3, 4-桥环吲哚类生物碱的合成进展

引用本文: 袁括, 贾彦兴. 3, 4-桥环吲哚类生物碱的合成进展[J]. 有机化学, 2018, 38(9): 2386-2399. doi: 10.6023/cjoc201705058 shu

Citation: Yuan Kuo, Jia Yanxing. Recent Progress in the Synthesis of 3, 4-Fused Indole Alkaloids[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2018, 38(9): 2386-2399. doi: 10.6023/cjoc201705058 shu

3, 4-桥环吲哚类生物碱的合成进展

袁括 ,
贾彦兴 ^,

北京大学药学院天然产物及仿生药物国家重点实验室北京 100191

作者简介: 袁括, 硕士. 2016年获得北京大学学士学位.同年加入贾彦兴教授课题组攻读硕士学位.主要研究方向为吲哚类生物碱的全合成;
贾彦兴, 博士, 北京大学教授, 博士生导师.主要从事天然产物全合成及药物化学方面的研究.独立工作以来, 完成了50多个复杂天然产物的全合成, 在包括Chem. Rev., Angew. Chem. Int. Ed., Nat. Prod. Rep., J. Med. Chem.等国际权威杂志在内的学术刊物上发表论文60余篇;

通讯作者: 贾彦兴, yxjia@bjmu.edu.cn

基金项目:
国家自然科学基金（Nos.21572008，21372017）资助项目

摘要: 3，4-桥环吲哚类生物碱是吲哚类生物碱中非常重要的一类分子，由于独特的结构和良好的生物活性，其合成吸引了有机合成化学家的广泛兴趣.以3，4-桥环构筑位点作为分类方式概述了近年来该类天然产物的合成进展.

关键词:

English

3, 4-桥环吲哚类天然产物是一类在吲哚3, 4-位形成六元、七元、八元乃至更大环系的且在环系的不同位置有碳、氮、氧等原子取代的次生代谢产物, 如(±)-cycloclavine (1), epoxyeujindole A (2), (+)-lysergol (3), hapalindole H (4), (－)-aurantioclavine (5), (－)-decur-sivine (6)及indolactam Ⅴ (7)等(图 1).在生物学活性方面, 麦角类生物碱能作用于5-羟色胺受体^[1]; ht-13A (8)对神经中枢系统疾病具有潜在的治疗作用^[2]; 环匹阿尼酸(α-CPA, 9)具有Ca²⁺-ATPase抑制作用^[3~5].

图 1

图 1. 几种3, 4-桥环吲哚类生物碱

Figure 1. Examples of 3, 4-fused indole alkaloids

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由于3, 4-桥环吲哚类天然产物良好的生物活性和独特的结构, 有机合成化学家们对这一类分子表现出了强烈而持久的兴趣, 发展了众多针对这一类分子的合成策略. 2013年本课题组^[6]对一些有代表性的3, 4-桥环吲哚的合成策略及其在天然产物全合成中的应用进行了总结.近年来3, 4-桥环吲哚类生物碱的合成一直是热门领域之一^{[7, 8]}, 新的合成路线和构筑策略不断涌现, 因此有必要对2013年以来的新成果作总结归纳.本文将以3, 4-桥环吲哚骨架的构建位点作为切入点, 对2013年至今3, 4-桥环吲哚类天然产物的全合成工作进行简要的概述.

1.   由吲哚C-4位构筑3, 4-桥环

3-取代吲哚化合物具有来源广泛, 廉价易得且官能团多样等优势, 理论上采取由C-4位构筑3, 4-桥环的策略更为合理, 但在实际应用中存在着诸多困难.对于吲哚C-4位是氢的分子, 由于C-4位相对惰性, 因此难以区域选择性地环化, 但通过改变吲哚母核的电性、位阻或使用导向基团, 可以在吲哚C-4位进行Witkop光环化反应、自由基偶联反应等进而构筑吲哚3, 4-桥环骨架.而对于吲哚C-4位是卤素的分子, 采用金属催化(或介导)的反应则可以较为容易地实现C-4位关环.

1.1   贾彦兴小组对rugulovasine A的全合成

2013年, 贾彦兴小组^[9]以分子内亲核加成和钌催化的插羰环化作为关键反应, 完成了天然产物rugulovasine A (14)的全合成.如Scheme 1所示, 4-碘代色氨酸(10)在叔丁基锂作用下发生卤锂交换/亲核加成, 以80%的产率成功构筑了吲哚3, 4-桥环中间体11.因反应过程中使用较强的碱, 化合物11发生消旋化.考虑到天然产物rugulovasine A (13)以消旋形式存在, 消旋中间体11被直接应用于后续合成.化合物11经过Nozaki-Hiyama-Kishi反应以66%的产率得到了联烯12, 再经过钌催化的插羰环化完成了螺环结构的构筑, 以58%的产率得到了中间体13, 最后化合物13经过两步保护基脱除, 成功完成了天然产物rugulovasine A (14)的全合成.

