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• 轴手性化合物作为一种重要的功能分子, 广泛存在于天然产物以及具有生物活性的药物分子骨架中^[1~4].在有机合成领域, 尤其是在不对称催化方面, 轴手性芳基化合物常被用作不对称催化剂及手性配体使用^[5~7], 例如:联萘酚、联萘二苯磷、轴手性磷酸等.通常, 通过方法学构建的轴手性骨架还可以用作其它反应的新型配体或催化剂来使用.因此, 如何通过简单的反应来构建轴手性联芳化合物的方法学研究具有重要的意义.

  近年来, 在轴手性联芳骨架分子中, 构建含氮原子的轴手性化合物的方法学研究得到了广泛的关注^[8~12], 许多研究小组已经进行了关于含氮轴手性化合物构建的方法学研究, 并将其应用于催化不对称合成反应当中(Scheme 1).例如: Matsubara课题组^[13]报道的有机小分子催化的轴手性异喹啉氮氧化物的合成; Lassaletta课题组^{[14, 15]}报道的通过动态动力学C—P键的交叉偶联反应实现轴手性N, P配体的不对称合成; Aponick课题组^[8]实现了以咪唑为基础的轴手性N, P配体的不对称催化反应, Tan课题组^{[16, 17]}报道了在轴手性有机小分子磷酸催化下的通过远程立体控制实现轴手性脲唑的合成等.尽管这种在构建含氮轴手性联芳基的不对称研究上已经有了很多出色的工作, 但就目前已有文献的报道, 使用四氮化合物, 尤其是使用四嗪作为反应底物来构建轴手性的苯并哒嗪类联芳基化合物的研究还未有报道.

  图式 1

  

  图式 1.  含氮轴手性联芳骨架的构建

  Scheme 1.  Construction of nitrogen-contained axial chiral aromatic skeleton

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  四嗪化合物通常在生物正交反应中应用较多^[18~20], 其反应的特点是速度快, 并且与荧光分子结合后可完成后续的荧光淬灭及再生过程.也正是因为其反应速度快, 且分子极具对称性, 这也增加了它作为底物在构建轴手性方面的困难.我们尝试通过对四嗪底物结构进行改造, 在与其相连的苯环邻位引入大位阻基团(Scheme 2), 同时选用立体结构为椅式构象的具有较大空间位阻的环辛炔作为底物(Scheme 3)对四嗪在轴手性构建方面的应用价值进行研究.在这里, 我们选用带有大位阻基团的四嗪和环辛炔作为反应底物, 在二氯甲烷中, 底物能够自发经过反电子需求的Diels-Alder反应^[21]以高产率得到目标产物(Scheme 1).对产物进行手性HPLC (High Performance Liquid Chromatography)检测的结果表明所得目标分子具有潜在轴手性(er值50:50), 这从而也证明了四嗪作为底物构建轴手性联芳基骨架是可能的.

  图式 2

  

  图式 2.  四嗪化合物的合成路线图

  Scheme 2.  Synthesis of tetrazine compounds

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  图式 3

  

  图式 3.  环辛炔的合成路线

  Scheme 3.  Synthesis of cyclooctyne

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  1.   结果与讨论

  1.1   四嗪化合物初筛及反应条件优化

  首先, 合成了在苯环2位分别带有Me, OMe, I, Br取代的四嗪底物, 再与环辛炔进行反电子需求的D-A反应(表 1, Entries 1~4).遗憾的是, 虽然可以在几分钟内完全反应, 但HPLC结果表明所得产物并不是消旋体.随后, 我们对底物四嗪结构进行进一步的设计和改造, 合成了3-(2-叔丁基苯基)-6-(4-硝基苯基)-1, 2, 4, 5-四嗪及3-(2-叔丁基苯基)-6-甲基-1, 2, 4, 5-四嗪底物(表 1, Entries 5, 6), 对其与辛炔反应所得的产物进行HPLC测试, 结果表明所得产物为消旋体(er值50:50), 这说明芳环2-位为大基团叔丁基取代时, 空间效应对产物的手性控制有一定的辅助作用.

  表 1

  

  表 1  四嗪化合物初筛

  Table 1.  Initial screening of tetrazine

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  Entry	R1	R2	Time	Conversion	Racemate
  1	Me	Me	24 h	Quantitative	No
  2	OMe	H	10 min	Quantitative	No
  3	I	Me	2 d	Quantitative	No
  4	Br	Me	2 d	Quantitative	No
  5	t-Bu	Me	8 d	＞95%	Yes
  6	t-Bu	4-O2NC6H4	3 d	＞96%	Yes

  随后, 选用3-(2-叔丁基苯基)-6-(4-硝基苯基)-1, 2, 4, 5-四嗪和环辛炔作为反应底物, 以二氯甲烷作溶剂, 室温下在不添加任何催化剂和添加剂的条件下进行模板反应.筛选结果表明二氯甲烷是最佳溶剂(表 2, Entries 2~7).然后在最佳溶剂下对反应温度进行筛选的结果表明:室温下能实现四嗪的完全转化, 但升温有助于反应速度加快(Entry 8).综上所述, 我们得出的最佳反应条件是:四嗪化合物与环辛炔用量比情况是1:2 (0.1 mmol:0.2 mmol), 溶剂为二氯甲烷, 室温反应且体系不需要加入催化剂.

