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3-(((3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)亚甲基)氨基)取代苯并[d][1, 2, 3]三嗪-4(3H)-酮类化合物的合成及生物活性

张燕 ,  朱洪伟 ,  尚俊峰 ,  王宝雷 ,  李正名

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引用本文: 张燕, 朱洪伟, 尚俊峰, 王宝雷, 李正名. 3-(((3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)亚甲基)氨基)取代苯并[d][1, 2, 3]三嗪-4(3H)-酮类化合物的合成及生物活性[J]. 有机化学, 2019, 39(3): 861-866. doi: 10.6023/cjoc201808033 shu
Citation:  Zhang Yan, Zhu Hongwei, Shang Junfeng, Wang Baolei, Li Zhengming. Synthesis and Biological Activities of Novel 3-(((3-Bromo-1-(3-chloropyridin-2-yl)-1H-pyrazol-5-yl) methylene) amino)-substituted-benzo[d] [1, 2, 3]triazin-4(3H)-ones[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2019, 39(3): 861-866. doi: 10.6023/cjoc201808033 shu

3-(((3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)亚甲基)氨基)取代苯并[d][1, 2, 3]三嗪-4(3H)-酮类化合物的合成及生物活性

  • 南开大学化学学院 元素有机化学国家重点实验室 化学化工协同创新中心(天津) 天津 300071

    • 通讯作者: Wang, Baolei, E-mail: nkwbl@nankai.edu.cn; Li, Zhengming, E-mail: nkzml@vip.163.com
  • 基金项目:

    天津市自然科学基金（No.17JCYBJC19900）、国家重点研发计划（No.2017YFD0200505）和国家自然科学基金（No.21772103）资助项目

摘要: 以N-吡啶基吡唑甲酸乙酯、取代邻氨基苯甲酸为原料，经由还原、氧化、亲核加成、缩合、重氮化等多步反应，合成了一系列3-（（（3-溴-1-（3-氯吡啶-2-基）-1H-吡唑-5-基）亚甲基）氨基）取代苯并[d][1,2,3]三嗪-4（3H）-酮类目标化合物.初步生物活性测试结果表明，该系列化合物大多具有一定的杀虫活性，其中一个化合物在200 mg·L-1浓度下对东方粘虫（Mythimna separata Walker）具有70%的致死率；部分化合物表现出显著的抑菌活性，有两个化合物在50 mg·L-1浓度下对苹果轮纹病菌（Physalospora piricola）具有92.3%的抑制率，可作为新型抑菌先导结构，为后续的深入研究提供重要参考.

English

  • 众所周知, 农用化学品的发明和使用对于农作物的丰产增收具有重要意义.近年来, 一些传统农药由于抗药性不断增强以及生态污染等问题相继遭到禁用, 因此对生态环境友好安全的新型绿色农药的研发成为当前农药化学的研究热点之一[1~3].杂环化合物在农药研究和开发中占有举足轻重的地位, 据统计, 在近20年进入市场的约70%农化品结构中含有至少一个杂环[4]. N-吡啶基吡唑类衍生物作为一类独特的杂环化合物以及其优良的生物活性近年来受到持续关注, 例如, 氯虫酰胺(Chlorantraniliprole)(图 1, Ⅰ)是杜邦公司开发的含N-吡啶基吡唑杂环结构的邻甲酰氨基苯甲酰胺类代表性杀虫剂, 因其作用于昆虫鱼尼丁受体, 与市场上其它杀虫剂无交互抗性, 对鳞翅目害虫有突出的防效, 同时对有益昆虫和哺乳动物无害而备受关注[5].由于该类杀虫剂的发现, 对其结构进行修饰和改造的研究一直是此领域的研究热点[6~8].我们曾将此类结构中连接苯环和吡唑环之间的酰胺桥键进行改造, 获得了一些新发现, 例如, 将酰胺桥键以酰基硫脲桥键加以替换, 得到的新化合物(图 1, Ⅱ)对鳞翅目害虫表现出优异的杀虫活性, 特别是个别化合物对小菜蛾的活性超过了氯虫酰胺[9~11].我们近期的研究还表明, 将此类酰胺桥键改造为酰肼桥以及β-内酰胺环等得到的新结构(图 1, Ⅲ和Ⅳ)对番茄早疫病菌、小麦赤霉病菌、花生褐斑病菌具有优良的抑菌活性[12,13].受前期研究结果的鼓舞, 我们试图对此类酰胺键继续修饰改造, 通过引入其它新活性结构片段合成新结构, 并评价化合物的杀虫、抑菌活性, 研究构效关系.