图式 1

图式 1. 贾彦兴小组对rugulovasine A的全合成

Scheme 1. Jia's total synthesis of rugulovasine A

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1.2   贾彦兴小组对decursivine的全合成

2011年, 贾彦兴小组^[10]以自己课题组发展的串联的Witkop光环化/α-Cl消除/氧加成的新方法作为关键步骤, 实现了decursivine (6)和serotobenine (20)的高效全合成(Scheme 2).但该工作采用平行合成策略, 需要从不同的烷(苄)基溴出发, 重复所有反应步骤, 因此整体合成的效率不高.

图式 2

图式 2. 贾彦兴小组对(－)-decursivine的全合成

Scheme 2. Jia's total synthesis of (－)-decursivine

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为了最大限度地提高该类天然产物及其类似物的合成效率, 他们小组^[11]在2014年通过多样性合成策略发现了一条更加高效的路线.如Scheme 2所示, 色胺与2, 2-二氯丙酸偶联后进行Wiktop光环化反应得到共同中间体18, 内酰胺18与碘苯19a在钯催化下发生C—H活化/氧化串联反应直接生成了苯并呋喃结构, 最后经二碘化钐还原双键即可得到decursivine (6).另外, 从共同中间体18出发, 与不同的碘苯偶联, 经过相似的后续反应可方便的合成serotobenine (20)及其类似物.该策略使天然产物decursivine、serotobenine及其类似物的整体合成效率有了极大的提高, decursivine的全合成由5步缩短至4步, serotobenine的全合成则由8步缩短至5步.

2015年, 该小组^[12]应用相同的策略, 从光学纯的5-羟色氨酸甲酯21出发完成了(－)-decursivine (6)的全合成.

1.3   夏成峰小组对(+)-decursivine的全合成

2016年, 夏成峰小组^[13]发展了一种仿生的铁催化自由基氧化偶联构筑苯并二氢呋喃结构的新方法, 并以其作为关键反应步骤完成了(+)-decursivine (6)的全合成(Scheme 3).色氨酸衍生物22经几步简单转化得到了关环前体24, 其经铁催化自由基氧化偶联同时完成了目标分子中苯并呋喃与吲哚3, 4-桥环结构的构筑, 得到中间体28.最后通过还原、脱除保护基、脱羧等5步转化实现了天然产物(+)-decursivine (6)的全合成.

图式 3

图式 3. 夏成峰小组对(+)-decursivine的全合成

Scheme 3. Xia's total synthesis of (+)-decursivine

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1.4   Cycloclavine的形式合成

1.4.1   曹小平小组对(±)-cycloclavine的形式合成

2014年, 曹小平小组^[14]以铁(Ⅲ)催化的氮杂Cope重排串联Mannich环化为关键步骤完成了(±)-cyclo-clavine (1)的形式合成(Scheme 4).从4-溴吲哚29出发, 经过4步已知反应得到醛30.醛30在FeCl₃条件下发生氮杂Cope重排串联Mannich环化, 以83%的收率得到关环前体34.化合物34通过分子内Heck反应构筑了含3, 4-桥环结构的中间体35.其再经过4步转化得到文献已知的中间体36, 可由已知反应合成(±)-cycloclavine (1).由于Heck反应产率较低, 该课题组从中间体34出发进行两步官能团转化, 并利用自由基关环得到桥环化合物38, 经过3步反应合成天然产物前体36, 极大提高了该合成的总产率.

图式 4

图式 4. 曹小平小组对(±)-cycloclavine的形式合成

Scheme 4. Cao's formal synthesis of (±)-cycloclavine

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1.4.2   Opatz小组对(±)-cycloclavine的形式合成

2016年, Opatz小组^[15]同样采用分子内Heck反应构筑吲哚3, 4-桥环, 完成了(±)-cycloclavine (1)的形式合成(Scheme 5).从4-溴吲哚(29)出发, 经过Vilsmeier甲酰化、保护、还原、溴代, 以78%的总产率得到二溴取代物39, 中间体39与片段40偶联得到关环前体41.化合物41在经典Heck条件下以74%的产率得到3, 4-桥环产物42.不饱和内酰胺42经过LiAlH₄还原得到已知中间体36, 之后通过已知反应即得到(±)-cycloclavine (1).

图式 5

图式 5. Opatz小组对(±)-cycloclavine的形式合成

Scheme 5. Opatz's formal synthesis of (±)-cycloclavine

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1.4.3   曹小平小组对(+)-cycloclavine的不对称形式合成

在完成了(±)-cycloclavine (1)的形式合成后, 曹小平小组^[16]在2017年又完成了天然产物(+)-cycloclavine (1)的不对称形式合成(Scheme 6).从4-溴吲哚(29)出发, 经过四步反应合成醛化合物43, 之后与44在Ti(Oi-Pr)₄的作用下缩合得到手性亚胺化合物45, 45与烯丙基溴片段46发生Barbier反应得到α, β-不饱和酯47, 再经过辅基脱除、内酰胺化、N-甲基化得到关环前体41.内酰胺41利用钯催化Heck反应以73%的产率和99%的ee值得到吲哚3, 4-桥环化合物42, 化合物42经过LiAlH₄还原得到文献已知四环化合物36, 再经过文献已知步骤即可合成天然产物(+)-cycloclavine (1).