  表 2

  

  表 2  [4+2]环加成反应条件优化^a

  Table 2.  Optimization of [4+2] cycloaddition reaction conditions

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  Entry	Solvent	Time/d	Yield/%
  1	CH2Cl2	3	91
  2	Et2O	3	89
  3	MTBE	3	90
  4	THF	3	74
  5	PhMe	3	70
  6	CCl4	3	88
  7	ClCH2CH2Cl	3	84
  8b	CH2Cl2	2	90
  a Tetrazine:cyclooctyne＝0.1 mmol:0.2 mmol, the dosage of solvent was 1 mL; b the reaction was conducted at 40 ℃.

  1.2   底物拓展

  为了探究该方法的适用性, 在最佳反应条件下对四嗪底物范围进行了研究.首先, 对四嗪环6-位苯环上的不同取代基进行考察(表 3), 发现当苯环带有吸电子取代基如NO₂, F, CF₃ (1a~1e)时, 无论是邻位取代还是对位取代, 反应可以在较短的时间内(3 d)完全转化; 当苯环上没有任何取代基时(1f), 反应完全转化的时间变长(5 d); 当6-位取代为供电子甲基取代时(1g), 反应经历较长的时间后也基本能实现完全转化.这种在反应速率上的差异性是符合反电子需求Diels-Alder反应的电子特性的.因为萘环在空间上有相当的位阻, 我们也对四嗪环3-位取代基是萘环的底物进行了研究(表 4).当萘环2-位是甲氧基取代时, 6-位上是吸电子基团取代的四嗪进行该反应的速率明显优于供电子基团(1h, 1i和1j), HPLC结果表明产物具有潜轴手性; 但当萘环和2-位叔丁基同时存在时(1k), 反应几乎不能发生, 推测其原因可能是由于空间位阻过大导致该反应中要经历的中间体六元桥环过渡态无法形成, 从而无法得到最终产物.

  表 3

  

  表 3  四嗪底物拓展(一)^a

  Table 3.  Scope of tetrazine (Ⅰ)

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  Tetrazine:cyclooctyne＝0.1 mmol:0.2 mmol; b isolated yield, c the ratio of enantiomer was determined by chiral HPLC.

  表 4

  

  表 4  四嗪底物拓展(二)^a

  Table 4.  Scope of tetrazine (Ⅱ)

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  a Tetrazine:cyclooctyne＝0.1 mmol:0.2 mmol; b isolated yield; c the ratio of enantiomer was determined by chiral HPLC.

  1.3   机理研究

  通过对前人相关工作的研究, 我们推测该方法学的反应机理如Scheme 4所示.首先, 四嗪底物与环辛炔发生加成反应形成六元桥环中间体, 在这个过程中由于四嗪3-位上取代基的空间位阻效应促使加成过程中选择性地与空间位阻上不太拥挤的双氮结合; 随后中间体脱去一分子氮气, 最终得到目标潜轴手性产物.

  图 4

  

  图 4.  推测可能的反应机理

  Figure 4.  Roposed reaction mechanism

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  2.   结论

  综上所述, 探究了四嗪化合物和环辛炔的[4+2]环加成反应及其在构建轴手性哒嗪骨架中的应用.该反电子需求的D-A反应能在不添加催化剂的温和条件下, 以良好的产率得到联芳杂环哒嗪骨架结构.分离得到的目标产物经HPLC检测证实产物具有潜轴手性, 并且选择了化合物3a, 3d, 3h通过密度泛函理论(DFT)计算旋转能垒, 结果表明上述三个化合物的旋转能垒分别为: 95.35, 127.02, 82.78 kJ/mol, 这些通过与文献[22]中类似结果比对进一步证实了通过该法所得的联芳杂环哒嗪具有潜轴手性, 这一结果为四嗪化合物在不对称催化和合成方面的研究提供了依据.但是, 由于四嗪化合物的高对称性及其在与环辛炔反应中表现出的高活性, 导致对单一轴手性控制方面具有很高的难度, 有关这一方面的工作本实验室也在开展之中.

  3.   实验部分

  3.1   仪器与试剂

  实验所用溶剂均为化学纯度, 除底物合成部分的四氢呋喃和甲苯需要进行无水处理外, 其它不需要特殊处理. ¹H NMR, ¹³C NMR以及¹⁹F NMR分别在400及500 MHz型核磁共振仪上进行测定, 溶剂为CDCl₃和CH₃OD; HRMS高分辨质谱仪(岛津MALDI-TOF, LC- MS 2020), 柱层析使用200~300目硅胶, 洗脱剂为石油醚(60~90 ℃)和乙酸乙酯(EtOAc).试剂均为市售分析纯试剂, 使用时不需要进一步纯化处理.

  3.2   实验方法

  3.2.1   2-甲氧基-1-萘甲酸(6a)的合成

  根据文献方法^{[23, 24]}, 在两口瓶中加入2-羟基-1-萘甲酸(9.4 g, 50 mmol)、K₂CO₃ (100 mmol)和丙酮200 mL, 70 ℃回流0.5 h, 再滴加MeI (2.5 equiv.), 继续回流6 h, 待反应完全后冷却加水, 乙酸乙酯萃取, 饱和氯化钠溶液洗涤, 硫酸钠干燥, 旋转蒸发除去溶剂, 柱色谱纯化[V(石油醚):V(乙酸乙酯)=15:1], 得到白色产品4a.

