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α-糜蛋白酶催化合成喹啉衍生物

梁萌 ,  谢宗波 ,  艾锋 ,  乐长高

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引用本文: 梁萌, 谢宗波, 艾锋, 乐长高. α-糜蛋白酶催化合成喹啉衍生物[J]. 有机化学, 2016, 36(11): 2704-2708. doi: 10.6023/cjoc201604051 shu
Citation:  Liang Meng, Xie Zongbo, Ai Feng, Le Zhanggao. Synthesis of Quinoline Derivatives Catalyzed by α-Chymotrypsin[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2016, 36(11): 2704-2708. doi: 10.6023/cjoc201604051 shu

α-糜蛋白酶催化合成喹啉衍生物

  • a.

    东华理工大学 江西省质谱科学与仪器2011协同创新中心 南昌 330013

  • b.

    东华理工大学应用化学系 南昌 330013

    • 通讯作者: 谢宗波, E-mail: zbxie@ecit.cn; 乐长高, E-mail: zhgle@ecit.cn
  • 基金项目:

    国家自然科学基金 21262002

    国家自然科学基金 21462001

    国家自然科学基金 21465002

    江西省自然科学基金 20142BAB203008

    长江学者和创新团队发展计划 IRT13054

摘要: 首次以α-糜蛋白酶为生物催化剂，通过2-氨基芳基酮和α-亚甲基酮之间的Friedländer缩合反应，合成了11种喹啉衍生物，取得了中等至优异的产率.该方法操作简便，条件温和，不仅拓展了蛋白酶非专一性及生物催化的应用范围，对推动绿色化学的发展也具有积极意义.

English

  • 生物催化是以酶[18]或微生物菌[19]等为催化剂而实现的生物转化过程, 具有选择性好、催化效率高、反应条件温和[20]等优势, 已成为绿色化学的重要研究方向.而近年来研究者发现一些酶, 特别是水解酶可以催化除传统反应外其他类型的反应[21], 即酶的非专一性[22], 如蛋白酶可以催化Knoevenagel反应[23]、Henry反应[24]和酯化反应[25]等, 从而进一步拓展生物催化在有机合成领域中的应用.出于对绿色化学及酶非专一性的持续关注, 本研究以α-糜蛋白酶为催化剂, 通过2-氨基芳基酮和α-亚甲基酮之间的Friedländer缩合反应, 绿色高效地合成了一系列喹啉衍生物(Eq.1).

    喹啉衍生物是一类重要的杂环化合物, 具有抗癌[1]、抗病毒[2]、抗菌[3]、抗真菌[4]、抗炎[5]和抗血小板聚集[6]等多种生物活性, 同时也是重要的医药中间体, 可用于制备抗疟药物, 如补疟喹、磷酸氯喹、磷酸伯胺喹和胺酚喹啉等[7].其合成方法有多种, 如Skraup法[8]、Doebner-Von Miller法[9]、Friedländer法[10]和Combes法[11]等, 其中, Friedländer法[12]最为简单和直接.Friedländer法可在碱[13]、布朗斯特酸(Brϕnsted acid)[14]、路易斯酸(Lewis acid)[15]、无机盐[16]或离子液体[17]等的催化下, 通过2-氨基芳基酮(或醛)与α-亚甲基酮的环化缩合反应实现, 然而这些催化剂通常存在选择性差、处理过程复杂及环境不友好等不足.所以, 寻找绿色、高效的催化剂是化学工作者长期努力的方向.

    1    结果与讨论

    接下来, 以甲醇为反应介质, 考察了不同温度下α-糜蛋白酶的催化活性, 如表 4所示, 60 ℃下获得了68%的产率(表 4, Entry 4), 虽然70和80 ℃下获得了更高的产率(表 4, Entries 5~6), 但考虑到能耗问题, 且酶在长时间高温环境下容易失活, 所以选择60 ℃为最适温度.

