温度对氮杂环卡宾催化下<i>α</i>-溴代烯醛与烯胺酮的[3+3]环化反应影响

引用本文: 王占林, 李如一, 钱辉旻, 姚昌盛. 温度对氮杂环卡宾催化下α-溴代烯醛与烯胺酮的[3+3]环化反应影响[J]. 有机化学, 2019, 39(7): 2075-2083. doi: 10.6023/cjoc201901052 shu

Citation: Wang Zhanlin, Li Ruyi, Qian Huimin, Yao Changsheng. Effect of Temperature on N-Heterocyclic Carbene-Catalyzed[3+3] Annulation of α-Bromoenal with Enaminone[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2019, 39(7): 2075-2083. doi: 10.6023/cjoc201901052 shu

温度对氮杂环卡宾催化下α-溴代烯醛与烯胺酮的[3+3]环化反应影响

江苏省功能材料绿色合成重点实验室江苏师范大学化学与材料科学学院徐州 221116

通讯作者: 姚昌盛, csyao@jsnu.edu.cn

基金项目:

国家自然科学基金（Nos.21871113，21372101）资助项目

摘要: 氮杂环卡宾（NHC）催化下α-溴代烯醛和烯胺酮的[3+3]环化反应的区域选择性受温度控制.在35℃时，该反应能够区域专一性地给出稠合吡喃酮衍生物，而不是文献报道的喹啉酮类化合物.该方法反应条件温和、底物范围广、产率高、操作简便，为吡喃酮骨架的高效构建提供了新思路.

关键词:

English

Effect of Temperature on N-Heterocyclic Carbene-Catalyzed[3+3] Annulation of α-Bromoenal with Enaminone

Jiangsu Key Laboratory of Green Synthetic Chemistry for Functional Materials, School of Chemistry and Materials Science, Jiangsu Normal University, Xuzhou 221116

Corresponding author: Yao, Changsheng, E-mail: csyao@jsnu.edu.cn

Received Date: 30 January 2019
Revised Date: 13 March 2019
Available Online: 25 July 2019
Fund Project:

Project supported by the National Natural Science Foundation of China (Nos. 21871113, 21372101)

Abstract: The regioselectivity of N-heterocyclic carbene (NHC)-catalyzed[3+3] annulation of α-bromoenal with enaminone is dependent on the temperature. The reactions performed at 35℃ could regiospecifically give the derivatives of fused pyranone instead of previously reported quinolones, which provided a new shortcut to pyranone with mild reaction condition, broad substrate scope, high yields and operational simplicity.

Key words:

通过改变反应条件来构建不同的骨架结构是有机合成的研究热点之一^[1].其中, 温度对于反应的影响十分显著, 通过对温度的调控来区域选择性地合成具有不同结构的化合物, 也是化学家关注的重点之一. 2018年, Wu课题组^[2]发现了一种合成2-氨基噻吩或噻吩并[2, 3c]异噻唑化合物的新方法, 其中温度控制的环化是控制该过程化学选择性的关键之处(Scheme 1a).同年, Reiser课题组^[3]报道了通过温度控制选择性C—S或C—C键的构建.在光催化和室温条件下, 利用未活化的杂环芳基与芳基磺酰氯进行反应, 实现C—S键的构建.当提升温度后, 芳基磺酰氯底物脱去SO₂, 得到芳基化产物, 实现了C—C键的构建.因此, 通过温度的调控以优异的化学选择性得到了芳基化或芳基磺酰化产物(Scheme 1b).最近, Li课题组^[4]报道了金催化炔丙胺和2-丁炔酸酯在温度不高于120 ℃时反应, 得到吡咯并[b]环丁烯化合物; 当升高温度至150 ℃, 得到二氢-1H-氮杂䓬衍生物(Scheme 1c).这些现象说明, 温度对于有机反应的化学选择性和区域选择性有着至关重要的影响.

图式 1

图式 1. 温度对反应的影响

Scheme 1. Effect of temperature on the reactions

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近几十年来, 在有机小分子催化领域中, 氮杂环卡宾(N-heterocyclic carbene, NHC)已经成为热门的研究方向之一^[5]. NHC可以活化的底物从起初的醛拓展到迈克尔受体、烯酮和羧酸衍生物等^[6].化学家们投入了大量精力研究酰基阴离子的等价物(Breslow中间体)、烯醇负离子、高烯醇负离子等NHC键合中间体的形成和反应活性. α, β-不饱和酰基唑阳离子是NHC催化化学中的重要中间体之一^[7].它可以通过NHC与烯醛、炔醛、α-溴代烯醛、α, β-不饱和酰基卤或者α, β-不饱和羧酸酯反应而形成(图 1)^[8].该中间体具有1, 3-双亲电位点, 可以和1, n-双亲核试剂进行[3+n]环化反应, 构建一系列杂环骨架. 2012年, 我们课题组^[9]实现了NHC催化下α-溴代烯醛与烯胺酮通过[3+3]环化反应, 合成了一系列具有潜在的生物活性的喹啉衍生物(Scheme 2).基于对高光学纯度化合物的巨大需求, 设想通过手性NHC催化该反应, 为喹啉衍生物的不对称合成提供新方法.然而该反应在80 ℃下进行时, 对映选择性并不理想.随后, 尝试通过降温来提高反应的光学产率.意外的是, 当温度降至35 ℃时, 反应给出稠合二氢吡喃酮衍生物, 而并非是目标的喹啉类衍生物.研究温度对该反应的影响不仅能够丰富和发展NHC催化化学, 而且可以为具有重要生物活性的稠合二氢吡喃酮骨架构建提供新思路^[10].为了延续我们课题组在NHC催化串联反应方面的研究^[11], 本文将报道NHC催化下温度对α-溴代烯醛与烯胺酮的[3+3]环化反应影响.