图式 6

图式 6. 曹小平小组对(+)-cycloclavine的不对称形式合成

Scheme 6. Cao's asymmetric formal synthesis of (+)-cyclo- clavine

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1.4.4   Bisai小组对(+)-和(－)-cycloclavine的不对称形式合成

在曹小平小组完成(+)-cycloclavine的形式合成后, Bisai小组^[17]于2018年同样以分子内Heck反应作为关键反应完成了(+)-和(－)-cycloclavine (1)的不对称形式合成(Scheme 7). 4-溴吲哚(29)经过钯催化烯丙基化、保护、硼氢化/氧化、Swern氧化得到醛48, 在D-脯氨酸催化下, 醛48发生不对称α-氧化, 再经过Wittig反应以85%的产率和96%的ee值得到手性的不饱和酯49, 49经过N—O键断裂、甲磺酰化、叠氮化、还原、保护、氮甲基化后得到关环前体50, 化合物50在经典Heck反应条件下以87%的产率得到3, 4-桥环化合物51. 51脱除Boc保护基发生内酰胺化反应得到52.化合物52经过双键异构、还原和保护基脱除后得到中间体36, 按照文献已知反应即可得到(+)-cycloclavine (1).类似地, 化合物51通过L-脯氨酸催化α-氧化反应, 再经过后续反应可得到ent-36, 经过相同的转化即可得到(－)-cyclo-clavine (1).

图式 7

图式 7. (+)-和(－)-cycloclavine的不对称形式合成

Scheme 7. Asymmetric formal syntheses of (+)- and (－)-cycloclavine

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1.5   李昂小组对hapalindole H的全合成

2014年, 李昂小组^[18]发展了一种Prins型氧化环化反应构筑1-吲哚-2-丙烯-环己烯类结构的新方法, 并将其应用在天然产物hapalindole H (3)的全合成中(Scheme 8).从保护的4-溴吲哚乙醛53出发, 经三步转化得到二烯55, 在DDQ条件下发生苄位氧化串联Prins环化反应, 以58%的产率得到关环前体56.化合物56在Baren发展的还原Heck条件下^[19]成功构筑吲哚3, 4-桥环骨架, 后再将甲酰胺脱水形成异氰, 简洁高效地实现了天然产物hapalindole H (4)的全合成.

图式 8

图式 8. 李昂小组对hapalindole H的全合成

Scheme 8. Li's total synthesis of hapalindole H

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1.6   Dethe小组对mycoleptodiscin A和petromindole的仿生不对称合成

2015年, 李昂小组^[20]以铱催化多烯环化反应作为关键步骤完成了(－)-mycoleptodiscin A (63)的首次全合成.随后, 在2016年, Dethe小组^[21]以两步傅-克反应作为关键步骤完成了天然产物(－)-mycoleptodiscin A (63)的全合成(Scheme 9).该小组从手性Wieland-Miescher酮衍生物57出发, 经7步转化以47%的总产率得到烯丙醇58.烯丙醇58与7-甲氧基吲哚(59)在三氟化硼乙醚作用下发生傅-克烷基化反应得到化合物60, 进一步引入保护基得到关环前体61.在三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf, Trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate)作用下, 吲哚化合物61在C(4)-位区域选择性地发生傅-克烷基化反应得到3, 4-桥环化合物62, 最后经过脱保护和氧化完成了天然产物(－)-mycoleptodiscin A (63)的全合成.值得注意的是, 化合物61上的苯磺酰基保护基改变了傅-克反应的区域选择性.在相同条件下, 未用苯磺酰基保护的化合物60选择性地在C(2)-位发生傅-克烷基化反应, 生成另一种五环产物64.

图式 9

图式 9. Dethe小组对mycoleptodiscin A和(－)-petromindole的仿生不对称合成

Scheme 9. Dethe's biomimetic enantioselective total synthesis of mycoleptodiscin A and (－)-petromindole

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2018年, 该小组^[22]应用相同的策略从光学纯的Wieland-Miescher酮衍生物57出发完成了天然产物(－)-petromindole (67)的全合成.

2.   利用吲哚C-3位和C-4位取代基之间的反应构筑3, 4-桥环

经过近几年合成化学的发展, 人们可以在吲哚C-4越来越方便地引入愈加丰富的基团, 使得化学家们可以利用丰富多样的方式, 如分子内Michael加成、分子内酰胺化、自由基环化等反应, 将吲哚C-4位和C-3位取代基偶联起来, 从而构筑吲哚3, 4-桥环骨架.由于该策略构环方式灵活多样, 在今后的一段时间内仍然会是合成吲哚3, 4-桥环骨架的主要策略之一.

2.1   李昂小组对epoxyeujindole A的全合成

2015年, 李昂小组^[23]在天然产物epoxyeujindole A (2)的全合成中, 利用插烯傅-克反应完成了吲哚3, 4-桥环的构建(Scheme 10).从烯酮68出发, 经过不对称烷基化、醛醇缩合、Nozaki-Hiyama-Kishi偶联等15步反应, 以4.3%的总产率得到手性缩醛69. 69与取代的吲哚硼酸发生Suzuki-Miyaura偶联后得到醛70, 其经过5步官能团转化合成了关环前体71.在BF₃•OEt₂的作用下, 71发生插烯傅-克反应以65%的产率得到吲哚3, 4-桥环中间体72.随后对内酯72进行还原和Prins环化完成了整个天然产物骨架的构筑, 最后脱除保护基成功合成了天然产物epoxyeujindole A (2).