    图 1

    图 1.  具有杀虫、杀菌农药活性的N-吡啶基吡唑衍生物结构
    Figure 1.  Structures of N-pyridylpyrazole derivatives with insecticidal or fungicidal activities
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    三嗪类化合物作为一种重要的含氮杂环化合物, 具有杀虫[14]、抗炎[15]和抑菌[16]等广泛的生物活性, 并且活性位点多, 可衍生性强[16]等特点, 往往作为增效团被引入到农药分子结构中, 例如农药保棉磷、益棉磷含有苯并三嗪酮结构.

    基于此, 根据含N-吡啶基吡唑的邻甲酰氨基苯甲酰胺类活性结构通过活性片段拼接原理对其酰胺键改造, 引入具有农药增效作用的苯并[1,2,3]三嗪基团, 合成了一系列N-吡啶基吡唑基亚甲氨基苯并三嗪酮类新化合物(图 2), 以期获得具有高生物活性的新型农药分子.

    图 2

    图 2.  目标化合物Ia~If的设计
    Figure 2.  Design of the title compounds Ia~If
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    1.   结果与讨论

    1.1   化合物的合成

    仿照文献[17~19]所述方法, 如Scheme 1所示路线, 以邻氨基苯甲酸类化合物1, 2为原料先进行卤代得到中间体3a~3f, 再与三光气在四氢呋喃(THF)中回流反应制得苯并噁嗪二酮4a~4f.进一步在乙醇中4a~4f与水合肼直接发生亲核反应, 即可顺利获得开环产物邻氨基苯甲酰肼关键中间体5.中间体N-吡啶基吡唑甲醛(8)(合成路线见Scheme 2)通过我们前期报道的方法[13], 以N-吡啶基吡唑甲酸乙酯(6)为原料, 经由LiAlH4还原, 氯铬酸吡啶嗡盐(PCC)氧化而得.

    图式 1

    图式 1.  中间体5a~5f的合成路线
    Scheme 1.  Synthetic route of the intermediates 5a~5f
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    图式 2

    图式 2.  中间体8的合成路线
    Scheme 2.  Synthetic route of the intermediate 8
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    如Scheme 3所示, 由邻氨基苯甲酰肼中间体5a~5f与吡唑醛8在无水乙醇中, 冰醋酸催化下发生加成缩合得到新中间体9a~9f.由于中间体5芳环上NH2的p-π共轭效应, 其亲核性理论上应较之酰肼部分的NH2低, 即便如此, 为避免过多副反应发生, 反应中采用冰浴低温加料, 室温反应, 所得亲核加成-缩合产物主要为亚甲基酰肼9.中间体9进而与亚硝酸进行环化反应即可高产率(86%~95%)得到新型苯并三嗪酮类目标产物Ia~If.