图 1

图 1. α, β-不饱和酰基唑阳离子产生途径

Figure 1. Generation of α, β-unsaturated acyl azolium

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图式 2

图式 2. 温度对NHC催化α-溴代烯醛与烯胺酮的[3+3]环化反应的影响

Scheme 2. Effect of temperature on NHC-catalyzed [3+3] annulation of α-bromoenal with enaminone

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1. 结果与讨论

1.1 反应条件的优化

我们以α-溴代肉桂醛(1a)与烯胺酮(2a)的反应作为模板, 对催化剂、碱、溶剂及温度等反应条件进行了筛选, 并将结果列入表中(表 1).

表 1

表 1 合成吡喃酮类化合物的反应条件优化^a

Table 1. Reaction optimization for the syntheses of pyranone

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Entry	NHC	Base	Solvent	T/℃	Yield^b/% of 3a	Yield^b/% of 4a
1	None	Cs₂CO₃	Toluene	25	—	—
2	A	Cs₂CO₃	Toluene	25	Trace	—
3	B	Cs₂CO₃	Toluene	25	40	—
4	C	Cs₂CO₃	Toluene	25	14	—
5	D	Cs₂CO₃	Toluene	25	21	—
6	E	Cs₂CO₃	Toluene	25	Trace	—
7	B	K₂CO₃	Toluene	25	32	—
8	B	CH₃COONa	Toluene	25	—	—
9	B	KOBu-t	Toluene	25	20	—
10	B	DABCO	Toluene	25	—	—
11	B	DBU	Toluene	25	—	—
12	B	Et₃N	Toluene	25	—	—
13	B	Cs₂CO₃	THF	25	55	—
14	B	Cs₂CO₃	CH₂Cl₂	25	12	—
15	B	Cs₂CO₃	1, 4-Dixoane	25	Trace	—
16	B	Cs₂CO₃	Toluene	15	53	—
17	B	Cs₂CO₃	Toluene	35	67	—
18	B	Cs₂CO₃	Toluene	45	41	Trace
19	B	Cs₂CO₃	Toluene	55	29	41
^a All reactions were performed by using 1.2 equiv. of 1a (0.24 mmol), 1.0 equiv. of 2a (0.2 mmol) in the presence of NHC (20 mol%), and 120 mol% of base in solvent (3 mL) under N₂. ^b Isolated yield.

首先, 对催化剂进行了筛选.当不加催化剂时, 没有监测到任何产物的生成(表 1, Entry 1).接着, 对催化剂种类进行了筛选, 结果发现咪唑盐B可以催化该反应, 并以40%的产率得到3a, 但是没有发现4a的形成(表 1, Entry 3)^[9].随后, 以B为催化剂, 研究了碱和溶剂对反应产利率的影响.结果显示在Cs₂CO₃为碱、四氢呋喃(THF)为溶剂时反应效果最理想(表 1, Entries 7~15).最后, 对反应体系的温度进行了评估, 发现该反应的最佳反应温度为35 ℃(表 1, Entries 16~19).当温度升高至45 ℃时, 有微量的4a生成; 当温度达到55 ℃时, 可以同时分离到3a (29%)和4a (41%)两种产物, 并且, 4a的产率随着温度升高而升高.最终, 确定了合成稠合二氢吡喃酮化合物的最佳反应条件为:咪唑盐B作催化剂, Cs₂CO₃为碱, 甲苯为溶剂, 反应温度设置为35 ℃.

在最佳反应条件下, 对反应的底物适用范围进行了探究.首先, 对含有不同取代基的α-溴代烯醛进行测试, 结果表明当苯环上连有吸电子取代基(4-Br)或供电子取代基(4-CH₃, 4-OCH₃), 或者将其改为杂环基(噻吩、呋喃)时, 反应都能以理想的产率给出目标产物(表 2, 3a~3f), 但是强吸电子取代的溴代肉桂醛不能参与该反应.此外, 将R¹改为脂肪基, 反应也不能进行.随后, 为了探究该反应对于底物的耐受性, 将R³变换为带有供电子基(4-CH₃)或者吸电子基(4-Cl, 4-NO₂)的苯环, 该方法同样适用, 并以较优异的产率给出相应的环化产物(表 2, 3e~3o).另外, 当R²为H时, 该反应也能顺利发生, 并以较高产率得到目标产物(表 2, 3p~3q).这些结果凸显了该方法具有广泛的底物范围.