    表1 不同水解酶催化Friedländer缩合反应的效果a Table1. Catalytic activity of different hydrolases for the Fried-länder condensation reaction
    表选项

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    Entry Catalyst Yieldb/%
    1 木聚糖酶 0
    2 脂肪酶 0
    3 纤维素酶 0
    4 果胶酶 0
    5 酰基转移酶 0
    6 曲霉酸蛋白酶 0
    7 木瓜蛋白酶 0
    8 碱性蛋白酶 0
    9 α-糜蛋白酶 55
    10 猪胃黏膜蛋白酶 31
    11 胰蛋白酶 38
    12 牛血清白蛋白 0
    13 失活的α-糜蛋白酶c 0
    14 无酶对照 0
    a Reaction conditions: aminoacetophenone (0.3 mmol), ethyl acetoacetate (0.36 mmol), and catalyst (10 mg) in CH3OH (1 mL) at 40 ℃ for 24 h; bisolated yield after column chromatography; cpretreated with urea.
    表1 不同水解酶催化Friedländer缩合反应的效果a
    Table1. Catalytic activity of different hydrolases for the Fried-länder condensation reaction

    为了使酶的活性比较更具科学性, 又在相同活力(8000 U)条件下, 比较了3种对Friedländer缩合反应有催化能力的蛋白酶的催化活性; 由表 2可知, 在相同活力情况下, 仍是α-糜蛋白酶的催化效果最好(表 2, Entry 1), 从而选择α-糜蛋白酶为最佳催化剂进行后续研究.

    表2 相同活力条件下3种蛋白酶催化Friedländer缩合反应的效果a Table2. Catalytic activity of three proteases in the same total activity
    表选项

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    Entry Catalyst Enzyme loading Yieldb/%
    1 α-糜蛋白酶 8000 U/10.0 mg 52
    2 猪胃黏膜蛋白酶 8000 U/13.3 mg 33
    3 胰蛋白酶 8000 U/3.2 mg 34
    a Reaction conditions: aminoacetophenone (0.3 mmol), ethyl acetoacetate (0.36 mmol), and enzyme (8000 U) in CH3OH (1 mL) at 40 ℃ for 24 h; bisolated yield after column chromatography.
    表2 相同活力条件下3种蛋白酶催化Friedländer缩合反应的效果a
    Table2. Catalytic activity of three proteases in the same total activity
    表6 α-糜蛋白酶催化Friedländer缩合反应合成喹啉衍生物a Table6. Synthesis of quinoline derivatives via α-chymotrypsin-catalyzed Friedländer condensation reaction
    表选项

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    表6 α-糜蛋白酶催化Friedländer缩合反应合成喹啉衍生物a
    Table6. Synthesis of quinoline derivatives via α-chymotrypsin-catalyzed Friedländer condensation reaction
    表5 酶用量对模板反应产率的影响a Table5. Effect of the enzyme loading on the yield of model reaction
    表选项

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    Entry Enzyme loading/(U·mg-1) Yieldb/%
    1 8000/10 68
    2 16000/20 81
    3 24000/30 86
    a Reaction conditions: aminoacetophenone (0.3 mmol), ethyl acetoacetate (0.36 mmol), and α-chymotrypsin (8000, 16000 or 24000 U) in CH3OH (1 mL) at 60 ℃ for 24 h; bisolated yield after column chromatography.
    表5 酶用量对模板反应产率的影响a
    Table5. Effect of the enzyme loading on the yield of model reaction

    催化活性, 尤其是α-亚甲基酮为β-二羰基化合物时, 产率可高达90%(表 6, Entry 9).然而, 可能是因为空间效应和电子效应的原因, 以环己酮(表 6, Entries 5, 11)和苯乙酮(表 6, Entry 6)为底物时产率相对较低.另外, 我们也研究了一些脂肪酮(如丁酮)与2-氨基芳基酮的反应, 结果仅得到约20%的产率(结果未给出).

    表4 温度对α-糜蛋白酶催化活性的影响a Table4. Effect of temperature on the catalytic activity of α-chymotrypsin
    表选项

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    Entry Temperature/℃ Yieldb/%
    1 30 40
    2 40 53
    3 50 62
    4 60 68
    5 70 70
    6 80 72
    a Reaction conditions: aminoacetophenone (0.3 mmol), ethyl acetoacetate (0.36 mmol), and α-chymotrypsin (8000 U/10 mg) in CH3OH (1 mL) at different temperature for 24 h; bisolated yield after column chromatography.
    表4 温度对α-糜蛋白酶催化活性的影响a
    Table4. Effect of temperature on the catalytic activity of α-chymotrypsin

    首先以邻氨基苯乙酮和乙酰乙酸乙酯之间的反应为模型反应, 考察了一些水解酶的催化活性.由表 1可知, 只有3种蛋白酶具有催化活性(表 1, Entries 9~11), 其中α-糜蛋白酶的催化活性最好, 得到55%的产率(表 1, Entry 9).而其他供试水解酶均未表现出催化活性(表 1, Entries 1~8).同时, 也考察了非酶蛋白质--牛血清白蛋白(表 1, Entry 12)及变性失活的α-糜蛋白酶(表 1, Entry 13)的催化效果, 但均未表现出催化活性, 从而排除了非特异性氨基酸催化的可能, 无酶对照同样无产物生成, 从而说明了特定空间构象是α-糜蛋白酶催化该反应所必需的.