    图式 3

    图式 3.  目标化合物Ia~If的合成路线
    Scheme 3.  Synthetic route of the title compounds Ⅰa~If
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    1.2   化合物的波谱分析

    目标化合物Ia~1f的1H NMR中典型的质子共振峰体现在亚胺部分(N＝CH), 其化学位移在δ 9.16~9.19处, 与中间体9a~9f该特征峰的化学位移δ 11.66~11.76相比, 明显向高场移动, 这可能是该亚胺中的氢受到邻近苯并三嗪基团屏蔽效应的影响所致.然而, Ia~If吡唑环上的质子吸收峰(δ 7.46)的化学位移高于中间体9a~9f相应位移(δ 7.05), 即向低场移动, 可能是由于该吡唑氢处于苯并三嗪环的去屏蔽区域所致.目标化合物大多溶解性很差, 除Ib外难以得到效果较好的13C NMR谱, 分析此代表性目标化合物Ib的13C NMR可知, δ 150.99为苯并三嗪酮中羰基碳的化学位移, 亚胺CH＝N基团中碳的化学位移在δ 140.36处.由化合物Ia~If红外谱图分析可知, 1707~1717 cm－1处的强峰为C＝O特征吸收峰, C＝N的吸收在1570~1605 cm－1处的中等强度峰, 而C—N的吸收峰则在1337~1366 cm－1处.

    1.3   生物活性测试结果及构效关系分析

    表 1列出了目标化合物Ia~1f对东方粘虫及6种供试植物病菌的生物活性.结果表明该系列化合物在200 mg·L－1测试浓度下大多对东方粘虫表现出明显的杀虫活性, 最好的化合物If致死率为70%, 低于对照药氯虫酰胺.由构效关系分析可知, R1一定时, R2为Cl和Br的化合物杀虫活性优于R2为H的[Ia, Id＞Ib (R1＝CH3); Ie, If＞Ic (R1＝H)].部分化合物针对个别菌种在50 mg·L－1浓度条件下展示了较好的抑菌活性.对于黄瓜枯萎病菌, 化合物Ib和Id的活性分别为68.4%和63.2%, 与对照药三唑酮(69.4%)相当.通过构效关系分析可知, 当R1＝CH3, R2＝H/Br, 或R1＝H, R2＝Cl时, 相应化合物对黄瓜枯萎病菌的抑制活性相对较好. Ic, Ie和If (R1＝H＞R1＝CH3)对于花生褐斑病菌的抑制率均大于50%.此系列目标化合物对于苹果轮纹病菌的抑菌活性整体相对较好, 在57.9%~92.3%之间, 其中化合物Ib和Id与对照药百菌清活性水平相当(92.3%), 优于三唑酮(57.9%), 可作为针对苹果轮纹病菌的先导结构, 值得进一步深入研究.此外, 目标化合物对番茄早疫病菌、小麦赤霉病菌和辣椒疫霉病菌的抑菌活性表现一般.

    表 1

    表 1  目标化合物Ⅰ的生物活性a
    Table 1.  Biological activities of the title compounds Ⅰ
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    Compd. 杀虫活性/% 离体抑菌活性/%
    东方粘虫 黄瓜枯萎病菌 花生褐斑病菌 苹果轮纹病菌 番茄早疫病菌 小麦赤霉病菌 辣椒疫霉病菌
    Ⅰa 40 21.1 38.5 84.6 35.3 33.4 33.3
    Ⅰb 0 68.4 46.2 92.3 35.3 20.7 14.3
    Ⅰc 30 38.9 69.2 78.9 18.2 23.5 27.8
    Ⅰd 35 63.2 23.1 92.3 29.4 10.3 28.6
    Ⅰe 35 55.6 57.7 84.2 13.6 23.5 33.3
    Ⅰf 70 41.7 61.5 57.9 27.3 11.8 38.9
    C-1b 100 NT NT NT NT NT NT
    C-2c NT 84.0 75.0 92.3 73.9 73.1 82.6
    C-3d NT 100 8.3 97.4 43.5 100 26.1
    C-4e NT 69.4 80.8 57.9 40.9 64.7 38.9
    a 200 mg·L－1 for insecticidal test, 50 mg·L－1 for fungicidal tests; NT＝not tested; b C-1＝chlorantraniliprole; c C-2＝chlorothalonil; d C-3＝carbendazim; e C-4＝triadimefon.