图式 10

图式 10. 李昂小组对epoxyeujindole A的全合成

Scheme 10. Li's total synthesis of epoxyeujindole A

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2.2   Aggarwal小组对环匹阿尼酸的不对称合成

2018年, Aggarwal小组^[24]采用了对映选择性氮丙啶化反应和仿生的[3+2]环加成反应作为关键反应步骤完成了环匹阿尼酸的全合成(Scheme 11).从易得的4-溴-3-吲哚甲醛(73)出发, 经过Suzuki-Miyaura偶联、烯烃复分解等4步反应, 以67%的产率得到亚胺74.亚胺74与手性溴代异噁唑锍盐(75)发生氮丙啶化反应引入了α-CPA骨架内的所有碳原子给出关环前体76.经过一系列条件筛选, 氮杂环丙烷76在TfOH的催化下发生了一步仿生的[3+2]环加成反应成功构筑了吲哚3, 4-桥环结构, 生成关键中间体77.异噁唑77在Pd(OAc)₂的催化下与一氧化碳发生插羰内酰胺化串联N—O裂解反应, 以80%的收率得到天然产物前体79.对内酰胺79脱保护及水解即可分别得到天然产物(－)-α-CPA (9)和(+)-iso-α-CPA (80).

图式 11

图式 11. Aggarwal小组对环匹阿尼酸的不对称合成

Scheme 11. Aggarwal's enantioselective synthesis of the cyclopiazonic acid

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2.3   杨玉荣小组对(－)-aurantioclavine的不对称全合成

2015年, 杨玉荣小组^[25]以铱催化的分子内不对称胺化作为关键反应完成了天然产物(－)-aurantioclavine (5)的全合成(Scheme 12).以双Boc保护的4-溴色胺81为起始原料, 经过甲酰化反应和格氏试剂加成得到关环前体82.烯丙醇82在铱催化条件下发生不对称烯丙基胺化反应得到3, 4-桥环产物83.对末端烯烃采用烯烃复分解的方式进行修饰失败后, 杨玉荣小组改变了策略, 通过双羟化/氧化切断生成醛, 再进行Julia-Kocienski烯基化引入异丙烯基得到化合物84, 最后脱除保护基, 完成了天然产物(－)-aurantioclavine (5)的全合成.

图式 12

图式 12. 杨玉荣小组对(－)-aurantioclavine的对映选择性合成

Scheme 12. Yang's enantioselective synthesis of (－)-aurantio- clavine

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2.4   夏成峰小组对(±)-serotobenine的全合成

2016年, 夏成峰小组^[26]应用分子内铁催化氧化自由基交叉偶联反应完成(+)-decursivine (6)后, 于同年应用分子间铁催化氧化自由基交叉偶联反应完成了(±)- serotobenine (20)的全合成(Scheme 13). 5-羟色胺盐酸盐85经过保护、叠氮取代、脱保护后以75%的产率得到化合物86, 化合物86与苄基保护的阿魏酸甲酯经分子间铁催化自由基氧化偶联, 以46%的产率得到了二氢苯并呋喃化合物87, 通过Staudinger还原及内酰胺化以68%的产率得到了3, 4-桥环化合物88.内酰胺88经过保护基脱除完成了天然产物(±)-serotobenine (20)的全合成.

图式 13

图式 13. 夏成峰小组对(±)-serotobenine的全合成

Scheme 13. Xia's total synthesis of (±)-serotobenine

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2.5   罗佗平小组对lysergine的全合成

2017年, 罗佗平^[27]小组采用了自由基环化/开环策略作为关键反应完成了天然产物lysergine (95)的全合成(Scheme 14).氮杂1, 6-烯炔89在铑催化下环化生成氮杂双环[4.1.0]庚烯90, 经过官能团转化并与保护的C-4位取代的吲哚硼酸酯91偶联后得到中间体92.化合物92经过两步转化得到黄原酸酯93, 其在偶氮二环己基甲腈[1, 1'-azobis(cyclohexyl)carbonitrile, ACCN]激发下发生自由基环化串联环丙烷开环成功地构建了吲哚3, 4-桥环骨架, 以62%的收率得到四环中间体94.在自由基环化过程中, 利用SO₂Mes对脂肪氨基进行保护可以有效地避免氨基参与的副反应.化合物94在经过保护基脱除和还原胺化后得到天然产物lysergine (95).

图式 14

图式 14. 罗佗平小组对lysergine的全合成

Scheme 14. Luo'total synthesis of lysergine

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2.6   贾彦兴小组对clavicipitic acid的仿生合成

2013年, 贾彦兴课题组^[28]以他们发展的色氨酸衍生物C-4位碳氢活化烯丙基化作为关键反应完成了天然产物(+)-cis-clavicipitic acid (101a)和(－)-trans-clavici-pitic acid (101b)的全合成(Scheme 15).色氨酸衍生物96和甲基丁烯醇在醋酸钯催化下发生吲哚C-4位碳氢活化反应, 分别以17%的产率和14%的产率得到了关环前体97和3, 4-桥环产物98.化合物98推测是经过烯化/氨基环化串联反应得到, 该过程与生源合成类似.另外, 关环前体97可以在醋酸银的作用下发生烯丙基取代, 以90%的收率转化为关环产物98, 同时这也是第一例银促进的分子内烯丙醇胺化反应.含有天然产物骨架的化合物98经保护基的脱除与水解等3步反应即可得到天然产物(+)-cis-clavicipitic acid (101a)和(－)-trans-clavi-cipitic acid (101b).