    表3 不同反应介质中α-糜蛋白酶的催化活性a Table3. Catalytic activity of α-chymotrypsin in different solvent
    表选项

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    Entry Solvent Yieldb/%
    1 CH3OH 55
    2 C2H5OH 43
    3 CH3CN 0
    4 H2O 21
    5 Toluene 0
    6 Cyclohexane 0
    7 DMSO 23
    8 CCl4 0
    a Reaction conditions: aminoacetophenone (0.3 mmol), ethyl acetoacetate (0.36 mmol), and α-chymotrypsin (8000 U/10 mg) in solvent (1 mL) at 40 ℃ for 24 h; bisolated yield after column chromatography.
    表3 不同反应介质中α-糜蛋白酶的催化活性a
    Table3. Catalytic activity of α-chymotrypsin in different solvent

    为了进一步优化反应条件, 又研究了酶用量对α-糜蛋白酶催化模板反应的影响.由表 5可知, 随着酶用量的增加, 产率会不断上升, 但酶用量由20 mg增加至30 mg时, 产率仅增加5%, 考虑到成本问题, 最终选择20 mg为最佳酶用量.

    最优条件确定后, 选用两种2-氨基芳基酮和多种α-亚甲基酮为反应底物, 进一步考察了α-糜蛋白酶催化Friedländer缩合反应的底物适用性.由表 6可知, α-糜蛋白酶对一系列2-氨基芳基酮和α-亚甲基酮均有较高的

    反应介质是影响酶促反应效果的重要因素, 因此, 考察了反应介质对α-糜蛋白酶催化模板反应效果的影响, 结果如表 3所示.α-糜蛋白酶在甲醇(表 3, Entry 1)、乙醇(表 3, Entry 2)、水(表 3, Entry 4)和DMSO (表 3, Entry 7)中都有一定的催化活性, 其中以甲醇为溶剂时产率最高.同时, 也考察了反应介质含水量对酶催化活性的影响, 遗憾的是向甲醇中加入水反而会使产率下降, 所以最终选择甲醇为最佳反应介质.

    2    结论

    我们发展了一种通过Friedländer缩合反应合成喹啉衍生物的绿色新方法.本研究中, α-糜蛋白酶首次被用作Friedländer缩合反应的催化剂, 且该方法有较宽泛的底物普适性.该研究进一步拓展了生物催化在有机合成领域中的应用, 对推动绿色合成方法学的发展也将具有重要意义.

    3    实验部分

    3.1    仪器与试剂

    Bruker AV-400型核磁共振仪, WRS-1B数字熔点仪, ZHWY-200H型恒温培养振荡器.所用试剂均为市售分析纯, 且使用前全部经过重蒸和干燥处理.木聚糖酶(50 U/mg)、果胶酶(100 U/mg)、碱性蛋白酶(200 U/mg)、木瓜蛋白酶(800 U/mg)、纤维素酶(50 U/mg)购自江苏锐阳生物科技有限公司; 曲霉酸蛋白酶(≥0.6 U/mg)、猪胃黏膜蛋白酶(601 U/mg)、脂肪酶(100 U/mg, 批号: 34178)、酰基转移酶(0.72 U/mg)和α-糜蛋白酶(800 U/mg)购自西格玛奥德里奇(上海)贸易有限公司; 牛血清白蛋白(批号: 46769)和胰蛋白酶(≥2500 U/mg, 批号: 34547)购自上海阿拉丁生化科技股份有限公司.

    3.2    实验方法

    2, 4-二甲基-3-喹啉甲酸甲酯(3b)[26]:黄色油状液体, 产率84%.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 8.10~7.95 (m, 2H), 7.74 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.56 (t, J=7.6 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.65 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 169.7, 154.4, 147.1, 141.7, 130.1, 129.3, 127.7, 126.3, 125.7, 124.0, 52.5, 23.8, 15.8.

    2-甲基-4-苯基-3-喹啉甲酸乙酯(3g):白色固体, 产率87%.m.p.99~100 (lit.[26] 98~99 ℃); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.72 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.53~7.31 (m, 6H), 4.06 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.80 (s, 3H), 0.95 (t, J=7.1 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 168.5, 154.6, 147.7, 146.3, 135.8, 130.3, 129.4, 128.8, 128.5, 128.2, 127.4, 126.5, 126.4, 125.2, 61.4, 23.8, 13.7.