    2.   结论

    以N-吡啶基吡唑甲酸乙酯、邻氨基苯甲酸类化合物等为原料, 经由还原、氧化、亲核加成、缩合、重氮化等多步反应合成了结构新颖的含N-吡啶基吡唑基团的6个亚甲基酰肼类中间体和6个苯并三嗪酮类目标产物, 通过1H NMR, 13C NMR, IR, 元素分析或HRMS对新化合物进行了结构表征, 并对目标化合物进行了杀虫和抑菌活性的测试.结果表明该系列化合物具有一定的杀虫活性, 对苹果轮纹病菌的抑菌效果较为明显, 部分化合物与对照药相当或较优, 可作为新型抑菌先导结构, 为后续此类型化合物的深入研究提供重要参考信息.

    3.   实验部分

    3.1   仪器与试剂

    X-4型数字显示显微熔点仪; Bruker Avance 400(或300)型核磁共振仪(以TMS为内标); Nicolet 380型傅里叶变换红外光谱仪(KBr压片法); Elementar Vario EL Ⅲ型元素分析仪; Varian 7.0T FTMS型傅立叶变换高分辨质谱仪.所用试剂均为国产分析纯, 使用前未经处理.取代氨基苯甲酸3a~3f按照文献[17]合成, 3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲醛(8)按照文献[13]合成.

    3.2   实验方法

    3.2.1   取代苯并[d][1,3]噁嗪-2, 4-二酮4a~4f的合成

    仿照文献[18]方法, 向100 mL圆底烧瓶中加入中间体3 (10 mmol)和30 mL四氢呋喃, 磁力搅拌使固体溶解, 于室温下向其滴加三光气(10 mmol)溶于20 mL四氢呋喃的溶液, 加料完毕后将体系升温至回流, 反应7 h后冷却至常温, 过滤出固体并用四氢呋喃洗涤, 干燥, 得白色固体4a~4f, 产率77%~86%, 经熔点对照和核磁氢谱测试确认.

    3.2.2   3, 5-二取代-2-氨基苯甲酰肼5a~5f的合成

    在100 mL圆底烧瓶中将中间体4 (5 mmol)和20 mL无水乙醇混匀, 在冰浴、磁力搅拌下缓慢滴加80%水合肼(15 mmol), 滴加过程中反应体系中不溶物逐渐溶解, 随后又析出固体.将反应物于室温搅拌过夜, 抽滤, 固体用水充分洗涤, 干燥, 得中间体5. 5a:浅黄色固体, 产率91%, m.p. 121~122 ℃ (lit.[19] m.p. 121~122 ℃). 5b:白色固体, 产率79%, m.p. 156~158 ℃ (lit.[20] m.p. 155~158 ℃). 5c:浅黄色固体, 产率77%, m.p. 123~124 ℃ (lit.[21] m.p. 119~122 ℃). 5d:白色固体, 产率85%, m.p. 118~119 ℃ (lit.[19] m.p. 118~119 ℃). 5e:浅黄色固体, 产率78%, m.p. 148~149 ℃. 5f:白色固体, 产率71%, m.p. 141~143 ℃ (lit.[18] m.p. 142~143 ℃).

    3.2.3   化合物9a~9f的合成

    向50 mL圆底烧瓶中加入中间体5 (1.5 mmol)以及20 mL无水乙醇, 磁力搅拌使固体溶解, 再加入4~5滴冰醋酸.在冰浴冷却、搅拌下缓慢滴加中间体8 (1.5 mmol)溶于20 mL无水乙醇的溶液, 滴加完毕后, 于室温下搅拌过夜, 减压旋蒸去约一半溶剂, 将析出的固体过滤, 乙醇-水混合溶剂洗涤, 干燥, 得中间体9.

