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• 邻亚甲基苯醌化合物是一类非常活泼和重要的中间体, 被广泛应用于天然产物和药物化学中^[1~4].许多生物分子, 例如蒽环类抗生素可以通过体内的酶产生多种邻亚甲基苯醌变体, 进而提高免疫功能^[5].因为邻亚甲基苯醌化合物应用广泛, 其制备方法研究一直是有机合成专家关注的热点.现在已经有很多方法来制备这类化合物:例如热解、光化学反应、酸性、碱性条件等等^{[6, 7]}, 反应条件较为苛刻.而需要使用酸碱性催化剂的合成方法不适用于制备含有对酸碱敏感官能团的化合物, 且在反应结束后体系需要中和至中性, 后处理操作繁琐.因此发展一种新型的温和高效绿色环保构建邻亚甲基苯醌化合物的方法具有重要的意义.

  关于邻亚甲基苯醌的反应类型主要分为三类:迈克尔加成反应, 环加成反应和6π电环化反应(Scheme 1)^[8~20].邻亚甲基苯醌的反应研究已经有较长的历史, 而基于P、S和N杂原子的迈克尔加成反应也较为成熟^[21~23], 但是由于氧原子较弱的亲核性和烷氧基负离子较差的离去性, 氧原子所发生的迈克尔加成反应主要是分子内反应^[24~26], 而分子间迈克尔加成反应较少^[27].其中孙建伟课题组^[28]使用价格昂贵的有机磷酸催化剂实现了该反应的手性合成过程(Scheme 2).

  图式 1

  

  图式 1.  邻亚甲基苯醌的反应类型

  Scheme 1.  Reaction type of o-quinone

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  图式 2

  

  图式 2.  有机磷酸催化氧杂迈克尔加成反应

  Scheme 2.  Organophosphorus acid catalyzed oxo-Michael addition

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  基于以上的研究背景, 我们希望发展绿色、环保、简单、高效的醇对邻亚甲基苯醌的氧杂迈克尔加成反应的方法.本文报道了以2-[羟基(苯基)甲基]苯酚类化合物和简单的醇为原料, 二氯甲烷为溶剂, 在三氟甲烷磺酸钪(Sc(OTf)₃)促进下原位生成邻亚甲基苯醌并发生氧杂迈克尔加成反应.产物的结构经过核磁共振氢谱、碳谱和高分辨质谱的确证.

  1.   结果与讨论

  1.1   反应条件的优化

  首先以2-[羟基(苯基)甲基]苯酚(1a)和乙醇(2a)为原料, 当以二氯甲烷(DCM)为溶剂时, 分别以Ga(OTf)₃和In(OTf)₃作为催化剂, 在40 ℃下反应6 h后均没有获得目标产物(Entries 1和2, 表 1).当改变催化剂为Sc(OTf)₃时, 可获得95%收率的产物(Entry 3, 表 1).然而, 当以Sc(OTf)₃为催化剂, 分别以甲苯(Toluene)、N, N-二甲基甲酰胺(DMF)和四氢呋喃(THF)为溶剂时, 在同样的反应条件下, 产物收率有所降低(Entries 4~6, 表 1).之后, 在同样的条件下, 将反应时间缩短到2 h后, 产物的收率没有变化(Entry 7, 表 1), 但是当反应时间缩短至1 h, 产物的收率下降至88% (Entry 8, 表 1).然后, 对反应温度进行了考察, 当降低反应温度至30 ℃时, 只得到85%的收率(Entry 9, 表 1).最后, 在同样反应条件下, 当催化剂用量降至5 mol%时, 产率只有82% (Entry 10, 表 1);当提升催化剂用量提高到至20 mol%时, 产率为97% (Entry 11, 表 1).因此, 该反应的最佳反应条件是以10 mol% Sc(OTf)₃为催化剂、DCM为溶剂、40 ℃下反应2 h.

  表 1

  

  表 1  反应条件优化^a

  Table 1.  Optimization of reaction conditions

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  Entry	Catalyst	Solvent	Temp./℃	Time/h	Yieldb/%
  1	Ga(OTf)3	DCM	40	6	0
  2	In(OTf)3	DCM	40	6	0
  3	Sc(OTf)3	DCM	40	6	95
  4	Sc(OTf)3	Toluene	40	6	88
  5	Sc(OTf)3	DMF	40	6	32
  6	Sc(OTf)3	THF	40	6	82
  7	Sc(OTf)3	DCM	40	2	95
  8	Sc(OTf)3	DCM	40	1	88
  9	Sc(OTf)3	DCM	30	4	85
  10c	Sc(OTf)3	DCM	40	6	82
  11d	Sc(OTf)3	DCM	40	2	97
  a Reaction conditions: 2-(hydroxy(phenyl)methyl)phenol (1a) (2.0 mmol), ethanol (2a) (2.4 mmol), solvent (1 mL); b Isolated yield; c 5 mol% Sc(OTf)3; d 10 mol% of Sc(OTf)3.