图式 15

图式 15. 贾彦兴小组对clavicipitic acid的仿生合成

Scheme 15. Jia's biomimetic synthesis of clavicipitic acid

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2.7   贾彦兴小组对(－)-agroclavine和(－)-elymo- clavine的全合成

2017年, 贾彦兴小组^[29]在前期工作的基础上, 又发展了以C-3位醛基作为导向基, 对无保护吲哚的C-4位直接进行铑催化C—H键活化/烯基化的方法, 并将该方法应用于(－)-agroclavine (108)和(－)-elymoclavine (111)的全合成中(Scheme 16). 3-吲哚甲醛(102)与丙烯酸甲酯在铑催化下发生碳氢活化反应得到醛103.化合物103经过保护、Henry缩合、还原、乙酰化后得到关环前体104.化合物104经过钯催化的不对称烯丙基化成功构筑3, 4-桥环, 以73%的产率和95%的ee值给出中间体105.化合物通过引入不同的烯丙基片段再分别进行分子内关环烯烃复分解反应, 可以得到关环产物106和109, 最后完成了天然产物(－)-agroclavine (108)和(－)-elymoclavine (111)的全合成.

图式 16

图式 16. 贾彦兴小组对(－)-agroclavine和(－)-elymoclavine的全合成

Scheme 16. Jia's total syntheses of (－)-agroclavine and (－)-elymoclavine

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2.8   Bisai小组对clavine类生物碱的仿生全合成

2017年, Bisai小组^[30]在天然产物pyroclavine (119), festuclavine (118), lysergol (3)和isolysergol (120)的全合成中利用硫脲/胺类双官能团分子催化的不对称Micheal加成构筑了吲哚3, 4-桥环结构(Scheme 17).硝基化合物112在配体113的作用下以91%的产率和97%的ee值给出中间体114.化合物114经过转化最终可以分别得到天然产物festuclavine (118), pyroclavine (119), lysergol(3)和isolysergol (120).

图式 17

图式 17. Basai小组对pyroclavine, festuclavine, lysergol和isolysergol的全合成

Scheme 17. Basai's total syntheses of pyroclavine, festuclavine, lysergol and isolysergol

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2018年, Basai小组^[31]在之前工作的基础上, 继续从中间体114出发, 完成了seco-agroclavine (121)、chanocl-avine I (122)、chanoclavine I aldehyde (123)、festuclavine (118)、pyroclavine (119)、pibocin A (124)、9-deacetoxy-fumigaclavine C (125)和fumigaclavine G (126)的仿生全合成(图 2).

图 2

图 2. Basai小组对clavine类生物碱的仿生全合成

Figure 2. Basai's biomimetic total syntheses of clavine alkaloids

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2.9   Tokuyama小组对(－)-indolactam Ⅴ的全合成

2015年, Tokuyama小组^[32]以大环内酰胺化作为关键反应完成了(－)-indolactam Ⅴ (7)的全合成(Scheme 18). 4-溴吲哚(29)对手性氮杂环丙烷片段区域选择性开环得到色胺醇衍生物127.化合物127经过保护基调整得到中间体128.缩胺醇128在马大为小组发展的铜催化胺化条件下得到中间体129, 再经过保护基脱除得到关环前体130.在2-(7-氧化苯并三氮唑)-N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸盐[HATU, 2-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N, N, N', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate]作用下, 氨基酸130发生大环内酰胺化得到关环产物131, 完成了吲哚3, 4-桥环的构筑.化合物131再经过还原胺化甲基化与保护基脱除完成(－)-indolactam Ⅴ (7)的全合成.

图式 18

图式 18. Tokuyama小组对(－)-indolactam Ⅴ的全合成

Scheme 18. Tokuyama's total synthesis of (－)-indolactam Ⅴ

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3.   由吲哚C-3位构筑3, 4-桥环

这是一种应用相对较少的策略.吲哚体系中, C-3位作为一个活性位点, 非常适合在该位点进行关环反应, 如分子内傅-克反应、分子内Michael加成等.但由于4-取代吲哚的制备相对困难, 限制了该策略在合成中的应用.

3.1   Garg小组对(－)-indolactam Ⅴ, (－)-pendolmycin, (－)-lyngbyatoxin A和(－)-teleocidin A-2的全合成

2014年, Garg小组^[33]在过去工作的基础上, 以吲哚C-3位对α, β-不饱和酯的分子内Michael加成作为关键反应完成了(－)-indolactam Ⅴ (7), (－)-pendolmycin (138), (－)-lyngbyatoxin A (139)和(－)-teleocidin A-2 (140)的全合成^[34](Scheme 19).吲哚衍生物132与二肽片段133发生苯炔加成反应得到中间体134, 再经脱溴、乙酰化、消除得到中间体135.化合物135在四氯化锆的作用下发生分子内Michael加成得到3, 4-桥环关环产物136.内酰胺136经过手性翻转、酯基还原得到(－)-indolactam Ⅴ (7).对天然产物7进行保护、溴代、钯催化偶联后可以得到吲哚C-7位取代的中间体137.内酰胺137经过锆氢还原、Wittig反应、脱保护后得到(－)-pendolmycin(138). (－)-indolactam Ⅴ (7)保护、溴代后的产物经过类似过程可以得到(－)-lyngbyatoxin A (139)和(－)-teleocidin A-2 (140).