    2-氨基-N'-((3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)亚甲基)-3-甲基-5-氯苯甲酰肼(9a):浅黄色固体, 产率79%. m.p. 266~268 ℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 11.75 (s, 1H, NH), 8.63 (d, J＝3.7 Hz, 1H, Pyridyl-H), 8.32 (d, J＝7.8 Hz, 1H, Pyridyl-H), 8.15 (s, 1H, N＝CH), 7.73 (t, J＝6.0 Hz, 1H, Pyridyl-H), 7.40 (s, 1H, PhH), 7.19 (s, 1H, PhH), 7.05 (s, 1H, Pyrazolyl-H), 6.33 (br, 2H, NH2), 2.10 (s, 3H, PhCH3); 13C NMR (101 MHz, DMSO- d6) δ: 148.2,148.1,148.0,147.4,141.7,140.9,135.8,135.0,134.9,128.6,128.4,127.5,126.7,114.2,108.6,105.4, 17.8. Anal. calcd for C17H13BrCl2N6O: C 43.62, H 2.80, N 17.95; found C 43.82, H 2.93, N 17.75.

    2-氨基-N'-((3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)亚甲基)-3-甲基苯甲酰肼(9b):浅黄色固体, 产率76%. m.p. 232~234 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.69 (s, 1H, NH), 8.64 (d, J＝3.8 Hz, 1H, Pyridyl-H), 8.33 (d, J＝7.8 Hz, 1H, Pyridyl-H), 8.16 (s, 1H, N＝CH), 7.74 (d, J＝4.9 Hz, 1H, Pyridyl-H), 7.34 (d, J＝6.5 Hz, 1H, PhH), 7.13 (d, J＝7.0 Hz, 1H, PhH), 7.05 (s, 1H, Pyrazolyl-H), 6.49 (t, J＝7.5 Hz, 1H, PhH), 6.23 (s, 2H, NH2), 2.09 (s, 3H, PhCH3); 13C NMR (101 MHz, DMSO- d6) δ: 148.7,148.2,147.4,141.9,140.9,134.3,133.9,128.6,128.5,128.4,127.6,126.6,123.7,114.9,112.9,108.5, 18.1. HRMS calcd for C17H15BrClN6O [M+H]+ 433.0179, found 433.0179.

    2-氨基-N'-((3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)亚甲基)苯甲酰肼(9c):白色固体, 产率74%. m.p. 237~239 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.67 (s, 1H, NH), 8.64 (s, 1H, Pyridyl-H), 8.32 (d, J＝8.0 Hz, 1H, Pyridyl-H), 8.16 (s, 1H, N＝CH), 7.73 (s, 1H, Pyridyl-H), 7.44 (d, J＝7.2 Hz, 1H, PhH), 7.19 (t, J＝7.7 Hz, 1H, PhH), 7.05 (s, 1H, Pyrazolyl-H), 6.73 (d, J＝8.2 Hz, 1H, PhH), 6.52 (t, J=7.5 Hz, 1H, PhH), 6.40 (br, 2H, NH2); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ: 150.3,147.8,147.7,141.4,140.5,133.7,132.5,128.2,127.1,116.5,116.4,114.5,112.5,108.0, 99.5, 97.0. Anal. calcd for C16H12Br- ClN6O: C 45.79, H 2.88, N 20.03; found C 45.68, H 3.09, N 19.82.

    2-氨基-N'-((3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)亚甲基)-3-甲基-5-溴苯甲酰肼(9d):浅黄色固体, 产率80%. m.p. 247~249 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.76 (s, 1H, NH), 8.64 (d, J＝3.8 Hz, 1H, Pyridyl-H), 8.33 (d, J＝7.4 Hz, 1H, Pyridyl-H), 8.15 (s, 1H, N＝CH), 7.73 (s, 1H, Pyridyl-H), 7.52 (s, 1H, PhH), 7.30 (s, 1H, PhH), 7.06 (s, 1H, Pyrazolyl-H), 6.37 (s, 2H, NH2), 2.10 (s, 3H, PhCH3); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ: 147.7,147.2,146.9,141.2,140.4,134.5,133.4,132.6,128.1,127.9,127.1,125.8,125.0,117.6,114.4,108.2, 17.4. Anal. calcd for C17H13Br2ClN6O: C 39.83, H 2.56, N 16.40; found C 40.09, H 2.65, N 16.33.