    2, 4-二甲基-3-喹啉甲酸乙酯(3a)[26]:黄色油状液体, 产率81%.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.98~8.03 (m, 2H), 7.72 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.55 (t, J=7.6 Hz, 1H), 4.48 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.44 (t, J=7.1 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 169.2, 154.3, 147.1, 141.5, 130.0, 129.2, 128.0, 126.3, 125.8, 124.0, 61.7, 23.8, 15.7, 14.2.

    1-(2-甲基-4-苯基-3-喹啉)乙酮(3i):白色固体, 产率90%.m.p.114~115 ℃ (lit.[26] 114~116 ℃); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.08 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.73 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.55~7.32 (m, 6H), 2.70 (s, 3H), 2.00 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 205.7, 153.6, 147.5, 143.9, 135.2, 134.8, 130.1, 130.1, 128.9, 128.9, 128.7, 126.6, 126.2, 125.1, 31.9, 23.9.

    9-苯基-1, 2, 3, 4-四氢吖啶(3k):白色固体, 产率54%.m.p.140~141 ℃ (lit.[26] 140~142 ℃); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.04 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.66~7.56 (m, 1H), 7.56~7.44 (m, 3H), 7.32 (d, J=3.9 Hz, 2H), 7.23 (d, J=7.1 Hz, 2H), 3.21 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.61 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.02~1.92 (m, 2H), 1.84~1.74 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 159.1, 146.6, 146.3, 137.2, 129.1, 128.6, 128.4, 128.4, 127.8, 126.7, 125.8, 125.4, 34.3, 28.1, 23.0, 22.9.

    辅助材料(Supporting Information)  化合物的核磁谱图.这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.

    9-苯基-2, 3-二氢-1H-环戊并[b]喹啉(3j):白色固体, 产率85%.m.p.140~141 ℃ (lit.[26] 139~141 ℃); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.09 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J=6.8 Hz, 2H), 7.59~7.30 (m, 6H), 3.25 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.91 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.26~2.12 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 167.4, 147.9, 142.7, 136.8, 133.7, 129.3, 128.8, 128.5, 128.3, 128.0, 126.2, 125.7, 125.5, 35.2, 30.4, 23.5.

    1-(2, 4-二甲基-3-喹啉)乙酮(3c)[26]:黄色油状液体, 产率85%.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.11~7.89 (m, 2H), 7.70 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.53 (t, J=7.6 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.58 (d, J=3.3 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 206.7, 152.6, 146.9, 138.7, 135.7, 129.9, 129.2, 126.4, 126.0, 123.7, 32.7, 23.5, 15.3.

    4-甲基-2-苯基喹啉(3f)[27]:黄色油状液体, 产率40%.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.53~7.39 (m, 10H), 2.79 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 157.0, 147.8, 145.3, 139.5, 130.0, 129.5, 129.4, 128.8, 127.7, 127.3, 126.2, 123.7, 119.9, 19.1.

    将2-氨基芳基酮(0.3 mmol)和α-亚甲基酮(0.36 mmol)混合于1 mL甲醇中, 以10 mg (8000 U) α-糜蛋白酶为催化剂, 在60 ℃摇床中反应24 h (260 r/min).TLC跟踪反应过程, 反应完成后, 用乙酸乙酯萃取产物, 有机相经减压浓缩后, 得到粗产物, 再经柱色谱分离[V(石油醚):V(乙酸乙酯)=10:1], 得到纯的产品.

    9-甲基-2, 3-二氢-1H-环戊并[b]喹啉(3d):白色固体, 产率80%.m.p.60 ℃ (lit.[26] 58~60 ℃); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.07~7.90 (m, 2H), 7.62 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J=7.6 Hz, 1H), 3.18 (t, J=7.7 Hz, 2H), 3.07 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.28~2.14 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 166.9, 147.4, 138.1, 134.0, 129.1, 128.0, 127.1, 125.3, 123.3, 35.1, 29.6, 23.0, 14.9.

    9-甲基-1, 2, 3, 4-四氢吖啶(3e):白色固体, 产率45%.m.p.76~77 ℃ (lit.[26] 75~77 ℃); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.05~7.91 (m, 2H), 7.61 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.47 (t, J=7.4 Hz, 1H), 3.13 (s, 2H), 2.91 (s, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.94 (s, 4H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 158.5, 145.7, 141.6, 130.9, 128.8, 128.2, 126.9, 125.3, 123.3, 34.4, 27.1, 23.2, 22.7, 13.6.