  将4a加入到带冷凝回流管的两口瓶中, 按体积比2:1加入饱和NaOH溶液和甲醇溶液, 加热回流12 h, 待反应完全后, 反应瓶中产生大量白色固体, 将反应降至室温, 冰水浴下滴加2 mol/L盐酸至pH=3, 再加入乙酸乙酯萃取3次, 合并有机相, 饱和氯化钠洗涤, 硫酸钠干燥, 旋转蒸发除去溶剂, 柱色谱纯化[V(石油醚):V(乙酸乙酯)=1:1]得到2-甲氧基-1-萘甲酸(6a), 两步合计产率82%.白色固体; m.p. 178.3~180.2 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.43 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.59 (ddd, J=8.5, 6.9, 1.3 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J=8.0, 6.9, 1.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CD₃OD) δ: 170.4, 153.9, 131.2, 130.5, 128.6, 127.9 127.2, 123.8, 123.3, 118.2, 113.0, 55.8; HRMS (ESI) calcd for C₁₂H₉O₃ [M-H]^- 201.0557, found 201.0561.

  3.2.2   2-叔丁基苯甲酸(6b)的合成

  根据文献[25], 在干燥的两口瓶中加入邻氟苯甲酸(840.66 mg, 6 mmol), 氮气置换气三次, 加入事先用钠丝回流过的无水四氢呋喃20 mL, -78 ℃下滴加叔丁基锂(2.2 equiv.), 搅拌2 h, 再移至室温搅拌过夜, 待反应完全后, 加水40 mL, 再用2 mol/L盐酸进行酸化, 乙酸乙酯萃取三次, 有机相用NaSO₄干燥, 再减压浓缩, 柱色谱纯化[V(石油醚):V(乙酸乙酯)=4:1]得到2-叔丁基苯甲酸(6b) 640 mg, 产率60%.浅黄色固体; m.p. 61.1~63.1 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.51~7.48 (m, 2H), 7.41 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.24 (t, J=7.5 Hz, 1H), 1.48 (s, 9H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 178.2, 148.2, 131.8, 130.6, 129.1, 127.2, 125.5, 36.0, 31.5; HRMS (ESI) calcd for C₁₁H₁₃O₂ [M-H]^- 177.0921, found 177.0925.

  3.2.3   2-叔丁基-1-萘甲酸(6c)的合成

  原料2-甲氧基-1-萘甲酸(606 mg, 3 mmol), 叔丁基锂(2.2 equiv.), 反应过程及后处理同上6b的合成, 经分离纯化得到2-叔丁基-1-萘甲酸(6c) 550 mg, 产率80%.灰白固体; m.p. 118~119.1 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.93 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=13.4, 8.5 Hz, 2H), 7.66 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J=8.4, 6.9, 1.3 Hz, 1H), 7.52~7.45 (m, 1H), 1.59 (s, 9H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 178.2, 143.9, 131.4, 129.9, 129.4, 128.00, 127.8, 127.1, 125.9, 125.5, 124.5, 36.7, 31.7; HRMS (ESI) calcd for C₁₅H₁₅O₂ [M-H]^- 227.1078, found 227.1079.

  3.2.4   化合物7的合成

  根据文献[26], 向圆底烧瓶中加入中间体6 (6a或6b或6c, 12.1 mmol, 1 equiv.)和溶剂DMF (N, N-Dime- thylformamide, 40 mL), 再滴加三乙胺(4.4 mL, 2.6 equiv.), 室温搅拌5 min, 接着滴加事先溶于DMF中的TBTU [O-(Benzotriazol-1-yl)-N, N, N', N'-tetramethyluro-nium tetrafluoroborate, 4.95 g, 1.1 equiv.], 再室温搅拌10 min, 最后向反应体系中加入酰肼(31.46 mmol, 2.6 equiv.), 室温搅拌过夜.待反应完全, 向反应液中加入大量饱和食盐水, 乙酸乙酯萃取5~6次, 有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液洗涤, 硫酸钠干燥, 旋转蒸发除去溶剂, 产品进行真空干燥再直接用于下一步反应.

  3.2.5   化合物8a的合成

  根据文献[27], 取事先干燥好的中间体7 (1 equiv.)以及五氯化磷(5 equiv.)于两口圆底烧瓶中, 氮气置换气三次, 加入无水甲苯作为反应溶剂, 120 ℃回流8 h, 过程中对反应情况进行监测, 待反应完全后, 降到室温, 冰水浴下加水进行淬灭, 乙酸乙酯萃取, 饱和氯化钠洗涤, 硫酸钠干燥, 旋干直接用于下一步(当底物空间位阻不大时, 主要生成目标产物8a, 当底物空间位阻较大时, 反应主要生成脱水的五元环副产物8b, 且五元环副产物不能进一步转化为最终目标四嗪, 这也成为限制四嗪产物整体产率很低的原因).