  1.2   底物的扩展

  在获得最佳反应条件后, 我们对反应底物的适用范围进行了考查(表 2).可以看出, 不同的伯醇和仲醇, 比如甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、正庚醇、环戊醇都可以很好地发生氧杂迈克尔加成反应, 收率从中等到优秀不等(88%~97%, 表 2).随着醇类烷基取代基碳原子数目的增加, 产物的收率略有下降.对于2-(羟基(苯基)甲基)苯酚类化合物, 取代基为给电子的烷基、烷氧基或者为吸电子的卤素等都可以顺利地发生氧杂迈克尔加成反应得到相应的产物.芳环上不同位置的取代基电子效应对反应的产率有一定的影响:当苯环上的不同位置含甲基、乙氧基等供电子基团时, 可获得优秀收率的产物(91%~98%, 表 2).当取代基是吸电子氯时, 收率下降, 可以得到中等收率的产物(82%~88%); 当取代基为吸电子效应更强的氟时, 产物的收率进一步的下降但仍能以中等的收率得到相应的产物(76%~86%).

  表 2

  

  表 2  底物扩展^a

  Table 2.  Exploration of substrate scope

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  a Reaction conditions: o-hydroxybenzyl alcohols 1 (2.0 mmol), alcohols 2a (2.4 mmol), DCM (1 mL), 40 ℃, 2 h. Isolated yield..

  1.3   克级规模反应

  为了进一步探讨该体系的实用性, 我们研究了2- [羟基(苯基)甲基]苯酚类化合物1a和1b的克级规模反应(图 3).当2-[羟基(苯基)甲基]苯酚(1a)和2-[羟基(间甲基)甲基]苯酚(1b)分别放大到8.0 g和4.3 g时, 延长反应时间后, 仍可以分别获得90%和88%收率的目标产物, 这说明该体系具有潜在的工业化应用性.

  1.4   反应机理研究

  基于以上的实验结果, 我们提出了一个可能的反应机理(图 4):首先由Sc(OTf)₃催化2-[羟基(苯基)甲基]苯酚类化合物1生成邻亚甲基苯醌中间体, 而后醇对邻亚甲基苯醌中间体进行氧杂迈克尔加成反应即得到了最终产物3.

  2.   结论

  本文报道了以2-[羟基(苯基)甲基]苯酚类化合物和简单的醇为原料, 二氯甲烷为溶剂, 在三氟甲烷磺酸钪促进下原位生成邻亚甲基苯醌并发生氧杂迈克尔加成反应的方法.该方法绿色环保简单高效, 反应在40 ℃条件下搅拌2 h即可完成, 以76%~97%的产率得到目标产物.该反应可放大至克级规模反应.

  图式 3

  

  图式 3.  放大反应

  Scheme 3.  Scale-up reactions

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  图式 4

  

  图式 4.  可能的反应机理

  Scheme 4.  Proposed reaction mechanism

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  3.   实验部分

  3.1   仪器与试剂

  Bruker AV400型核磁共振仪, CDCl₃为溶剂, TMS为内标; Agilent Q-TOF 6510型高分辨质谱仪, 电喷雾离子化技术(ESI), 直接进样法进样.无水溶剂采用标准方法制备.柱层析使用200~300目硅胶.

  3.2   实验方法

  在10 mL石英玻璃反应管中加入2-[羟基(苯基)甲基]苯酚类化合物1 (0.2 mmol)、醇类化合物2 (0.24 mmol)、二氯甲烷(1.0 mL)和Sc(OTf)₃ (9.8 mg, 10 mol%), 然后在40 ℃温度下搅拌反应2 h.反应停止后, 反应液中加入3 mL水, 再用二氯甲烷(3 mL×3)萃取, 有机相用无水MgSO₄干燥, 减压抽滤后脱去溶剂, 粗产品经柱层析提纯得到目标化合物.洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯(V/V＝10/1).所有目标化合物的结构经核磁共振氢谱、碳谱以及高分辨质谱表征.