    2-甲基-4-苯基-3-喹啉甲酸甲酯(3h):白色固体, 产率89%.m.p.99~100 ℃ (lit.[26] 99~100 ℃); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.73 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.52~7.33 (m, 6H), 3.58 (s, 3H), 2.78 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 169.0, 154.6, 147.8, 146.4, 135.7, 130.4, 129.3, 128.9, 128.6, 128.3, 127.3, 126.6, 126.5, 125.1, 52.2, 23.9.

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  • 表 1  不同水解酶催化Friedländer缩合反应的效果a

    Table 1.  Catalytic activity of different hydrolases for the Fried-länder condensation reaction

    Entry Catalyst Yieldb/%
    1 木聚糖酶 0
    2 脂肪酶 0
    3 纤维素酶 0
    4 果胶酶 0
    5 酰基转移酶 0
    6 曲霉酸蛋白酶 0
    7 木瓜蛋白酶 0
    8 碱性蛋白酶 0
    9 α-糜蛋白酶 55
    10 猪胃黏膜蛋白酶 31
    11 胰蛋白酶 38
    12 牛血清白蛋白 0
    13 失活的α-糜蛋白酶c 0
    14 无酶对照 0
    a Reaction conditions: aminoacetophenone (0.3 mmol), ethyl acetoacetate (0.36 mmol), and catalyst (10 mg) in CH3OH (1 mL) at 40 ℃ for 24 h; bisolated yield after column chromatography; cpretreated with urea.
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    表 2  相同活力条件下3种蛋白酶催化Friedländer缩合反应的效果a

    Table 2.  Catalytic activity of three proteases in the same total activity

    Entry Catalyst Enzyme loading Yieldb/%
    1 α-糜蛋白酶 8000 U/10.0 mg 52
    2 猪胃黏膜蛋白酶 8000 U/13.3 mg 33
    3 胰蛋白酶 8000 U/3.2 mg 34
    a Reaction conditions: aminoacetophenone (0.3 mmol), ethyl acetoacetate (0.36 mmol), and enzyme (8000 U) in CH3OH (1 mL) at 40 ℃ for 24 h; bisolated yield after column chromatography.
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    表 3  不同反应介质中α-糜蛋白酶的催化活性a

    Table 3.  Catalytic activity of α-chymotrypsin in different solvent

    Entry Solvent Yieldb/%
    1 CH3OH 55
    2 C2H5OH 43
    3 CH3CN 0
    4 H2O 21
    5 Toluene 0
    6 Cyclohexane 0
    7 DMSO 23
    8 CCl4 0
    a Reaction conditions: aminoacetophenone (0.3 mmol), ethyl acetoacetate (0.36 mmol), and α-chymotrypsin (8000 U/10 mg) in solvent (1 mL) at 40 ℃ for 24 h; bisolated yield after column chromatography.
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    表 4  温度对α-糜蛋白酶催化活性的影响a

    Table 4.  Effect of temperature on the catalytic activity of α-chymotrypsin

    Entry Temperature/℃ Yieldb/%
    1 30 40
    2 40 53
    3 50 62
    4 60 68
    5 70 70
    6 80 72
    a Reaction conditions: aminoacetophenone (0.3 mmol), ethyl acetoacetate (0.36 mmol), and α-chymotrypsin (8000 U/10 mg) in CH3OH (1 mL) at different temperature for 24 h; bisolated yield after column chromatography.
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    表 5  酶用量对模板反应产率的影响a

    Table 5.  Effect of the enzyme loading on the yield of model reaction

    Entry Enzyme loading/(U·mg-1) Yieldb/%
    1 8000/10 68
    2 16000/20 81
    3 24000/30 86
    a Reaction conditions: aminoacetophenone (0.3 mmol), ethyl acetoacetate (0.36 mmol), and α-chymotrypsin (8000, 16000 or 24000 U) in CH3OH (1 mL) at 60 ℃ for 24 h; bisolated yield after column chromatography.
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    表 6  α-糜蛋白酶催化Friedländer缩合反应合成喹啉衍生物a

    Table 6.  Synthesis of quinoline derivatives via α-chymotrypsin-catalyzed Friedländer condensation reaction
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  • 收稿日期:  2016-04-24
  • 修回日期:  2016-06-02
通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com
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    沈阳化工大学材料科学与工程学院 沈阳 110142

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