  3.2.6   化合物1的合成

  根据文献[27], 在圆底烧瓶中加入上步得到的中间体8a和溶剂甲苯, 再加入水合肼, 60 ℃搅拌过夜, 待反应完全, 降至室温, 向体系中加入亚硝酸钠, 再滴加2 mol/L盐酸至pH=2, 随后用乙酸乙酯萃取, 有机相用饱和食盐水洗涤, 硫酸钠干燥, 旋干溶剂, 产物经柱色谱纯化[V(石油醚):V(乙酸乙酯)=10:1]得到目标四嗪化合物1.

  3-(2-叔丁基苯基)-6-(4-硝基苯基)-1, 2, 4, 5-四嗪(1a):深红色固体; m.p. 156.2~157.8 ℃; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 8.92 (d, J=8.9 Hz, 2H), 8.49 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.72 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.60~7.53 (m, 1H), 7.45~7.35 (m, 2H), 1.22 (s, 9H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 171.6, 161.9, 150.6, 149.8, 137.3, 132.3, 130.7, 129.2, 127.8, 125.9, 124.4, 36.5, 32.8; HRMS (EI) calcd for C₁₈H₁₇N₅O₂ [M]⁺ 335.1377, found 335.1376.

  3-(2-叔丁基苯基)-6-(2-氟苯基)-1, 2, 4, 5-四嗪(1b):深红色固体; m.p. 70.0~70.7 ℃; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 8.39 (td, J=7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.68~7.61 (m, 1H), 7.58~7.52 (m, 1H), 7.46~7.38 (m, 3H), 7.37~7.32 (m, 1H), 1.20 (s, 9H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 170.2, 163.0 (d, J=5.6 Hz), 161.6 (d, J=259.6 Hz), 149.7, 134.2 (d, J=8.7 Hz), 132.6, 132.3, 131.5, 130.4, 127.6, 125.8, 124.8 (d, J=4.0 Hz), 120.6 (d, J=9.9 Hz), 117.4 (d, J=21.6 Hz), 36.44, 32.7; ¹⁹F NMR (471 MHz, CDCl₃) δ: -111.90; HRMS (ESI) calcd for C₁₈H₁₈N₄F [M+H]⁺ 309.1510, found 309.1503.

  3-(2-叔丁基苯基)-6-(4-氟苯基)-1, 2, 4, 5-四嗪(1c):深红色固体; m.p. 98.9~100.6 ℃; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 8.77~8.70 (m, 2H), 7.69 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.59~7.51 (m, 1H), 7.39 (d, J=4.2 Hz, 2H), 7.32 (t, J=8.6 Hz, 2H), 1.20 (s, 9H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 171.0, 165.9 (d, J=254.5 Hz), 162.4, 149.6, 132.7, 132.2, 130.6 (d, J=9.1 Hz), 130.4, 127.9 (d, J=2.9 Hz), 127.6, 125.8, 116.6 (d, J=22.0 Hz), 36.4, 32.7; ¹⁹F NMR (471 MHz, CDCl₃) δ: -105.88; HRMS (ESI) calcd for C₁₈H₁₈N₄F [M+H]⁺ 309.1510, found 309.1513.

  3-(2-叔丁基苯基)-6-(2-硝基苯基)-1, 2, 4, 5-四嗪(1d):深红色固体; m.p. 140.0~142.0 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.25~8.19 (m, 2H), 7.93 (td, J=7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.84 (td, J=7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.62~7.55 (m, 1H), 7.49 (dd, J=7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.46~7.40 (m, 1H), 1.25 (s, 9H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 170.9, 164.4, 149.9, 149.0, 133.5, 132.3, 132.2, 132.2, 132.1, 130.6, 128.4, 127.7, 125.8, 125.2, 36.4, 32.8; HRMS (ESI) calcd for C₁₈H₁₈N₅O₂ [M+H]⁺ 336.1455, found 336.1457.

  3-(2-叔丁基苯基)-6-(4-三氟甲基苯基)-1, 2, 4, 5-四嗪(1e):深红色固体; m.p. 113.5~114.3 ℃; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 8.83 (dd, J=17.9, 8.2 Hz, 2H), 7.90 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.71 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.60~7.53 (m, 1H), 7.40 (d, J=4.2 Hz, 2H), 1.21 (s, 9H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 171.5, 162.3, 149.7, 135.0, 134.5, 134.3, 132.5, 132.2, 130.5, 128.6, 127.7, 126.3 (dd, J=7.6, 3.8 Hz, CF₃), 125.8, 36.5, 32.8; ¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃) δ: -63.10; HRMS (EI) calcd for C₁₉H₁₇N₅F₃ [M]⁺ 358.1400, found 358.1397.

  3-(2-叔丁基苯基)-6-苯基-1, 2, 4, 5-四嗪(1f):深红色固体; m.p. 95.5~97.5 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.73~8.68 (m, 2H), 7.71~7.60 (m, 4H), 7.58~7.51 (m, 1H), 7.43~7.36 (m, 2H), 1.20 (s, 9H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 171.1, 163.2, 149.6, 132.9, 132.8, 132.2, 131.7, 130.3, 129.4, 128.3, 127.6, 125.8, 36.5, 32.7; HRMS (ESI) calcd for C₁₈H₁₉N₄ [M+H]⁺ 291.1604, found 291.1605.