  2-[乙氧基(苯基)甲基]苯酚(3a):产率95%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.32 (s, 1H), 7.36~7.29 (m, 5H), 7.28~7.27 (m, 1H), 6.90~6.87 (m, 2H), 6.82~6.78 (m, 1H), 5.54 (s, 1H), 3.66~3.59 (m, 2H), 1.30 (t, J＝7.2 Hz, 2H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 155.68, 140.30, 129.26, 128.78, 128.61, 128.13, 127.30, 127.27, 127.25, 125.16, 119.76, 117.24, 84.89, 65.33, 15.21; HRMS (ESI) calcd for C₁₅H₁₇O₂ [M+H]⁺ 229.1223; found 229.1220.

  2-[甲氧基(苯基)甲基]苯酚(3b):产率97%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.06 (s, 1H), 7.35~7.29 (m, 5H), 7.24~7.18 (m, 1H), 6.91~6.88 (m, 2H), 6.88~6.79 (m, 1H), 5.44 (s, 1H), 3.47 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 155.54, 139.82, 129.35, 128.88, 128.63, 128.23, 127.31, 124.74, 119.80, 117.13, 86.71, 57.23; HRMS (ESI) calcd for C₁₄H₁₅O₂ [M+H]⁺ 215.1067; found 215.1071.

  2-[正丙氧基(苯基)甲基]苯酚(3c):产率94%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.31 (s, 1H), 7.34~7.27 (m, 5H), 7.17~7.15 (m, 1H), 6.90~6.86 (m, 2H), 6.81~6.77 (m, 1H), 5.52 (s, 1H), 3.55~3.48 (m, 2H), 1.69 (q, J＝7.2 Hz, 2H), 0.96 (t, J＝7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 155.71, 140.35, 129.26, 128.80, 128.63, 128.61, 128.58, 128.11, 127.28, 125.22, 119.73, 117.24, 85.09, 71.55, 22.97, 10.69; HRMS (ESI) calcd for C₁₆H₁₉O₂ [M+H]⁺ 243.1380; found 243.1381.

  2-[正丁氧基(苯基)甲基]苯酚(3d):产率92%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.32 (s, 1H), 7.34~7.27 (m, 5H), 7.17~7.15 (m, 1H), 6.90~6.86 (m, 2H), 6.81~6.78 (m, 1H), 5.52 (s, 1H), 3.59~3.52 (m, 2H), 1.67~1.44 (m, 2H), 1.44~1.38 (m, 2H), 0.91 (t, J＝7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 155.70, 140.33, 129.25, 128.79, 128.60, 128.11, 127.31, 127.28, 127.25, 125.21, 119.72, 117.23, 85.13, 69.67, 31.78, 19.41, 13.87; HRMS (ESI) calcd for C₁₇H₂₁O₂ [M+H]⁺ 257.1536; found 257.1535.

  2-[乙氧基(间甲苯基)甲基]苯酚(3e):产率92%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.36 (s, 1H), 7.23~7.08 (m, 5H), 6.90~6.86 (m, 2H), 6.81~6.77 (m, 1H), 5.50 (s, 1H), 3.65~3.58 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.30 (t, J＝7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 155.67, 140.24, 138.29, 129.18, 128.93, 128.78, 128.51, 127.91, 125.25, 124.38, 119.73, 117.23, 85.09, 65.30, 21.54, 15.21; HRMS (ESI) calcd for C₁₆H₁₉O₂ [M+H]⁺ 243.1380; found 243.1382.

  2-[乙氧基(临甲苯基)甲基]苯酚(3f):产率90%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.49 (s, 1H), 7.24~7.14 (m, 5H), 6.93 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 6.77~6.72 (m, 2H), 5.77 (s, 1H), 3.63~3.53 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.27 (t, J＝7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 156.40, 137.37, 137.25, 130.95, 129.34, 128.58, 128.44, 128.30, 126.30, 124.23, 119.89, 117.05, 82.55, 65.20, 19.45, 15.31; HRMS (ESI) calcd for C₁₆H₁₉O₂ [M+H]⁺ 243.1380; found 243.1380.