表 2

表 2 NHC催化下吡喃酮的合成^a

Table 2. NHC-catalyzed syntheses of pyranone

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Entry	R¹	R²	R³	Product	Yield ^a/%
1	Ph	Me	Ph	3a	75
2	4-CH₃C₆H₄	Me	Ph	3b	94
3	4-OCH₃C₆H₄	Me	Ph	3c	88
4	4-BrC₆H₄	Me	Ph	3d	73
5	Thienyl	Me	Ph	3e	79
6	Furanyl	Me	Ph	3f	70
7	4-CH₃C₆H₄	Me	4-CH₃C₆H₄	3g	96
8	4-CH₃C₆H₄	Me	4-ClC₆H₄	3h	85
9	4-BrC₆H₄	Me	4-CH₃C₆H₄	3i	80
10	Ph	Me	4-NO₂C₆H₄	3j	66
11	Thienyl	Me	4-CH₃C₆H₄	3k	81
12	Ph	Me	4-CH₃C₆H₄	3l	92
13	Ph	Me	4-OCH₃C₆H₄	3m	71
14	4-BrC₆H₄	Me	4-ClC₆H₄	3n	65
15	Thienyl	Me	4-ClC₆H₄	3o	72
16	Ph	H	Ph	3p	76
17	4-CH₃C₆H₄	H	Ph	3q	85
^a All reactios were performed by using 1.2 equiv. of 1 (0.24 mmol), 1.0 equiv. of 2 (0.2 mmol), in the presence of B (20 mol%), and 120 mol% of Cs₂CO₃ in toluene (3 mL) at 35 ℃ under N₂. ^b Isolated yield by column chromatography.

随后, 对稠合吡喃酮的不对称合成也进行了初步的探索.结果表明, 在采用手性茚骨架的三唑卡宾盐A作为催化剂, 碳酸钾作为碱, 甲苯作为溶剂时, 该反应可以顺利进行, 并且以72%的产率和65%的ee值得到目标产物(Scheme 3).更加深入的探索正在进行中, 结果请见后续报道.

图式 3

图式 3. 吡喃酮化合物的不对称合成

Scheme 3. Asymmetric synthesis of pyranone

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此外, 以达米酮或1, 3-环己二酮代替烯胺酮在相同条件下合成类似的稠合吡喃衍生物, 发现该反应根本不能发生(Scheme 4).

图式 4

图式 4. NHC催化下α-溴代烯醛与1, 3-环己二酮化合物的[3+3]环化反应

Scheme 4. NHC-catalyzed [3+3] annulation of α-bromoenal with 1, 3-cyclohexanedione

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所有产物经过了NMR、IR和HRMS的表征.为了进一步确证产物的结构, 我们培养了化合物3a的单晶, 其结构见图 2^[12].

图 2

图 2. 化合物3a的X射线单晶衍射

Figure 2. X-ray crystal structure of 3a

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根据产物的结构, 我们推测了该反应的可能机理(图 3)^[13].以化合物3a的合成为例, 卡宾前体盐B去质子后形成的自由卡宾与α-溴代肉桂醛反应形成Breslow中间体.该中间体经过a³-d³极性反转后, 脱去溴离子形成α, β-不饱和酰基阳唑离子Ⅰ.它与烯胺酮可以经过两种途径转化为目标化合物.第一种途径为:底物2a与中间体Ⅰ发生Michael加成, 得到加成中间体Ⅲ, 接着烯醇互变得到中间体Ⅳ, 再经过分子内酯化, 脱去卡宾得到目标产物.第二种途径为:底物2a与中间体Ⅰ先进行1, 2-加成反应得到中间体Ⅱ, 接着经过克莱森重排得到中间体Ⅳ.接下来的路径与途径1相似, 最后经过分子内酯化, 脱去卡宾, 得到目标产物3a.

图 3

图 3. 可能的反应机理

Figure 3. Possible mechanism

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2. 结论

温度对NHC催化的α, β-不饱和醛与烯胺酮的[3+3]环化反应的区域选择性有着至关重要的影响.通过降低反应温度, 实现了稠合吡喃酮区域专一性合成.该方法具有反应条件温和、产率高、操作简便等优点, 为稠合吡喃酮高效构建提供了新方法.

3. 实验部分

3.1 仪器与试剂

所需溶剂均已做无水处理.柱层析所用石油醚需蒸馏并收集60~90 ℃馏分, 使用100~200目硅胶.核磁共振仪: ¹H NMR测试频率Bruker DPX 400 MHz, ¹³C NMR测试频率Bruker DPX 100 MHz, 并以CDCl₃为溶剂, 以四甲基硅烷(TMS)为内标; HRMS谱由micrOTOF-QII高分辨质谱仪测定; 熔点测定使用XT-5型显微熔点测定仪.底物1和2的合成请查阅参考文献[14], α, β-不饱和醛及其他实验药品在安耐吉、北京伊诺凯科技有限公司、网化商城等公司购买.

3.2 实验方法

向干燥的10 mL Schlenk反应管中加入反应物1a (0.24 mmol)和2a (0.20 mmol), 咪唑催化剂前体B (0.04 mmol, 17.0 mg), Cs₂CO₃ (0.40 mmol, 130.3 mg)的混合物, 通入氮气置换空气, 随后使用注射器将3.0 mL干燥甲苯注入Schlenk管.将反应体系置于35 ℃, 搅拌反应.薄层色谱(TLC)检测反应结束后, 减压蒸馏除去溶剂, 柱色谱分离产物[洗脱剂: V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝7:1], 得到黄色或淡黄色固体3a~3q.