    2-氨基-N'-((3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)亚甲基)-5-氯苯甲酰肼(9e):浅黄色固体, 产率80%. m.p. 240~241 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.72 (s, 1H, NH), 8.64 (d, J＝3.7 Hz, 1H, Pyridyl-H), 8.32 (d, J＝7.5 Hz, 1H, Pyridyl-H), 8.15 (s, 1H, N＝CH), 7.74 (d, J＝4.6 Hz, 1H, Pyridyl-H), 7.51 (s, 1H, PhH), 7.22 (t, J＝4.0 Hz, 1H, PhH), 7.05 (s, 1H, Pyrazolyl-H), 6.77 (d, J＝8.9 Hz, 1H, PhH), 6.54 (br, 2H, NH2); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ: 150.0,149.9,148.2,147.4,141.8,140.9,135.5,134.9,130.7,128.6,128.4,127.5,119.1,114.6,108.7,105.4. HRMS calcd for C16H12BrCl2N6O [M+Na]+ 474.9452, found 474.9453.

    2-氨基-N'-((3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)亚甲基)-5-溴苯甲酰肼(9f):浅黄色固体, 产率93%. m.p. 242~244 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.73 (s, 1H, NH), 8.64 (d, J＝4.0 Hz, 1H, Pyridyl-H), 8.32 (d, J＝7.8 Hz, 1H, Pyridyl-H), 8.15 (s, 1H, N＝CH), 7.73 (dd, J＝7.3, 4.8 Hz, 1H, Pyridyl-H), 7.61 (s, 1H, PhH), 7.31 (dd, J＝8.8, 1.5 Hz, 1H, PhH), 7.05 (s, 1H, Pyrazolyl-H), 6.72 (d, J＝8.8 Hz, 1H, PhH), 6.55 (br, 2H, NH2); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ: 149.1,147.7,146.9,141.2,140.4,134.5,134.4,132.3,128.1,127.9,127.3,127.1,118.2,117.7,113.3,108.2. Anal. calcd for C16H11Br2Cl- N6O: C 38.55 H 2.22 N 16.86; found C 38.71, H 2.06, N 16.63.

    3.2.4   目标化合物Ia~If的合成

    向50 mL圆底烧瓶中加入中间体9 (1 mmol), 30 mL水和5 mL浓盐酸.在冰盐浴下缓慢滴加亚硝酸钠(1.5 g, 20 mmol)溶于10 mL水的溶液.滴加完毕后, 反应物室温搅拌2 h.将固体抽滤, 用水充分洗涤, 得到目标化合物Ⅰ.

    3-(((3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)亚甲基)氨基)-6-氯-8-甲基苯并[d][1,2,3]三嗪-4(3H)-酮(Ia):黄色固体, 产率90%. m.p. 217~220 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.16 (s, 1H, N＝CH), 8.61 (s, 1H, Pyridyl-H), 8.32 (s, 1H, Pyridyl-H), 8.02 (s, 2H, Pyridyl-H, PhH), 7.74 (s, 1H, PhH), 7.46 (s, 1H, Pyrazolyl-H), 2.73 (s, 3H, PhCH3); IR (KBr) ν: 3054 (s, ArH), 1717 (vs, C＝O), 1577 (s, C＝N), 1457 (vs, Ar), 1337 (s, C—N) cm－1. HRMS calcd for C17H11BrCl2N7O [M+H]+ 477.9586, found 477.9577.