  2-[乙氧基(对甲苯基)甲基]苯酚(3g):产率95%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.37 (s, 1H), 7.25~7.14 (m, 5H), 6.90~6.87 (m, 2H), 6.86~6.77 (m, 1H), 5.52 (s, 1H), 3.66~3.59 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.30 (t, J＝7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 155.66, 137.89, 137.27, 129.28, 129.12, 128.70, 127.25, 125.26, 119.67, 117.19, 84.86, 65.17, 21.14, 15.18; HRMS (ESI) calcd for C₁₆H₁₉O₂ [M+H]⁺ 243.1380; found 243.1376.

  2-[(4-氯苯基)(乙氧基)甲基]苯酚(3h):产率88%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.10 (s, 1H), 7.30~7.16 (m, 5H), 6.90~6.87 (m, 2H), 6.83~6.79 (m, 1H), 5.49 (s, 1H), 3.65~3.57 (m, 2H), 1.29 (t, J＝7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 155.53, 138.97, 133.89, 129.51, 128.75, 128.70, 128.59, 124.79, 119.94, 117.36, 83.92, 65.45, 15.20; HRMS (ESI) calcd for C₁₅H₁₆ClO₂ [M+H]⁺ 263.0833; found 263.0837.

  4-氯-2-[乙氧基(苯基)甲基]苯酚(3i):产率82%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.34 (s, 1H), 7.34~7.28 (m, 5H), 7.11 (dd, J＝8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J＝8.8 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 3.63~3.57 (m, 2H), 1.28 (t, J＝7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 154.29, 139.59, 129.05, 128.78, 128.44, 128.34, 127.24, 126.83, 124.48, 118.65, 84.32, 65.48, 15.15; HRMS (ESI) calcd for C₁₅H₁₆ClO₂ [M+H]⁺ 263.0833; found 263.0833.

  2-[乙氧基(3-氟苯基)甲基]苯酚(3j):产率86%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.06 (s, 1H), 7.25~7.15 (m, 2H), 7.10~7.07 (m, 2H), 6.93~6.86 (m, 3H), 6.82~6.80 (m, 1H), 5.50 (s, 1H), 3.65~3.55 (m, 2H) 1.28 (t, J＝6.4 Hz, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 163.03 (d, J＝200.4 Hz), 155.50, 143.18 (d, J＝6.7 Hz), 130.11 (d, J＝8.1 Hz), 129.55, 128.75, 124.84, 122.74 (d, J＝2.8 Hz), 119.98, 117.34, 114.93 (d, J＝21.1 Hz), 114.08 (d, J＝22.1 Hz), 83.78 (d, J＝1.8 Hz), 65.53, 15.18; HRMS (ESI) calcd for C₁₅H₁₆FO₂ [M+H]⁺ 247.1129; found 247.1130.

  2-[乙氧基(4-氟苯基)甲基]苯酚(3k):产率76%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.18 (s, 1H), 7.32~7.22 (m, 2H), 7.21~7.17 (m, 1H), 7.03~6.99 (m, 2H), 6.91~6.80 (m, 3H), 5.51 (s, 1H), 3.66~3.58 (m, 2H) 1.30 (t, J＝6.8 Hz, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 162.50 (d, J＝245.2 Hz), 155.57, 136.17 (d, J＝3.1 Hz), 129.42, 129.03, 128.83 (d, J＝23.6 Hz), 124.90, 119.85, 117.33, 115.45 (d, J＝21.3 Hz), 84.1, 65.35, 15.17; HRMS (ESI) calcd for C₁₅H₁₆FO₂ [M+H]⁺ 247.1129; found 247.1127.

  2-[甲氧基(苯基)甲基]-4-甲基苯酚(3l):产率92%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.83 (s, 1H), 7.35~7.25 (m, 5H), 6.99 (dd, J＝8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 6.80 (dd, J＝8.0 Hz, 1H), 6.71 (dd, J＝1.6 Hz, 1H). 5.38 (s, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.21 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 153.14, 140.00, 129.84, 129.24, 128.92, 128.59, 128.16, 127.28, 124.32, 117.01, 86.79, 57.24, 29.72, 20.48; HRMS (ESI) calcd for C₁₅H₁₇O₂ [M+H]⁺ 229.1223; found 229.1122.

  2-[乙氧基(苯基)甲基]-4-甲基苯酚(3m):产率90%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.10 (s, 1H), 7.36~7.28 (m, 5H), 6.99~6.97 (m, 1H), 6.79 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 3.67~3.59 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.30 (t, J＝7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 153.28, 140.43, 129.74, 129.15, 128.83, 128.57, 128.05, 127.24, 124.71, 117.02, 84.99, 65.31, 20.49, 15.19; HRMS (ESI) calcd for C₁₆H₁₉O₂ [M+H]⁺ 243.1380; found 243.1384.