(E)-7, 7-二甲基-4-苯基-5-(苯基亚氨基)-3, 4, 5, 6, 7, 8-六氢-2H-色烯-2-酮(3a):淡黄色固体, 产率75%. m.p. 135.6~137.6 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.34~7.23 (m, 7H), 7.04 (t, J＝7.4 Hz, 1H), 6.58 (d, J＝8.1 Hz, 2H), 4.63 (d, J＝7.3 Hz, 1H), 3.06 (dd, J＝16.0, 7.5 Hz, 1H), 2.97 (d, J＝15.9 Hz, 1H), 2.48 (d, J＝17.8 Hz, 1H), 2.40 (d, J＝17.8 Hz, 1H), 2.20 (d, J＝15.5 Hz, 1H), 2.12 (d, J＝15.5 Hz, 1H), 1.07 (s, 3H), 1.02 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 167.4, 162.9, 157.4, 151.3, 141.4, 128.9, 128.8, 127.1, 126.9, 123.0, 119.3, 115.9, 41.2, 40.8, 36.7, 34.7, 31.7, 28.4, 28.1; IR (KBr) ν: 1780, 1670, 1623, 1591, 1485, 1380, 1216, 1169, 1108, 957, 857, 764 cm^－1. HRMS (ESI) calcd for C₂₃H₂₃O₂NNa [M+Na]⁺ 368.1626, found 368.1627.

(E)-7, 7-二甲基-5-(苯基亚氨基)-4-(对甲苯基)- 3, 4, 5, 6, 7, 8-六氢-2H-色烯-2-酮(3b):淡黄色固体, 产率94%. m.p. 90.1~92.8 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.24~7.28 (m, 2H), 7.08~7.14 (m, 4H), 7.00~7.04 (m, 1H), 6.56 (dd, J＝8.4, 1.2 Hz, 2H), 4.57 (d, J＝7.2 Hz, 1H), 3.01 (dd, J＝16.0, 7.2 Hz, 1H), 2.92 (d, J＝16.0, 1H), 2.44 (d, J＝17.6 Hz, 1H), 2.36 (d, J＝17.6, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.17 (d, J＝15.6 Hz, 1H), 2.08 (d, J＝15.6 Hz, 1H), 1.04 (s, 3H), 0.99 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 167.6, 162.9, 157.2, 151.3, 138.4, 136.6, 129.5, 128.8, 126.8, 123.0, 119.3, 116.1, 41.2, 40.8, 36.8, 34.2, 31.6, 28.4, 28.0, 21.0; IR (KBr) v: 1789, 1772, 1662, 1627, 1507, 1380, 1186, 1119. 822, 693, 668, 527 cm^－1. HRMS (ESI) calcd for C₂₄H₂₅O₂NNa [M+Na]⁺ 382.1783, found 382.1809.

(E)-4-(4-甲氧基苯基)-7, 7-二甲基-5-(苯基亚氨基)- 3, 4, 5, 6, 7, 8-六氢-2H-色烯-2-酮(3c):淡黄色固体, 产率88%. m.p. 106.5~107.1 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.26 (d, J＝7.8 Hz, 2H), 7.16 (d, J＝8.6 Hz, 2H), 7.02 (t, J＝7.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J＝8.7 Hz, 2H), 6.56 (d, J＝7.5 Hz, 2H), 4.55 (d, J＝7.1 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.00 (dd, J＝16.0, 7.4 Hz, 1H), 2.91 (d, J＝14.4 Hz, 1H), 2.44 (d, J＝17.8 Hz, 1H), 2.36 (d, J＝17.8 Hz, 1H), 2.17 (d, J＝15.5 Hz, 1H), 2.09 (d, J＝15.5 Hz, 1H), 1.04 (s, 3H), 0.99 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 166.75, 163.85, 159.04, 157.44, 143.61, 141.10, 128.99, 127.35, 126.79, 125.07, 119.58, 115.29, 41.80, 40.82, 36.75, 34.98, 31.89, 28.28, 28.13; IR (KBr) ν: 1781, 1770, 1652, 1637, 1501, 1340, 1176, 1110. 830, 690, 661, 523 cm^－1. HRMS (ESI) calcd for C₂₄H₂₆O₃N [M+H]⁺ 376.1907, found 376.1907.

(E)-4-(4-溴苯基)-7, 7-二甲基-5-(苯基亚氨基)- 3, 4, 5, 6, 7, 8-六氢-2H-色烯-2-酮(3d):黄色固体, 产率73%. m.p. 134.5~134.9 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.41 (d, J＝8.5 Hz, 2H), 7.34~7.22 (m, 2H), 7.12 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 7.10~6.95 (m, 1H), 6.54 (dd, J＝8.3, 1.1 Hz, 2H), 4.56 (d, J＝7.6 Hz, 1H), 3.03 (dd, J＝16.1, 7.7 Hz, 1H), 2.90 (d, J＝14.5 Hz, 1H), 2.44 (d, J＝17.8 Hz, 1H), 2.37 (d, J＝17.9 Hz, 1H), 2.17 (d, J＝15.6 Hz, 1H), 2.09 (d, J＝15.6 Hz, 1H), 1.04 (s, 3H), 0.98 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 167.1, 162.7, 157.6, 151.0, 140.6, 131.9, 128.9, 128.7, 123.2, 120.9, 119.2, 115.5, 41.1, 40.8, 36.4, 34.3, 31.6, 28.3, 28.1; IR (KBr) ν: 1790, 1662, 1622, 1592, 1488, 1408, 1376, 1228, 1159, 1090, 1008, 957, 857, 771, 695 cm^－1. HRMS (ESI) calcd for C₂₃H₂₂O₂NBrNa [M+Na]⁺ 446.0732, found 446.0736.