  3-(2-叔丁基苯基)-6-甲基-1, 2, 4, 5-四嗪(1g):深红色液体; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.59 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.47~7.42 (m, 1H), 7.29 (td, J=7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=7.6, 1.6 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H), 1.08 (s, 9H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 170.1, 165.6, 148.4, 131.7, 131.1, 129.2, 126.5, 124.7, 35.4, 31.6, 20.2; HRMS (ESI) calcd for C₁₃H₁₇N₄ [M+H]⁺ 229.1448, found 229.1447.

  3-(2-甲氧基-1-萘)-6-(4-硝基苯基)-1, 2, 4, 5-四嗪(1h):红色固体; m.p. 182.8~184.6 ℃; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 8.99~8.88 (m, 2H), 8.56~8.34 (m, 2H), 8.12 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.47 (tt, J=14.7, 7.5 Hz, 4H), 3.93 (s, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 166.8, 161.9, 156.5, 150.5, 137.6, 133.5, 132.6, 129.2, 128.9, 128.5, 128.2, 124.5, 124.4, 123.3, 116.0, 113.1, 56.8; HRMS (EI) calcd for C₁₉H₁₃N₅O₃ [M]⁺ 359.1013, found 359.1011.

  3-(2-甲氧基-1-萘)-6-(4-氟苯基)-1, 2, 4, 5-四嗪(1i):深红色固体; m.p. 175.2~177.2 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.80 (dd, J=8.8, 5.5 Hz, 2H), 8.12 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.55~7.41 (m, 4H), 7.35 (t, J=8.6 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 165.0, 164.9 (d, J=254.5Hz), 161.5, 155.3, 132.1, 131.7, 129.6 (d, J=10.1 Hz), 127.8, 127.4, 127.1 (d, J=3.78 Hz), 126.9, 123.3, 122.4, 115.6 (d, J=22.7 Hz), 115.4, 112.1, 55.8; ¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃) δ: -106.10; HRMS (ESI) calcd for C₁₉H₁₄N₄OF [M+H]⁺333.1146, found 333.1145.

  3-(2-甲氧基-1-萘)-6-甲基-1, 2, 4, 5-四嗪(1j):深红色固体; m.p. 113.3~115.1 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.06 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.90~7.85 (m, 1H), 7.46~7.39 (m, 3H), 7.38~7.33 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.19 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 166.9, 166.2, 156.1, 132.9, 132.7, 128.8, 128.4, 127.9, 124.3, 123.4, 116.5, 113.2, 56.8, 21.4; HRMS (ESI) calcd for C₁₄H₁₃N₄O [M+H]⁺ 253.1084, found 253.1081.

  3.2.7   环辛炔的合成

  环辛炔的合成参照文献[28~30]的合成方法.在-40 ℃下, 于环辛烯(9 mL, 69 mmol)的二氯甲烷(25 mL)溶液缓慢滴加Br₂ (3.5 mL, 138 mmol)至不再发生颜色变化, 在该温度下反应2 h, 用饱和Na₂S₂O₃对反应进行淬灭, 二氯甲烷萃取.有机相依次用水和饱和NaCl溶液洗涤, 合并有机相并用无水硫酸钠干燥.旋转蒸发除去溶剂, 得到黄色液体物质.将黄色油状物质溶于Et₂O溶液中, 通过恒压滴液漏斗滴加NaOBu-t (9.9 g, 103.7 mmol)的THF (15 mL)溶液, 反应搅拌过夜.反应结束后加入100 mL冰水, EtOAc进行萃取, 合并有机相, 饱和NaCl溶液洗涤, 无水硫酸钠干燥, 旋转蒸发除去溶剂, 减压蒸馏得到无色的液体.

  在-25 ℃条件下, 于二异丙胺(1.3 mL, 9.5 mmol)的二氯甲烷(15 mL)溶液中缓慢滴加n-BuLi (5.5 mL, 8.8 mmol), 并在该温度下反应1 h后升至室温再反应15 min, 重新将体系温度降至-25 ℃, 缓慢滴加1-溴环辛烯(3.32 g, 17.5 mmol), 滴加结束后升至室温过夜.待反应完成, 向体系中加入3 mol/L盐酸, 并用正戊烷萃取, 合并有机相, 水洗, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 0 ℃下真空除去溶剂得到黄色液体, 液体进一步通过减压蒸馏得到无色液体产物环辛炔(2)(混合物).无色液体. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 2.64 (m, 4H), 2.12 (s, 4H), 1.66 (d, J=5.2 Hz, 4H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 94.7, 34.7, 29.8, 21.1.

  3.2.8   [4+2]环加成产物3a~3k的合成

  向反应管中加入0.1 mmol四嗪化合物以及0.2 mmol环辛炔, 再加入1 mL二氯甲烷溶剂, 室温搅拌, 过程中可以通过颜色变化判断反应转化情况.待反应完全后, 旋干溶剂, 随后进行柱色谱纯化[V(石油醚):V(乙酸乙酯)=2:1]得到目标产物.