    3-(((3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)亚甲基)氨基)-8-甲基苯并[d][1,2,3]三嗪-4(3H)-酮(Ib):黄色固体, 产率95%. m.p. 201~202 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.17 (s, 1H, N＝CH), 8.61 (s, 1H, Pyridyl- H), 8.32 (d, J＝6.5 Hz, 1H, Pyridyl-H), 8.08 (s, 1H, Pyridyl-H), 7.92 (s, 1H, PhH), 7.74~7.81 (m, 2H, PhH), 7.45 (s, 1H, Pyrazolyl-H), 2.76 (s, 3H, PhCH3); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ: 151.0,147.6,147.3,142.6,141.1,140.4,139.4,138.0,136.3,133.1,128.0,127.1,123.1,121.0,112.7, 99.5, 16.6; IR (KBr) ν: 3061 (s, ArH), 1713 (vs, C＝O), 1578 (s, C＝N), 1461 (vs, Ar), 1366 (s, C—N) cm－1. HRMS calcd for C17H11BrClN7O [M+H]+443.9975, found 443.9965.

    3-(((3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)亚甲基)氨基)苯并[d][1,2,3]三嗪-4(3H)-酮(Ic):白色固体, 产率98%. m.p. 202~204 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.19 (s, 1H, N＝CH), 8.60 (s, 1H, Pyridyl-H), 8.20~8.35 (m, 3H, Pyridyl-H, PhH), 8.09 (s, 1H, PhH), 7.94 (s, 1H, PhH), 7.73 (s, 1H, Pyridyl-H), 7.45 (s, 1H, Pyrazolyl- H); IR (KBr) ν: 3067 (s, ArH), 1711 (vs, C＝O), 1605 (s, C＝N), 1571, 1538, 1461 (vs, Ar), 1359 (s, C—N) cm－1. Anal. calcd for C16H9BrClN7O: C 45.92, H 2.49, N 22.05; found C 45.65, H 2.65, N 22.11.

    3-(((3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)亚甲基)氨基)-6-溴-8-甲基苯并[d][1,2,3]三嗪-4(3H)-酮(Id):黄色固体, 产率86%. m.p. 227~229 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.16 (s, 1H, N＝CH), 8.61 (s, 1H, Pyridyl-H), 8.32 (d, J＝7.9 Hz, 1H, Pyridyl-H), 8.16 (d, J＝5.8 Hz, 2H, PhH), 7.74 (s, 1H, PhH), 7.46 (s, 1H, Pyrazolyl-H), 2.73 (s, 3H, PhCH3); IR (KBr) ν: 3062 (s, ArH), 1715 (vs, C＝O), 1576 (s, C＝N), 1461 (vs, Ar), 1365 (s, C—N) cm－1. HRMS calcd for C17H10Br2ClN7O [M+H]+ 521.9080, found 521.9066.

    3-(((3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)亚甲基)氨基)-6-氯苯并[d][1,2,3]三嗪-4(3H)-酮(Ie):黄色固体, 产率87%. m.p. 265~267 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.18 (s, 1H, N＝CH), 8.59 (d, J＝4.7 Hz, 1H, Pyridyl-H), 8.36 (d, J＝2.1 Hz, 1H, PhH), 8.31 (d, J＝8.1 Hz, 1H, Pyridyl-H), 8.24 (d, J＝2.1 Hz, 1H, PhH), 8.18 (s, 1H, PhH), 7.72 (dd, J＝8.1, 4.7 Hz, 1H, Pyridyl- H), 7.46 (s, 1H, Pyrazolyl-H); IR (KBr) ν: 3070 (s, ArH), 1707 (vs, C＝O), 1570 (s, C＝N), 1539, 1459 (vs, Ar), 1358 (s, C—N) cm－1. Anal. calcd for C16H8BrCl2N7O: C 41.32, H 1.73, N 21.08; found C 41.50, H 1.57, N 20.92.