  2-[(正庚氧基)(苯基)甲基]苯酚(3n):产率83%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.32 (s, 1H), 7.35~7.29 (m, 5H), 7.21~7.16 (m, 1H), 6.91~6.86 (m, 2H), 6.82~6.78 (m, 1H), 5.52 (s, 1H), 3.59~3.52 (m, 2H), 1.69~1.64 (m, 2H), 1.38~1.34 (m, 6H), 0.89~0.86 (m, 5H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 155.68, 140.29, 129.22, 128.75, 128.57, 128.08, 127.26, 125.15, 119.67, 117.21, 105.00, 85.15, 69.97, 31.73, 29.71, 29.68, 29.04, 26.09, 22.60, 14.07; HRMS (ESI) calcd for C₂₀H₂₇O₂ [M+H]⁺ 299.2006; found 299.2009.

  5-乙氧基-2-[乙氧基(苯基)甲基]苯酚(3o):产率88%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.42~7.40 (m, 2H), 7.27~7.21 (m, 2H), 7.19 (t, J＝7.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J＝7.6 Hz, 1H), 6.77 (t, J＝8.0 Hz, 2H), 6.70 (dd, J＝8.0 Hz, 0.8 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.05~3.99 (m, 2H), 3.60~3.52 (m, 2H), 1.39 (t, J＝7.2 Hz, 3H), 1.26 (t, 6.8 Hz, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 146.34, 143.83, 141.89, 128.33, 127.68, 127.44, 127.07, 119.66, 119.61, 110.97, 79.32, 64.86, 64.49, 15.39, 14.96; HRMS (ESI) calcd for C₁₇H₂₁O₃ [M+H]⁺ 273.1485; found 273.1487.

  2-[(环戊氧基)(苯基)甲基]苯酚(3p):产率78%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.33 (s, 1H), 7.24~7.18 (m, 5H), 7.12~7.10 (m, 1H), 6.84 (dd, J＝12.9, 5.0 Hz, 2H), 6.74 (t, J＝7.4 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.07~4.05 (m, 1H), 1.74~1.61 (m, 6H), 1.56~1.49 (m, 2H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 154.86, 139.60, 128.16, 127.82, 127.48, 126.90, 126.21, 124.15, 118.5, 116.23, 81.61, 79.22, 31.28, 31.25, 22.46, 22.38; HRMS (ESI) calcd for C₁₈H₂₁O₂ [M+H]⁺ 269.1536; found 269.1537.

  辅助材料(Supporting Information)   目标化合物的氢谱和碳谱数据.这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.

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  图式 1  邻亚甲基苯醌的反应类型

  Scheme 1  Reaction type of o-quinone

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  图式 2  有机磷酸催化氧杂迈克尔加成反应

  Scheme 2  Organophosphorus acid catalyzed oxo-Michael addition

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  图式 3  放大反应

  Scheme 3  Scale-up reactions

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  图式 4  可能的反应机理

  Scheme 4  Proposed reaction mechanism

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  表 1  反应条件优化^a

  Table 1.  Optimization of reaction conditions

  Entry	Catalyst	Solvent	Temp./℃	Time/h	Yieldb/%
  1	Ga(OTf)3	DCM	40	6	0
  2	In(OTf)3	DCM	40	6	0
  3	Sc(OTf)3	DCM	40	6	95
  4	Sc(OTf)3	Toluene	40	6	88
  5	Sc(OTf)3	DMF	40	6	32
  6	Sc(OTf)3	THF	40	6	82
  7	Sc(OTf)3	DCM	40	2	95
  8	Sc(OTf)3	DCM	40	1	88
  9	Sc(OTf)3	DCM	30	4	85
  10c	Sc(OTf)3	DCM	40	6	82
  11d	Sc(OTf)3	DCM	40	2	97
  a Reaction conditions: 2-(hydroxy(phenyl)methyl)phenol (1a) (2.0 mmol), ethanol (2a) (2.4 mmol), solvent (1 mL); b Isolated yield; c 5 mol% Sc(OTf)3; d 10 mol% of Sc(OTf)3.

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  表 2  底物扩展^a

  Table 2.  Exploration of substrate scope

  a Reaction conditions: o-hydroxybenzyl alcohols 1 (2.0 mmol), alcohols 2a (2.4 mmol), DCM (1 mL), 40 ℃, 2 h. Isolated yield..

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