  1-(2-叔丁基苯基)-4-(4-硝基苯基)-5, 6, 7, 8, 9, 10-六氢环辛烯[d]哒嗪(3a):白色固体, 37.8 mg, 产率91%. HPLC: Lux 5u Cellulose-1, V(正己烷):V(异丙醇)=6:4, 流速1.0 mL/min; 254 nm; 保留时间: t₁=4.42 min, t₂=9.25 min; er=50:50; m.p. 195.8~196.8 ℃; ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.45 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.87~7.80 (m, 2H), 7.74 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.53~7.45 (m, 1H), 7.35 (dd, J=10.7, 4.2 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=7.6, 1.4 Hz, 1H), 2.98~2.80 (m, 3H), 2.64~2.56 (m, 1H), 1.73 (ddd, J=13.7, 9.1, 4.6 Hz, 2H), 1.66~1.39 (m, 6H), 1.20 (s, 9H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 164.9, 159.3, 148.0, 147.7, 144.7, 140.2, 138.7, 135.6, 131.5, 130.5, 128.7, 127.9, 125.1, 123.6, 36.9, 32.3, 30.1, 29.7, 28.6, 26.8, 26.0, 25.7; HRMS (ESI) calcd for C₂₆H₃₀N₃O₂ [M+H]⁺ 416.2316, found 416.2333.

  1-(2-叔丁基苯基)-4-(2-氟苯基)-5, 6, 7, 8, 9, 10-六氢环辛烯[d]哒嗪(3b):白色固体, 33.4 mg, 产率86%. HPLC: Lux 5u Cellulose-1; V(正己烷):V(异丙醇)=7:3;流速1.0 mL/min; 254 nm; 保留时间: t₁=3.66 min, t₂=4.18 min; er=50:50; m.p. 182.1~183.8 ℃; ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 7.71 (dd, J=8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.61~7.54 (m, 1H), 7.53~7.42 (m, 2H), 7.38 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.34~7.27 (m, 2H), 7.13 (dd, J=7.6, 1.4 Hz, 1H), 2.94~2.81 (m, 2H), 2.69 (dd, J=9.2, 4.3 Hz, 1H), 2.63~2.51 (m, 1H), 1.66 (ddd, J=13.6, 8.4, 4.2 Hz, 2H), 1.59~1.31 (m, 6H), 1.16 (s, 9H); ¹³C NMR (125 MHz, MeOD) δ: 164.7, 156.8, 147.5, 141.6, 141.6, 134.9, 131.2, 131.1, 128.8, 128.0, 125.0, 124.9, 124.3, 124.3, 115.5, 115.4, 36.4, 31.5, 29.4, 29.0, 28.4, 26.6, 25.7, 25.3; ¹⁹F NMR (376 MHz, MeOD) δ: -116.08, -117.30; HRMS (ESI) calcd for C₂₆H₃₀N₂F [M+H]⁺ 389.2384, found 389.2386.

  1-(2-叔丁基苯基)-4-(4-氟苯基)-5, 6, 7, 8, 9, 10-六氢环辛烯[d]哒嗪(3c):白色固体, 35.7 mg, 产率92%. HPLC: Lux 5u Cellulose-1; V(正己烷):V(异丙醇)=8:2;流速1.0 mL/min; 254 nm; 保留时间: t₁=3.28 min, t₂=4.44 min; er=50:50; m.p. 188.0~188.6 ℃; ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 7.70 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.59~7.53 (m, 2H), 7.49~7.43 (m, 1H), 7.33~7.25 (m, 3H), 7.11 (dd, J=7.6, 1.5 Hz, 1H), 2.92~2.82 (m, 3H), 2.60~2.51 (m, 1H), 1.70 (ddd, J=15.0, 9.7, 4.7 Hz, 2H), 1.61~1.39 (m, 6H), 1.17 (s, 9H); ¹³C NMR (125 MHz, MeOD) δ: 164.3, 163.2 (d, J=245.7 Hz), 160.8, 147.5, 141.7, 140.8, 134.9, 133.5 (d, J=2.5 Hz), 131.2, 131.0 (d, J=8.8 Hz), 128.7, 127.9, 124.9, 115.0 (d, J=21.4 Hz), 36.5, 31.5, 29.5, 29.3, 28.4, 26.5, 25.7, 25.3; ¹⁹F NMR (471 MHz, CDCl₃) δ: -113.33; HRMS (ESI) calcd for C₂₆H₃₀N₂F [M+H]⁺ 389.2384, found 389.2388.

  1-(2-叔丁基苯基)-4-(2-硝基苯基)-5, 6, 7, 8, 9, 10-六氢环辛烯[d]哒嗪(3d):白色固体, 39.4 mg, 产率95%. HPLC: Lux 5u Cellulose-1; V(正己烷):V(异丙醇)=8:2;流速1.0 mL/min; 254 nm; 保留时间: t₁=5.14 min, t₂=6.16 min; er=50:50; m.p. 206.0~208.0 ℃; ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.32 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.91 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.80 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=13.5, 7.8 Hz, 2H), 7.50~7.43 (m, 1H), 7.32 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.16~7.10 (m, 1H), 2.96~2.83 (m, 2H), 2.62~2.52 (m, 1H), 1.76~1.62 (m, 2H), 1.43 (ddd, J=29.9, 25.3, 7.0 Hz, 7H), 1.18 (s, 9H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 164.7, 159.0, 148.0, 139.8, 139.0, 135.8, 133.7, 133.6, 133.5, 132.1, 131.4, 129.8, 128.6, 127.9, 125.1, 125.0, 36.9, 32.3, 29.7, 29.3, 28.5, 27.4, 26.0, 25.8; HRMS (ESI) calcd for C₂₆H₃₀N₃O₂ [M+H]⁺ 416.2328, found 416.2333.