图式 19

图式 19. Garg小组对(－)-indolactam Ⅴ, (－)-pendolmycin, (－)-lyngbyatoxin A和(－)-teleocidin A-2的全合成

Scheme 19. Garg's total syntheses of (－)-indolactam Ⅴ, (－)-pendolmycin, (－)-lyngbyatoxin A and (－)-teleocidin A-2

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4.   通过成吲哚反应构筑3, 4-桥环

在吲哚母核上进行官能团化面临着4-位官能团化困难和区域选择性不易控制等问题, 往往需要多步反应、特殊底物或条件进行解决.而通过成吲哚反应, 化学家可以从较为易得的芳基取代物及其他简单底物出发, 利用分子内Diels-Alder反应、Fischer吲哚合成、Larock吲哚合成、[3+2]环加成等方式, 高效构筑吲哚母核与3, 4-桥环.回避了在吲哚母核上进行官能团化的种种问题, 极大丰富了吲哚3, 4-桥环骨架的构筑手段, 为天然产物的合成提供了新的思路.近几年, 有关成吲哚反应的方法学取得了一些新的成果, 其中一些已经应用在了天然产物的合成当中^[35~39].

4.1   (－)-Aurantioclavine的全合成

4.1.1   Takemoto小组对(－)-aurantioclavine的不对称合成

2014年, Takemoto小组^[40]以分子内不对称胺化反应作为关键反应完成了(－)-aurantioclavine (5)的不对称合成(Scheme 20). 2-碘-3-硝基苯酚(141)经过保护、Suzuki-Miyaura偶联、Mitsunobu反应、脱保护、酯化反应等10步反应得到七元环的关环前体142.经过条件筛选, 碳酸酯142通过Pd₂(dba)₃催化的不对称烯丙基胺化反应以77%的产率和95%的ee值得到了中间体143, 经烯烃复分解反应引入丙烯基后, 利用亚磷酸三乙酯还原硝基并自发环化形成吲哚从而完成了3, 4-桥环体系的构筑.再对中间体144进行水解、脱羧、脱保护后, 完成了天然产物(－)-aurantioclavine (5)的不对称全合成.

图式 20

图式 20. Takemoto小组对(－)-aurantioclavine的不对称合成

Scheme 20. Takemoto's asymmetric synthesis of (－)-aurantio- clavine

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4.1.2   Cho小组对(－)-aurantioclavine的全合成

2016年, Cho小组^[41]发展了通过间位取代基含羰基的芳基酰肼进行分子内Fischer反应合成3, 4-桥环吲哚的策略, 并将其用于天然产物(－)-aurantioclavine (5)的全合成中(Scheme 21).从苯乙醇胺衍生物145出发, 保护之后与溴代片段进行烷基化得到相应的噁唑烷酮146, 之后利用铜催化氨基化得到关环前体147.苯肼147在酸作用下发生串联的脱保护/分子内Fischer吲哚合成反应, 以72%的产率得到了3, 4-桥环产物148, 再经过保护基调整得到醇149.醇149经过后续官能团转化顺利地完成了天然产物(－)-aurantioclavine (5)的全合成.

图式 21

图式 21. Cho小组对(－)-aurantioclavine的全合成

Scheme 21. Cho's total synthesis of (－)-aurantioclavine

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4.2   罗佗平小组对(+)-lysergol的全合成

2017年, 罗佗平小组^[42]以铑催化的[3+2]环加成反应作为关键反应完了天然产物(+)-lysergol (3)的全合成(Scheme 22).手性醇151在银催化发生5-endo-dig环化得到中间体152.中间体152发生环丙烷化/扩环/亲核加成反应后再经过Suzuki偶联得到酯154.酯154经过官能团转化, 通过Seyferth-Gilbert增碳反应得到炔155.炔155通过铜催化的[3+2]环加成反应以96%的产率得到三氮唑156.三氮唑156经过铑催化的[3+2]环加成以及氧化芳构化得到了关环产物157, 同时完成了吲哚结构和3, 4-桥环的构筑.最后对中间体157进行保护基脱除和还原胺化成功完成了天然产物(+)-lysergol (3)的全合成.