(E)-7, 7-二甲基-5-(苯基亚氨基)-4-(噻吩-2-基)- 3, 4, 5, 6, 7, 8-六氢-2H-色烯-2-酮(3e):黄色固体, 产率79%. m.p. 121.5~121.8 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.30~7.34 (m, 2H), 7.16 (dd, J＝4.4, 1.6 Hz, 1H), 7.05~7.09 (m, 1H), 6.90~6.92 (m, 2H), 6.72 (dd, J＝8.4, 1.2 Hz, 2H), 4.85 (d, J＝6.8 Hz, 1H), 3.20 (d, J＝16.0, 1H), 3.02 (dd, J＝16.0, 7.2 Hz, 1H), 2.34 (s, 2H), 2.17 (s, 2H), 1.03 (s, 3H), 0.98 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 167.2, 162.9, 157.2, 151.1, 144.4, 128.9, 126.6, 124.5, 123.4, 123.2, 119.4, 116.4, 41.1, 40.7, 36.0, 31.7, 30.0, 28.3, 28.1; IR (KBr) ν: 1783, 1659, 1608, 1591, 1494, 1484, 1380, 1219, 1169, 1115, 703 cm^－1. HRMS (ESI) calcd for C₂₁H₂₁O₂NNaS [M+Na]⁺374.1191, found 374.1201.

(E)-4-(呋喃-2-基)-7, 7-二甲基-5-(苯基亚氨基)- 3, 4, 5, 6, 7, 8-六氢-2H-色烯-2-酮(3f):淡黄色固体, 产率70%. m.p. 108.1~108.5 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.30 (t, J＝7.8 Hz, 2H), 7.05 (t, J＝7.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J＝7.3 Hz, 2H), 6.18 (d, J＝3.2 Hz, 1H), 6.06 (d, J＝3.2 Hz, 1H), 4.66 (d, J＝7.0 Hz, 1H), 3.11 (d, J＝17.5 Hz, 1H), 2.90 (dd, J＝16.1, 7.3 Hz, 1H), 2.39 (d, J＝17.8 Hz, 1H), 2.33 (d, J＝18.0 Hz, 1H), 2.16 (s, 2H), 1.03 (s, 3H), 1.00 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 166.75, 163.85, 159.04, 157.44, 143.61, 141.10, 128.99, 127.35, 126.79, 125.07, 119.58, 115.29, 41.80, 40.82, 36.75, 34.98, 31.89, 28.28, 28.13; IR (KBr) ν: 1773, 1669, 1601, 1540, 1504, 1492, 1381, 1211, 1179, 1105, 699 cm^－1. HRMS (ESI) calcd for C₂₁H₂₂O₃N [M+H]⁺ 336.1594, found 336.1595.

(E)-7, 7-二甲基-4-(对甲苯基)-5-(对甲苯基亚氨基)- 3, 4, 5, 6, 7, 8-六氢-2H-色烯-2-酮(3g):淡黄色固体, 产率96%. m.p. 99.2~99.8 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.06~7.14 (m, 6H), 6.47 (d, J＝8.0 Hz, 2H), 4.58 (d, J＝7.2 Hz, 1H), 3.00 (dd, J＝16.0, 7.2 Hz, 1H), 2.91 (d, J＝15.6 Hz, 1H), 2.27~2.46 (m, 8H), 2.19 (d, J＝15.2 Hz, 1H), 2.10 (d, J＝15.2 Hz, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.99 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 167.7, 162.9, 156.9, 148.7, 138.4, 136.5, 132.4, 129.4, 129.4, 126.8, 119.3, 116.2, 41.1, 40.8, 36.8, 34.2, 31.6, 28.5, 28.0 21.0, 20.8; IR (KBr) ν: 1789, 1739, 1669, 1622, 1503, 1380, 1231, 1176, 1118, 1037, 969, 855, 625 cm^－1. HRMS (ESI) calcd for C₂₅H₂₇O₂NNa [M+Na]⁺ 396.1939, found 396.1946.

(E)-5-((4-氯苯基)亚氨基)-7, 7-二甲基-4-(对甲苯基)-3, 4, 5, 6, 7, 8-六氢-2H-色烯-2-酮(3h):黄色固体, 产率85%. m.p. 115.7~116.1 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.24~7.18 (m, 2H), 7.10 (s, 4H), 6.49 (d, J＝9.4 Hz, 2H), 4.53 (d, J＝7.3 Hz, 1H), 3.00 (dd, J＝16.0, 7.4 Hz, 1H), 2.91 (d, J＝14.2 Hz, 1H), 2.45 (d, J＝17.8 Hz, 1H), 2.37 (d, J＝16.8 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.15 (d, J＝ 15.5 Hz, 1H), 2.07 (d, J＝15.5 Hz, 1H), 1.04 (s, 3H), 1.00 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 167.4, 163.7, 157.7, 149.8, 138.2, 136.7, 129.5, 128.9, 128.3, 126.7, 120.7, 115.9, 41.2, 40.8, 36.8, 34.3, 31.7, 28.4, 28.1, 21.0; IR (KBr) ν: 1787, 1661, 1621, 1585, 1481, 1379, 1226, 1181, 1115, 1034, 971, 860, 853, 817 cm^－1. HRMS (ESI) calcd for C₂₄H₂₄O₂NClNa [M+Na]⁺ 416.1393, found 416.1417.