  1-(2-叔丁基苯基)-4-(4-三氟甲基苯基)-5, 6, 7, 8, 9, 10-六氢环辛烯[d]哒嗪(3e):白色固体, 40.3 mg, 产率92%. HPLC: Lux 5u Cellulose-1; V(正己烷):V(异丙醇)=7:3;流速1.0 mL/min; 254 nm; 保留时间: t₁=3.20 min, t₂=4.41 min; er=50:50; m.p. 163.0~165.0 ℃; ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 7.89 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.75 (dd, J=13.0, 8.1 Hz, 3H), 7.52~7.46 (m, 1H), 7.34 (td, J=7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=7.6, 1.4 Hz, 1H), 2.97~2.80 (m, 3H), 2.65~2.55 (m, 1H), 1.73 (ddd, J=13.9, 9.3, 4.5 Hz, 2H), 1.66~1.39 (m, 6H), 1.20 (s, 9H); ¹³C NMR (125 MHz, MeOD) δ: 164.7, 160.4, 147.5, 141.8, 141.2, 140.6, 134.8, 131.2, 130.7, 130.5, 129.7, 128.8, 128.0, 125.1 (dd, J=7.2, 3.4 Hz, CF₃), 125.0, 36.5, 31.5, 29.5, 29.3, 28.4, 26.5, 25.6, 25.3; ¹⁹F NMR (376 MHz, MeOD) δ: -64.15; HRMS (ESI) calcd for C₂₇H₃₀N₂F₃ [M+H]⁺ 439.2351, found 439.2356.

  1-(2-叔丁基苯基)-4-苯基-5, 6, 7, 8, 9, 10-六氢环辛烯[d]哒嗪(3f):白色固体, 32.6 mg, 产率88%. HPLC: Lux 5u Cellulose-1; V(正己烷):V(异丙醇)=7:3;流速1.0 mL/min; 254 nm; 保留时间: t₁=3.93 min, t₂=4.42 min; er=50:50; m.p. 150.1~152.1 ℃; ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 7.70 (dd, J=8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.59~7.49 (m, 5H), 7.49~7.43 (m, 1H), 7.31 (td, J=7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.12 (dd, J=7.6, 1.5 Hz, 1H), 2.92~2.80 (m, 3H), 2.61~2.51 (m, 1H), 1.68 (ddd, J=17.9, 8.7, 4.6 Hz, 2H), 1.62~1.39 (m, 6H), 1.17 (s, 9H); ¹³C NMR (100 MHz, MeOD) δ: 164.2, 161.7, 147.5, 141.6, 140.7, 137.3, 135.0, 131.2, 128.7, 128.7, 128.6, 128.2, 127.9, 124.9, 36.5, 31.5, 29.6, 29.4, 28.4, 26.5, 25.7, 25.3; HRMS (ESI) calcd for C₂₆H₃₁N₂ [M+H]⁺ 371.2469, found 371.248.

  1-(2-叔丁基苯基)-4-甲基-5, 6, 7, 8, 9, 10-六氢环辛烯[d]哒嗪(3g):白色固体, 20.0 mg, 产率65%. HPLC: Chiral ND 5u; V(正己烷):V(异丙醇)=8:2;流速0.3 mL/min; 254 nm; 保留时间: t₁=16.68 min, t₂=22.49 min; er=50:50; m.p. 113.1~115.1 ℃; ¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ: 7.66 (dd, J=8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.46~7.40 (m, 1H), 7.27 (td, J=7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=7.6, 1.4 Hz, 1H), 2.99~2.90 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.46 (ddd, J=13.4, 5.4, 3.7 Hz, 1H), 2.00~1.87 (m, 1H), 1.77~1.64 (m, 2H), 1.63~1.25 (m, 6H), 1.11 (d, J=8.3 Hz, 9H); ¹³C NMR (100 MHz, MeOD) δ: 163.7, 158.0, 147.5, 140.9, 140.7, 135.2, 131.2, 128.6, 127.8, 124.9, 36.4, 31.4, 29.5, 28.2, 28.1, 26.0, 25.7, 25.7, 18.5; HRMS (ESI) calcd for C₂₁H₂₉N₂ [M+H]⁺ 309.2312, found 309.2325.

  1-(2-甲氧基-1-萘)-4-(4-硝基苯基)-5, 6, 7, 8, 9, 10-六氢环辛烯[d]哒嗪(3h):白色固体, 30.3 mg, 产率69%. HPLC: Lux 5u Cellulose-1; V(正己烷):V(异丙醇)=5:5;流速1.0 mL/min; 254 nm; 保留时间: t₁=20.86 min, t₂=60.76 min; er=50:50; m.p. 207.0~208.5 ℃; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 8.40 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.00 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.90~7.79 (m, 3H), 7.41 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=6.7, 3.5 Hz, 2H), 7.15~7.09 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.85 (dd, J=7.2, 5.2 Hz, 2H), 2.68~2.61 (m, 1H), 2.61~2.51 (m, 1H), 1.62 (dd, J=9.7, 5.0 Hz, 2H), 1.51~1.30 (m, 6H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 159.3, 158.7, 154.6, 148.0, 144.9, 142.1, 138.8, 133.6, 130.9, 130.6, 129.0, 128.2, 127.1, 124.2, 123.9, 123.6, 120.1, 113.1, 56.3, 30.6, 29.2, 27.6, 27.2, 25.9, 25.8; HRMS (ESI) calcd for C₂₇H₂₆N₃O₃ [M+H]⁺ 440.1970, found 440.1969.

