O₄ [M+H]⁺ 337.1360,found 337.1.

  1-(4-硝基苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(3d): 黄色固体,产率88%. m.p. 110～112 ℃; ¹H NMR (300 MHz,CDCl₃) δ: 8.22～7.20 (m,9H),7.06 (s,1H),4.47 (q,J=7.2 Hz,2H),1.43 (t,J=7.1 Hz,3H); ¹³C NMR (75 MHz,CDCl₃) δ: 162.2,146.9,145.8,145.3,144.4,129.7,129.3,129.2,129.1,125.8,124.7,111.4,61.7,14.6; LC/MS calcd for C₁₈H₁₆N₃O₄ [M+H]⁺ 338.1141,found 338.1.

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• 

  图式1  1,3,5-三取代吡唑的合成

  Scheme 1  Preparation of 1,3,5-trisubstituted pyrazoles

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  图式2  推测的反应机理

  Scheme 2  Proposed mechanism

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  表 1  反应条件的优化

  Table 1.  Optimization of reaction conditions

  Entry	Solvent (V:V=3:1)	Catalyst (Dosage/mol%)	Base	Time/h	Yieldc/%
  1a	MeCN/H2O	CuBr (10)	NaOAc	4	70d
  2a	MeCN/H2O	CuSO4 (10),ascorbic acid (10)	NaOAc	4	90
  3b	MeCN/H2O	CuSO4 (10),ascorbic acid (20)	NaOAc	4	93
  4b	MeCN/H2O	CuSO4 (10),sodium ascorbate (20)	NaOAc	4	80
  5b	MeCN/H2O	CuSO4 (5),ascorbic acid (10)	NaOAc	6	87
  6b	Dioxane/H2O	CuSO4 (10),ascorbic acid (20)	NaOAc	4	92
  a N2保护下; b 空气氛; c LC-MS分析所得产率; d 分离产率.

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  表 2  底物的拓展

  Table 2.  Scope of the substrates

  Entry	R1	R2	R3	3	Yield/%
  1	Ph	CO2Et	Ph	3a	93
  2	4-ClC6H4	CO2Et	Ph	3b	90
  3	4-H2NO2SC6H4	CO2Et	Ph	3c	82
  4	4-O2NC6H4	CO2Et	Ph	3d	84
  5	4-HO2CC6H4	CO2Et	Ph	3e	70
  6	4-(HO)2BC6H4	CO2Et	Ph	3f	80
  7	4-MeOC6H4	CO2Et	Ph	3g	89
  8	4-MeC6H4	CO2Et	Ph	3h	86
  9		CO2Et	Ph	3i	87
  10		CO2Et	Ph	3j	82
  11	Me	CO2Et	Ph	3k	87
  12	Ph	CO2Et	4-NCC6H4	3l	83
  13	Ph	CO2Et	HOCH2	3m	80
  14	4-NO2C6H4	CO2Et	CO2Et	3n	80
  15	Ph	CO2Et		3o	94
  16	4-BrC6H4	CH3CO	Ph	3p	84
  17	Ph	PhNHCO		3q	85

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