(E)-4-(4-溴苯基)-7, 7-二甲基-5-(对甲苯基亚氨基)- 3, 4, 5, 6, 7, 8-六氢-2H-色烯-2-酮(3i):黄色固体, 产率80%. m.p. 132.8~133.3 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.40 (d, J＝8.5 Hz, 2H), 7.12 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 7.07 (d, J＝7.9 Hz, 2H), 6.45 (d, J＝8.2 Hz, 2H), 4.56 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 3.02 (dd, J＝16.1, 7.7 Hz, 1H), 2.90 (d, J＝16.1 Hz, 1H), 2.43 (d, J＝17.8 Hz, 1H), 2.36 (d, J＝18.0 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.18 (d, J＝15.5 Hz, 1H), 2.10 (d, J＝15.5 Hz, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.97 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 167.1, 162.7, 157.3, 148.4, 140.6, 132.6, 131.9, 129.5, 128.7, 120.9, 119.2, 115.6, 41.0, 40.8, 36.4, 34.2, 31.6, 28.3, 28.1, 20.8; IR (KBr) ν: 1786, 1647, 1618, 1479, 1421, 1377, 1202, 1149, 1107, 1087, 1044, 870, 853, 813 cm^－1. HRMS (ESI) calcd for C₂₄H₂₄O₂BrNNa [M+Na]⁺ 460.0888, found 460.0876.

(E)-7, 7-二甲基-5-((4-硝基苯基)亚氨基)-4-苯基- 3, 4, 5, 6, 7, 8-六氢-2H-色烯-2-酮(3j):产率66%. m.p. 129.7~130.4 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.15 (d, J＝8.9 Hz, 2H), 7.39~7.14 (m, 6H), 6.62 (d, J＝8.9 Hz, 2H), 4.52 (d, J＝7.4 Hz, 1H), 3.05 (dd, J＝16.1, 7.6 Hz, 1H), 2.95 (d, J＝14.5 Hz, 1H), 2.50 (d, J＝18.0 Hz, 1H), 2.43 (d, J＝18.9 Hz, 1H), 2.12 (d, J＝15.6 Hz, 1H), 2.07 (d, J＝15.6 Hz, 1H), 1.07 (s, 3H), 1.03 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 166.75, 163.85, 159.04, 157.44, 143.61, 141.10, 128.99, 127.35, 126.79, 125.07, 119.58, 115.29, 41.80, 40.82, 36.75, 34.98, 31.89, 28.28, 28.13; IR (KBr) ν: 1795, 1661, 1612, 1598, 1478, 1412, 1386, 1238, 1160, 1092, 1013, 967, 867, 780, 698 cm^－1. HRMS (ESI) calcd for C₂₃H₂₃O₄N₂ [M+H]⁺ 391.1652, found 391.1658.

(E)-7, 7-二甲基-4-(噻吩-2-基)-5-(对甲苯基亚氨基)- 3, 4, 5, 6, 7, 8-六氢-2H-色烯-2-酮(3k):黄色固体, 产率81%. m.p. 124.3~124.7 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.11~7.16 (m, 3H), 6.89~6.92 (m, 2H), 6.61~6.63 (m, 2H), 4.85 (d, J＝6.8 Hz, 1H), 3.19 (dd, J＝16.0, 1H), 3.01 (dd, J＝16.0, 7.2 Hz, 1H), 2.32~2.33 (m, 5H), 2.18 (s, 2H), 1.02 (s, 3H), 0.97 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 167.3, 162.9, 157.0, 148.4, 144.4, 132.6, 129.5, 126.5, 124.5, 123.4, 119.4, 116.5, 41.0, 40.7, 36.0, 31.6, 30.0, 28.3, 28.1, 20.9; IR (KBr) ν: 1770, 1662, 1625, 1502, 1413, 1375, 1141, 1103, 1032, 967, 865, 828, 741, 702 cm^－1. HRMS (ESI) calcd for C₂₂H₂₃O₂NNaS [M+Na]⁺ 388.1347, found 388.1355.

(E)-7, 7-二甲基-4-苯基-5-(对甲苯基亚氨基)- 3, 4, 5, 6, 7, 8-六氢-2H-色烯-2-酮(3l):淡黄色固体, 产率92%. m.p. 95.6~96.0 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.33~7.18 (m, 5H), 7.06 (d, J＝8.0 Hz, 2H), 6.46 (d, J＝8.2 Hz, 2H), 4.61 (d, J＝7.3 Hz, 1H), 3.02 (dd, J＝16.1, 7.5 Hz, 1H), 2.94 (d, J＝16.1 Hz, 1H), 2.45 (d, J＝17.8 Hz, 1H), 2.36 (d, J＝16.8 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.20 (d, J＝15.5 Hz, 1H), 2.10 (d, J＝15.5 Hz, 1H), 1.04 (s, 3H), 0.99 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 167.5, 162.8, 157.1, 148.6, 141.5, 132.4, 129.4, 128.8, 127.0, 126.9, 119.3, 116.0, 41.1, 40.8, 36.7, 34.6, 31.6, 28.4, 28.0, 20.8; IR (KBr) ν: 1723, 1668, 1623, 1497, 1471, 1457, 1382, 1257, 1230, 1185, 1104, 875, 668 cm^－1. HRMS (ESI) calcd for C₂₄H₂₅O₂NNa [M+Na]⁺ 382.1783, found 382.1811.