图式 22

图式 22. 罗佗平小组对(+)-lysergol的全合成

Scheme 22. Luo's total synthesis of (+)-lysergol

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4.3   贾彦兴小组对festuclavine, pyroclavine, costaclav- ine, epi-costaclavine, pibocin A, 9-deacetoxyfumigaclav- ine C, fumigaclavine G和dihydrosetoclavine的全合成

在麦角类天然产物的合成中, 贾彦兴小组^[43]以钯催化分子内Larock吲哚合成串联分子内Tsuji-Trost反应的策略, 一步构筑麦角灵骨架中的B/C/D三环体系, 从而高效地合成了多种天然产物(Scheme 23).从二溴取代物158出发, 经过氰基取代、烷基化、还原、缩合、等6步反应反应得到了一对关环前体161a与161b.化合物161b经过钯催化的分子内Larock吲哚合成串联分子内Tsuji-Trost反应得到3, 4-桥环关环产物162, 然后经还原得到festuclavine (117)和pyroclavine (118).使用NBS对festuclavine (117)的吲哚C-2位进行溴代可以得到天然产物pibocin A (123), 而festuclavine (117)和pyroclavine (118)利用t-BuOCl, prenyl-9-BBN在碱性条件下可以分别合成9-deacetoxyfumigaclavine C (124)与fumigaclavine G (125).化合物162经过氧化、辅基脱除、烷基化、还原、脱保护可以分别得到羟基构型不同的两种天然产物dihydrosetoclavine (163)和iso-dihydroseto- clavine (164).化合物161a经过相似条件可以得到天然产物costaclavine (165)和epi-costaclavine (166).

图式 23

图式 23. 贾彦兴小组对festuclavine, pyroclavine, costaclavine, epi-costaclavine, pibocin A, 9-deacetoxyfumigaclavine C, fumigaclavine G和dihydrosetoclavine的全合成

Scheme 23. Jia's total syntheses of festuclavine, pyroclavine, costaclavine, epi-costaclavine, pibocin A, 9-deacetoxyfumiga- clavine C, fumigaclavine G and dihydrosetoclavinel

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4.4   ht-13-A和ht-13-B的全合成

4.4.1   Söderberg小组对ht-13-A和ht-13-B的全合成

2015年, Söderberg小组^[44]采用一氧化碳介导的钯催化还原氮杂环化反应作为关键反应完成了ht-13-B (174)的全合成(Scheme 24).吡咯烷酮167与烯丙基片段168发生Sakurai反应生成中间体169, 化合物169与酚170发生Mitsunobu反应得到中间体171.二溴代物171经过分子内Stille偶联得到中间体172.利用他们发展的分子内还原氮杂环化反应, 以71%的产率得到3, 4-桥环化合物173, 最后经过还原得到天然产物ht-13-B (174).

图式 24

图式 24. Söderberg小组对ht-13-B和ht-13-A的全合成

Scheme 24. Söderberg's total syntheses of ht-13-B and ht-13-A

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在完成ht-13-B的全合成之后, 2016年Söderberg小组^[45]又采用相似策略成功地完成了天然产物ht-13-A (8)的全合成.

4.4.2   贾彦兴小组对ht-13-A的全合成

2014年, 贾彦兴小组^[46]发展了一类铑催化分子内碳氢活化构筑三环吲哚桥环骨架的新方法. 2016年, 该小组^[47]采用该反应作为关键反应构筑吲哚母核完成了ht-13-A (8)的全合成(Scheme 25).从苯酚175出发, 通过Mitsunobu反应以82%的产率得到中间体177.酯化合物177经还原后加成得到中间体178.中间体178经过官能团转化得到关环前体179.通过铑催化碳氢活化以84%的总产率分别得到关环产物180以及相应两种脱硅产物181和182.三者均可经过脱硅作用并保护转化为双甲磺酸酯183, 化合物183与甲胺发生双烷基化, 以96%的产率生成了天然产物ht-13-A (8).

图式 25

图式 25. 贾彦兴小组对ht-13-A的全合成

Scheme 25. Jia's total syntheses of ht-13-A

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4.5   Wipf小组对(－)-cycloclavine的不对称合成

2017年, Wipf小组^[48]以铑催化的丙二烯不对称环丙烷化反应和分子内Diels-Alder反应作为关键反应完成了(－)-Cycloclavine (1)的全合成(Scheme 26).丙二烯184经铑催化的不对称环丙烷化, 以86%的产率得到手性环丙烷184, 再经过酰胺交换以及烯醇硅醚化得到Diels-Alder反应前体187.化合物187在微波条件下以74%的两步产率和4.8: 1的dr值得到了反式并环的酮化合物188.酮化合物188经过钯催化Saegusa氧化后与锂试剂189发生1, 2-加成得到了氮氧化物190.化合物190再次经过分子内Diels-Alder反应完成吲哚3, 4-桥环的构筑.后经过还原成功以8步反应完成天然产物(－)-cycloclavine (1)的全合成.