    3-(((3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)亚甲基)氨基)-6-溴苯并[d][1,2,3]三嗪-4(3H)-酮(If):黄色固体, 产率89%. m.p. 261~263 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.18 (s, 1H, N＝CH), 8.59 (d, J＝3.7 Hz, 1H, Pyridyl-H), 8.22~8.33 (m, 3H, Pyridyl-H, PhH), 8.12 (d, J＝6.5 Hz, 1H, PhH), 7.73 (dd, J＝8.0, 4.7 Hz, 1H, Pyridyl-H), 7.46 (s, 1H, Pyrazolyl-H); IR (KBr) ν: 3072 (s, ArH), 1707 (vs, C＝O), 1570 (s, C＝N), 1537, 1459 (vs, Ar), 1359 (s, C—N) cm－1. Anal. calcd for C16H8Br2ClN7O: C 37.71, H 1.58, N 19.24; found C 37.74, H 1.57, N 19.17.

    3.2.5   目标化合物Ia~If的生物活性测试

    杀虫活性参照文献[11]方法对3~4龄东方粘虫(Mythimna separata Walker)进行测试.抑菌测试采用离体平皿法[13,22], 在50 mg·L－1浓度下, 分别对黄瓜枯萎病菌(Fusarium omysporum)、花生褐斑病菌(Cercospora arachidicola)、苹果轮纹病菌(Physalospora piricola)、番茄早疫病菌(Alternaria solani Sorauer)、小麦赤霉病菌(Gibberella sanbinetti)和辣椒疫霉病菌(Phytophthora capsici) 6种常见病菌进行了测试.

    辅助材料(Supporting Information)  中间体9a~9f的核磁共振谱、高分辨质谱以及目标化合物Ia~If的核磁共振谱、红外光谱和高分辨质谱.这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.

    1. [1]

      Oerke, E. C.; Dehne, H. W. Crop Prot. 2004, 23, 275. doi: 10.1016/j.cropro.2003.10.001

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  • 图 1  具有杀虫、杀菌农药活性的N-吡啶基吡唑衍生物结构

    Figure 1  Structures of N-pyridylpyrazole derivatives with insecticidal or fungicidal activities

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    图 2  目标化合物Ia~If的设计

    Figure 2  Design of the title compounds Ia~If

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    图式 1  中间体5a~5f的合成路线

    Scheme 1  Synthetic route of the intermediates 5a~5f

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    图式 2  中间体8的合成路线

    Scheme 2  Synthetic route of the intermediate 8

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    图式 3  目标化合物Ia~If的合成路线

    Scheme 3  Synthetic route of the title compounds Ⅰa~If

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    表 1  目标化合物Ⅰ的生物活性a

    Table 1.  Biological activities of the title compounds Ⅰ

    Compd. 杀虫活性/% 离体抑菌活性/%
    东方粘虫 黄瓜枯萎病菌 花生褐斑病菌 苹果轮纹病菌 番茄早疫病菌 小麦赤霉病菌 辣椒疫霉病菌
    Ⅰa 40 21.1 38.5 84.6 35.3 33.4 33.3
    Ⅰb 0 68.4 46.2 92.3 35.3 20.7 14.3
    Ⅰc 30 38.9 69.2 78.9 18.2 23.5 27.8
    Ⅰd 35 63.2 23.1 92.3 29.4 10.3 28.6
    Ⅰe 35 55.6 57.7 84.2 13.6 23.5 33.3
    Ⅰf 70 41.7 61.5 57.9 27.3 11.8 38.9
    C-1b 100 NT NT NT NT NT NT
    C-2c NT 84.0 75.0 92.3 73.9 73.1 82.6
    C-3d NT 100 8.3 97.4 43.5 100 26.1
    C-4e NT 69.4 80.8 57.9 40.9 64.7 38.9
    a 200 mg·L－1 for insecticidal test, 50 mg·L－1 for fungicidal tests; NT＝not tested; b C-1＝chlorantraniliprole; c C-2＝chlorothalonil; d C-3＝carbendazim; e C-4＝triadimefon.
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  • 发布日期:  2019-03-01
  • 收稿日期:  2018-08-28
  • 修回日期:  2018-10-22
  • 网络出版日期:  2018-03-11
通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com
  • 1. 

    沈阳化工大学材料科学与工程学院 沈阳 110142

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