(E)-5-((4-甲氧基苯基)亚氨基)-7, 7-二甲基-4-苯基- 3, 4, 5, 6, 7, 8-六氢-2H-色烯-2-酮(3m):淡黄色固体, 产率71%. m.p. 95.3~95.9 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.26 (t, J＝8.6 Hz, 5H), 6.82 (d, J＝8.2 Hz, 2H), 6.51 (d, J＝8.1 Hz, 2H), 4.61 (d, J＝6.3 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.02 (dd, J＝15.9, 7.4 Hz, 1H), 2.94 (d, J＝15.8 Hz, 1H), 2.45 (d, J＝17.8 Hz, 1H), 2.36 (d, J＝17.7 Hz, 1H), 2.22 (d, J＝15.4 Hz, 1H), 2.13 (d, J＝15.4 Hz, 1H), 1.04 (s, 3H), 0.99 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 166.75, 163.85, 159.04, 157.44, 143.61, 141.10, 128.99, 127.35, 126.79, 125.07, 119.58, 115.29, 41.80, 40.82, 36.75, 34.98, 31.89, 28.28, 28.13; IR (KBr) ν: 1735, 1670, 1633, 1500, 1481, 1460, 1385, 1256, 1228, 1180, 1105, 871, 669 cm^－1. HRMS (ESI) calcd for C₂₄H₂₆O₃N [M+H]⁺ 376.1907, found 376.1910.

(E)-4-(4-溴苯基)-5-((4-氯苯基)亚氨基)-7, 7-二甲基- 3, 4, 5, 6, 7, 8-六氢-2H-色烯-2-酮(3n):淡黄色固体, 产率65%. m.p.142.9~143.2 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.42 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 7.23 (d, J＝8.6 Hz, 2H), 7.11 (d, J＝8.5 Hz, 2H), 6.48 (d, J＝6.7 Hz, 2H), 4.53 (d, J＝7.5 Hz, 1H), 3.03 (dd, J＝16.1, 7.7 Hz, 1H), 2.90 (d, J＝16.1 Hz, 1H), 2.45 (d, J＝17.9 Hz, 1H), 2.39 (d, J＝18.0 Hz, 1H), 2.15 (d, J＝15.6 Hz, 1H), 2.08 (d, J＝15.6 Hz, 1H), 1.05 (s, 3H), 0.99 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 167.1, 162.7, 157.6, 151.0, 140.6, 131.9, 128.9, 128.7, 123.2, 120.9, 119.2, 115.5, 41.1, 40.8, 36.4, 34.3, 31.6, 28.3, 28.1; IR (KBr) ν: 1785, 1632, 1585, 1402, 1210, 1108, 1036, 981, 864, 819 cm^－1. HRMS (ESI) calcd for C₂₃H₂₁O₂BrClNNa [M+Na]⁺ 480.0342, found 480.0340.

(E)-5-((4-氯苯基)亚氨基)-7, 7-二甲基-4-(噻吩-2-基)-3, 4, 5, 6, 7, 8-六氢-2H-色烯-2-酮(3o):黄色固体, 产率72%. m.p. 120.5~120.9 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.26~7.28 (m, 2H), 7.15 (dd, J＝5.2, 1.2 Hz, 1H), 6.89~6.92 (m, 2H), 6.63~6.66 (m, 2H), 4.81 (d, J＝6.8Hz, 1H), 3.18 (d, J＝16.4, 1H), 3.01 (dd, J＝16.4, 7.2 Hz, 1H), 2.34 (s, 2H), 2.15 (s, 2H), 1.03 (s, 3H), 0.98 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 167.0, 163.7, 157.7, 149.6, 144.2, 129.0, 128.6, 126.6, 124.5, 123.4, 120.8, 116.3, 41.1, 40.7, 36.0, 31.7, 30.0, 28.3, 28.0; IR (KBr) ν: 1768, 1654, 1627, 1503, 1375, 1141, 1103, 1030, 957, 846, 825, 744 cm^－1. HRMS (ESI) calcd for C₂₁H₂₀O₂ClNNaS [M+Na]⁺ 408.0801, found 408.0812.

(E)-4-苯基-5-(苯基亚氨基)-3, 4, 5, 6, 7, 8-六氢-2H-色烯-2-酮(3p):淡黄色固体, 产率76%. m.p. 90.3~90.7 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.20~7.31 (m, 7H), 7.01 (t, J＝7.6 Hz, 1H), 6.57~6.59 (m, 2H), 4.64 (d, J＝7.2 Hz, 1H), 3.04 (dd, J＝16.4, 7.6 Hz, 1H), 2.95 (d, J＝16.4, 1H), 2.50~2.55 (m, 2H), 2.23~2.41 (m, 2H), 1.87~1.94 (m, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 167.3, 163.2, 159.0, 151.2, 141.4, 128.8, 128.8, 127.1, 126.9, 123.1, 119.4, 117.0, 36.6, 34.6, 27.7, 27.1, 21.0; IR (KBr) ν: 1782, 1659, 1608, 1591, 1484, 1380, 1219, 1169, 1115, 1013, 967, 926, 850, 785, 703 cm^－1. HRMS (ESI) calcd for C₂₁H₁₉O₂NNa [M+Na]⁺ 340.1313, found 340.1332.