  1-(4-氟苯基)-4-(2-甲氧基-1-萘)-5, 6, 7, 8, 9, 10-六氢环辛烯[d]哒嗪(3i):白色固体, 27.2 mg, 产率66%. HPLC: Lux 5u Cellulose-1; V(正己烷):V(异丙醇)=6:4;流速1.0 mL/min; 254 nm; 保留时间: t₁=9.71 min, t₂=21.61 min; er=50:50; m.p. 227.3~229.3 ℃; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.98 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.88~7.83 (m, 1H), 7.65~7.59 (m, 2H), 7.39 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.37~7.32 (m, 2H), 7.24~7.18 (m, 2H), 7.16~7.12 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.85 (dd, J=7.1, 5.4 Hz, 2H), 2.66~2.58 (m, 1H), 2.57~2.48 (m, 1H), 1.62 (dd, J=9.7, 5.0 Hz, 2H), 1.46~1.29 (m, 6H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 163.0 (d, J=248.2 Hz), 160.3, 157.9, 154.6, 141.6, 138.9, 134.5 (d, J=2.5 Hz), 133.7, 131.2 (d, J=8.8 Hz), 130.6, 129.0, 128.1, 126.9, 124.4, 123.8, 120.6, 115.3 (d, J=21.4 Hz), 113.2, 56.4, 30.6, 29.2, 27.6, 27.2, 26.0, 25.9; ¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃) δ: -113.48; HRMS (ESI) calcd for C₂₇H₂₆N₂OF [M+H]⁺ 413.2021, found 413.2024.

  1-(2-甲氧基-1-萘)-4-甲基-5, 6, 7, 8, 9, 10-六氢环辛烯[d]哒嗪(3j):白色固体, 16.6 mg, 产率50%. HPLC: Lux 5u Cellulose-1; V(正己烷):V(异丙醇)=6:4;流速1.0 mL/min; 254 nm; 保留时间: t₁=5.29 min, t₂=5.95 min; er=50:50; m.p. 203.9~205.8 ℃; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.95 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=7.0, 2.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.35~7.28 (m, 2H), 7.07 (dd, J=7.9, 6.2 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.90 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.57~2.49 (m, 1H), 2.49~2.41 (m, 1H), 1.80 (dd, J=12.4, 6.2 Hz, 2H), 1.44~1.29 (m, 6H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 157.7, 157.3, 154.5, 140.7, 138.9, 133.7, 130.4, 129.0, 128.0, 126.8, 124.5, 123.7, 120.9, 113.3, 56.4, 29.4, 28.7, 27.5, 26.8, 26.2, 25.9, 20.4; HRMS (ESI) calcd for C₂₂H₂₅N₂O [M+H]⁺ 333.1949, found 333.1961.

  辅助材料(Supporting Information) 四嗪化合物和产物的¹H NMR、¹³C NMR、¹⁹F NMR以及产物的手性HPLC图谱, 这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.

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  图式 1  含氮轴手性联芳骨架的构建

  Scheme 1  Construction of nitrogen-contained axial chiral aromatic skeleton

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  图式 2  四嗪化合物的合成路线图

  Scheme 2  Synthesis of tetrazine compounds

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  图式 3  环辛炔的合成路线

  Scheme 3  Synthesis of cyclooctyne

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  图 4  推测可能的反应机理

  Figure 4  Roposed reaction mechanism

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  表 1  四嗪化合物初筛

  Table 1.  Initial screening of tetrazine

  Entry	R1	R2	Time	Conversion	Racemate
  1	Me	Me	24 h	Quantitative	No
  2	OMe	H	10 min	Quantitative	No
  3	I	Me	2 d	Quantitative	No
  4	Br	Me	2 d	Quantitative	No
  5	t-Bu	Me	8 d	＞95%	Yes
  6	t-Bu	4-O2NC6H4	3 d	＞96%	Yes

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  表 2  [4+2]环加成反应条件优化^a

  Table 2.  Optimization of [4+2] cycloaddition reaction conditions

  Entry	Solvent	Time/d	Yield/%
  1	CH2Cl2	3	91
  2	Et2O	3	89
  3	MTBE	3	90
  4	THF	3	74
  5	PhMe	3	70
  6	CCl4	3	88
  7	ClCH2CH2Cl	3	84
  8b	CH2Cl2	2	90
  a Tetrazine:cyclooctyne＝0.1 mmol:0.2 mmol, the dosage of solvent was 1 mL; b the reaction was conducted at 40 ℃.

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  表 3  四嗪底物拓展(一)^a

  Table 3.  Scope of tetrazine (Ⅰ)

  Tetrazine:cyclooctyne＝0.1 mmol:0.2 mmol; b isolated yield, c the ratio of enantiomer was determined by chiral HPLC.

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  表 4  四嗪底物拓展(二)^a

  Table 4.  Scope of tetrazine (Ⅱ)

  a Tetrazine:cyclooctyne＝0.1 mmol:0.2 mmol; b isolated yield; c the ratio of enantiomer was determined by chiral HPLC.

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