图式 26

图式 26. Wipf小组对(－)-cycloclavine的不对称全合成

Scheme 26. Wipf's enantioselective total syntheses of (－)-cy- loclavine

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5.   总结与展望

以3, 4-桥环吲哚骨架的构筑位点为分类依据, 简要地总结了2013年以来3, 4-桥环吲哚类天然产物的合成工作.可以看到, 新反应的发现与新策略的发展一定程度上简化了3, 4-桥环吲哚化合物的合成路线.然而, 很多合成报道仍采用昂贵的催化剂与苛刻的条件, 路线设计中也存在着不够汇聚、合成路线普适性低等局限性.如何更为简单高效地合成3, 4-桥环吲哚类化合物仍然是有机合成化学家们亟待解决的问题.从趋势上看, 不对称合成与多样性全合成^[49]正在走向前台, 为快速制备大量天然产物提供了更多的可能.可以相信, 在未来会有更多的3, 4-桥环吲哚骨架的合成策略被发展出来, 从而克服当前合成方法中的局限性, 为天然产物的活性筛选和药物先导化合物的合成提供更强有力的支持.
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图 1 几种3, 4-桥环吲哚类生物碱

Figure 1 Examples of 3, 4-fused indole alkaloids

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图式 1 贾彦兴小组对rugulovasine A的全合成

Scheme 1 Jia's total synthesis of rugulovasine A

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图式 2 贾彦兴小组对(－)-decursivine的全合成

Scheme 2 Jia's total synthesis of (－)-decursivine

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图式 3 夏成峰小组对(+)-decursivine的全合成

Scheme 3 Xia's total synthesis of (+)-decursivine

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图式 4 曹小平小组对(±)-cycloclavine的形式合成

Scheme 4 Cao's formal synthesis of (±)-cycloclavine

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图式 5 Opatz小组对(±)-cycloclavine的形式合成

Scheme 5 Opatz's formal synthesis of (±)-cycloclavine

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图式 6 曹小平小组对(+)-cycloclavine的不对称形式合成

Scheme 6 Cao's asymmetric formal synthesis of (+)-cyclo- clavine

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图式 7 (+)-和(－)-cycloclavine的不对称形式合成

Scheme 7 Asymmetric formal syntheses of (+)- and (－)-cycloclavine

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图式 8 李昂小组对hapalindole H的全合成

Scheme 8 Li's total synthesis of hapalindole H

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图式 9 Dethe小组对mycoleptodiscin A和(－)-petromindole的仿生不对称合成

Scheme 9 Dethe's biomimetic enantioselective total synthesis of mycoleptodiscin A and (－)-petromindole

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图式 10 李昂小组对epoxyeujindole A的全合成

Scheme 10 Li's total synthesis of epoxyeujindole A

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图式 11 Aggarwal小组对环匹阿尼酸的不对称合成

Scheme 11 Aggarwal's enantioselective synthesis of the cyclopiazonic acid

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图式 12 杨玉荣小组对(－)-aurantioclavine的对映选择性合成

Scheme 12 Yang's enantioselective synthesis of (－)-aurantio- clavine

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图式 13 夏成峰小组对(±)-serotobenine的全合成

Scheme 13 Xia's total synthesis of (±)-serotobenine

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图式 14 罗佗平小组对lysergine的全合成

Scheme 14 Luo'total synthesis of lysergine

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图式 15 贾彦兴小组对clavicipitic acid的仿生合成

Scheme 15 Jia's biomimetic synthesis of clavicipitic acid

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图式 16 贾彦兴小组对(－)-agroclavine和(－)-elymoclavine的全合成

Scheme 16 Jia's total syntheses of (－)-agroclavine and (－)-elymoclavine

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图式 17 Basai小组对pyroclavine, festuclavine, lysergol和isolysergol的全合成

Scheme 17 Basai's total syntheses of pyroclavine, festuclavine, lysergol and isolysergol

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图 2 Basai小组对clavine类生物碱的仿生全合成

Figure 2 Basai's biomimetic total syntheses of clavine alkaloids

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图式 18 Tokuyama小组对(－)-indolactam Ⅴ的全合成

Scheme 18 Tokuyama's total synthesis of (－)-indolactam Ⅴ

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图式 19 Garg小组对(－)-indolactam Ⅴ, (－)-pendolmycin, (－)-lyngbyatoxin A和(－)-teleocidin A-2的全合成

Scheme 19 Garg's total syntheses of (－)-indolactam Ⅴ, (－)-pendolmycin, (－)-lyngbyatoxin A and (－)-teleocidin A-2

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图式 20 Takemoto小组对(－)-aurantioclavine的不对称合成

Scheme 20 Takemoto's asymmetric synthesis of (－)-aurantio- clavine

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图式 21 Cho小组对(－)-aurantioclavine的全合成

Scheme 21 Cho's total synthesis of (－)-aurantioclavine

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图式 22 罗佗平小组对(+)-lysergol的全合成

Scheme 22 Luo's total synthesis of (+)-lysergol

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图式 23 贾彦兴小组对festuclavine, pyroclavine, costaclavine, epi-costaclavine, pibocin A, 9-deacetoxyfumigaclavine C, fumigaclavine G和dihydrosetoclavine的全合成

Scheme 23 Jia's total syntheses of festuclavine, pyroclavine, costaclavine, epi-costaclavine, pibocin A, 9-deacetoxyfumiga- clavine C, fumigaclavine G and dihydrosetoclavinel

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图式 24 Söderberg小组对ht-13-B和ht-13-A的全合成

Scheme 24 Söderberg's total syntheses of ht-13-B and ht-13-A

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图式 25 贾彦兴小组对ht-13-A的全合成

Scheme 25 Jia's total syntheses of ht-13-A

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图式 26 Wipf小组对(－)-cycloclavine的不对称全合成

Scheme 26 Wipf's enantioselective total syntheses of (－)-cy- loclavine

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