(E)-5-(苯基亚氨基)-4-(对甲苯基)-3, 4, 5, 6, 7, 8-六氢- 2H-色烯-2-酮(3q):淡黄色固体, 产率85%. m.p. 92.7~93.1 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.23 (m, 2H), 7.09~7.15 (m, 4H), 6.99~7.03 (m, 1H), 6.58~6.60 (m, 2H), 4.60 (d, J＝7.2 Hz, 1H), 3.02 (dd, J＝16.0, 7.6 Hz, 1H), 2.92 (d, J＝16.0, 1H), 2.45~2.62 (m, 2H), 2.22~2.40 (m, 5H), 1.86~1.93 (m, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 167.5, 163.3, 158.8, 151.2, 138.4, 136.6, 129.4, 128.8, 126.8, 123.1, 119.4, 117.2, 36.7, 34.1, 27.8, 27.1, 21.0; IR (KBr) ν: 1781, 1659, 1616, 1592, 1512, 1485, 1377, 1217, 1169, 729, 697 cm^－1. HRMS (ESI) calcd for C₂₂H₂₁O₂NNa [M+Na]⁺ 354.1470, found 354.1468.

辅助材料(Supporting Information) 化合物3a~3q的¹H NMR和¹³C NMR谱图.这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.

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图式 1 温度对反应的影响

Scheme 1 Effect of temperature on the reactions

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图 1 α, β-不饱和酰基唑阳离子产生途径

Figure 1 Generation of α, β-unsaturated acyl azolium

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图式 2 温度对NHC催化α-溴代烯醛与烯胺酮的[3+3]环化反应的影响

Scheme 2 Effect of temperature on NHC-catalyzed [3+3] annulation of α-bromoenal with enaminone

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图式 3 吡喃酮化合物的不对称合成

Scheme 3 Asymmetric synthesis of pyranone

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图式 4 NHC催化下α-溴代烯醛与1, 3-环己二酮化合物的[3+3]环化反应

Scheme 4 NHC-catalyzed [3+3] annulation of α-bromoenal with 1, 3-cyclohexanedione

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图 2 化合物3a的X射线单晶衍射

Figure 2 X-ray crystal structure of 3a

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图 3 可能的反应机理

Figure 3 Possible mechanism

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表 1 合成吡喃酮类化合物的反应条件优化^a

Table 1. Reaction optimization for the syntheses of pyranone


Entry	NHC	Base	Solvent	T/℃	Yield^b/% of 3a	Yield^b/% of 4a
1	None	Cs₂CO₃	Toluene	25	—	—
2	A	Cs₂CO₃	Toluene	25	Trace	—
3	B	Cs₂CO₃	Toluene	25	40	—
4	C	Cs₂CO₃	Toluene	25	14	—
5	D	Cs₂CO₃	Toluene	25	21	—
6	E	Cs₂CO₃	Toluene	25	Trace	—
7	B	K₂CO₃	Toluene	25	32	—
8	B	CH₃COONa	Toluene	25	—	—
9	B	KOBu-t	Toluene	25	20	—
10	B	DABCO	Toluene	25	—	—
11	B	DBU	Toluene	25	—	—
12	B	Et₃N	Toluene	25	—	—
13	B	Cs₂CO₃	THF	25	55	—
14	B	Cs₂CO₃	CH₂Cl₂	25	12	—
15	B	Cs₂CO₃	1, 4-Dixoane	25	Trace	—
16	B	Cs₂CO₃	Toluene	15	53	—
17	B	Cs₂CO₃	Toluene	35	67	—
18	B	Cs₂CO₃	Toluene	45	41	Trace
19	B	Cs₂CO₃	Toluene	55	29	41
^a All reactions were performed by using 1.2 equiv. of 1a (0.24 mmol), 1.0 equiv. of 2a (0.2 mmol) in the presence of NHC (20 mol%), and 120 mol% of base in solvent (3 mL) under N₂. ^b Isolated yield.

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表 2 NHC催化下吡喃酮的合成^a

Table 2. NHC-catalyzed syntheses of pyranone


Entry	R¹	R²	R³	Product	Yield ^a/%
1	Ph	Me	Ph	3a	75
2	4-CH₃C₆H₄	Me	Ph	3b	94
3	4-OCH₃C₆H₄	Me	Ph	3c	88
4	4-BrC₆H₄	Me	Ph	3d	73
5	Thienyl	Me	Ph	3e	79
6	Furanyl	Me	Ph	3f	70
7	4-CH₃C₆H₄	Me	4-CH₃C₆H₄	3g	96
8	4-CH₃C₆H₄	Me	4-ClC₆H₄	3h	85
9	4-BrC₆H₄	Me	4-CH₃C₆H₄	3i	80
10	Ph	Me	4-NO₂C₆H₄	3j	66
11	Thienyl	Me	4-CH₃C₆H₄	3k	81
12	Ph	Me	4-CH₃C₆H₄	3l	92
13	Ph	Me	4-OCH₃C₆H₄	3m	71
14	4-BrC₆H₄	Me	4-ClC₆H₄	3n	65
15	Thienyl	Me	4-ClC₆H₄	3o	72
16	Ph	H	Ph	3p	76
17	4-CH₃C₆H₄	H	Ph	3q	85
^a All reactios were performed by using 1.2 equiv. of 1 (0.24 mmol), 1.0 equiv. of 2 (0.2 mmol), in the presence of B (20 mol%), and 120 mol% of Cs₂CO₃ in toluene (3 mL) at 35 ℃ under N₂. ^b Isolated yield by column chromatography.

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通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com

1.
沈阳化工大学材料科学与工程学院沈阳 110142