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4-苯基-1, 3-硒唑衍生物的合成及其对蛋白酪氨酸磷酸酯酶-1B抑制活性

张成路 ,  王华玉 ,  李奕嶙 ,  王一鸣 ,  宫荣庆 ,  孙越冬 ,  宋府璐

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引用本文: 张成路, 王华玉, 李奕嶙, 王一鸣, 宫荣庆, 孙越冬, 宋府璐. 4-苯基-1, 3-硒唑衍生物的合成及其对蛋白酪氨酸磷酸酯酶-1B抑制活性[J]. 应用化学, 2019, 36(7): 749-757. doi: 10.11944/j.issn.1000-0518.2019.07.180381 shu
Citation:  ZHANG Chenglu, WANG Huayu, LI Yilin, WANG Yiming, GONG Rongqing, SUN Yuedong, SONG Fulu. Synthesis of 4-Phenyl-1, 3-selenazole Derivative and Evaluation of Its Inhibitory Activity Against Protein Tyrosine Phosphatase-1B[J]. Chinese Journal of Applied Chemistry, 2019, 36(7): 749-757. doi: 10.11944/j.issn.1000-0518.2019.07.180381 shu

4-苯基-1, 3-硒唑衍生物的合成及其对蛋白酪氨酸磷酸酯酶-1B抑制活性

  • 辽宁师范大学化学化工学院 辽宁 大连 116029

    • 通讯作者: 张成路, 教授; Tel:0411-84203175;E-mail:zhangchenglu@lnnu.edu.cn; 研究方向:药物合成
  • 基金项目:

    辽宁省教育厅科学技术项目资助（2009A426）

摘要: 蛋白酪氨酸磷酸酯酶-1B（PTP1B）是抗糖尿病治疗的重要靶点，因此创制活性优良的PTP1B抑制剂具有重要意义。本文设计并合成了11个含1，3-硒唑和1，2，4-三唑活性组块新型结构目标分子（ZLXZ1-ZLXZ11），并利用傅里叶变换红外光谱仪（FTIR）、核磁共振波谱仪（NMR）和高分辨质谱（HRMS）等对其进行了结构表征。首先选择ZLXZ1和ZLXZ11在MOE 2015.10程序上，与PTP1B进行分子对接模拟，结果表明，在ZLXZ1分子中硒唑环上的硒原子与PTP1B中副催化位点Tyr46、Ala217、Lys120和Asp 48分别形成了π-H作用和氢键作用。在ZLXZ11分子中硒唑上的硒原子与PTP1B中Asp181、Arg221和Asp48形成了氢键作用。在分子对接模拟的基础上，测试了11个目标分子的抑制活性，结果表明，所有目标分子的抑制率均在87.02%以上，其中3个目标分子PTP1B抑制活性高于阳性参照物齐墩果酸，抑制活性优良，有望成为潜在的PTP1B抑制剂。

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  • 糖尿病是一种复杂的代谢综合征，严重时会导致视力模糊，伤口愈合困难，肾损伤，心血管疾病甚至过早死[1]。PTP1B是抗糖尿病治疗的重要靶点，在人体内过度表达将会导致蛋白酪氨酸激酶(PTK)的活性降低，使胰岛素与胰岛素受体无法结合，引起胰岛素产生抵抗，最终导致Ⅱ型糖尿病[2]。PTP1B由435个氨基酸组成，氨基酸30-278构成催化域，其主要结构特征是磷酸结合环(P-loop，His 214-Arg 221)、WPD(Thr177-Pro185)环和第二芳基磷酸酯结合位点(Q-loop和PTyr-loop)。主催化位点上的精氨酸位点Arg221起到酸催化作用，负责催化位点中磷酸酪氨酸的底物识别和结合，其质子可以与磷酸基形成氢键而与底物结合。与催化位点相邻的第二芳基磷酸结合位点由Arg24、Tyr46、Asp48、Val49、Asp181、Ile219、Arg254、Met258、Gly259和Gln262等组成。抑制剂同时占据催化位点和第二芳基磷酸结合位点，不但可以增加结合亲和力，而且还可以提高蛋白酪氨酸磷酸酶受体(TCPTP)的选择性[3]。

    1, 3-噻唑组块具有抗真菌、抑菌、抗结核、抗癌、抗血管生成、抗增殖、抑制微管蛋白聚合和细胞毒性等广谱的生物活性[4-9]。硒和硫属于同主族元素，依据生物电子等排原理，当以硒元素代替硫原子时，可以保持分子构型和电子云分布密度基本不变。有望在保持或增强活性的同时，发挥硒元素独特的功效。

    1, 2, 4-三唑组块同样具有广泛的生物活性：杀虫[10]、除草[11]、杀真菌、植物生长调节[12]、抗肿瘤[13]、抗病毒[14]、抗菌[15]和镇静药[16]。1, 2, 4-三唑组块频繁出现在天然产物和临床药物中。例如，3-环戊基-巯基-1, 2, 4-三唑衍生物对HCT116细胞株具有明显的抗增殖活性[17]。含有1, 2, 4-三唑组块的苯乙酮和乙酰胺衍生物具有癌症的潜在治疗活性[18]。Hamdy等[19-20]合成的4-氨基-1, 2, 4-三唑衍生物对癌细胞株Bcl-2具有较好的抑制活性。由1, 2, 4-三唑环上4号位氮原子衍生出的1, 2, 4-三唑席夫碱衍生物更是具有广泛的生物活性等。

    为筛选优良的PTP1B抑制剂，基于1, 3-硒唑，1, 2, 4-三唑等组块的优良活性，通过酰胺硫醚键将1, 3-硒唑与1, 2, 4-三唑席夫碱桥联拼合，设计合成了11个目标分子(ZLXZ1-ZLXZ11)(Scheme 1)。通过对该类结构的目标分子对PTP1B抑制活性的评价，期望从中筛选出活性优良的PTP1B抑制剂。

    Scheme 1

    Scheme 1.  Synthesis of target compounds
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    1.   实验部分

    1.1   仪器和试剂

    80%水合肼、二硫化碳、对甲氧基甲酸甲酯、苯甲酸甲酯、对氯苯甲酸甲酯、正戊酸、正十一酸、苯甲醛、对羟基苯甲醛、对甲基苯甲醛、对氯苯甲醛、对硝基苯甲醛和4-哌啶甲醛购自阿拉丁化学试剂公司，均为分析纯试剂。

    AVANCE 500 MHz型核磁共振波谱仪(NMR，瑞士Bruker公司)；Agilent 6224型高分辨质谱仪(HRMS，美国Agilent公司)；TENSOR 27型傅里叶变换红外光谱仪(FTIR，德国Bruker公司)；X-5型显微熔点测试仪(北京泰克仪器有限公司)。

    1.2   实验方法

    1.2.1   3-取代苯甲酰肼ZXJ1-ZXJ3的合成通法

    将芳香酸甲酯SSZ1-SSZ3(4.5 g，33.0 mmol)溶于30 mL甲苯中加热搅拌溶解，升温至90 ℃后加入水合肼(6.42 mL，132.0 mmol)，继续反应5 h，冷却，过滤，真空干燥，得到芳香酰肼固体ZXJ1-ZXJ3，收率70.5%~ 80.3%。

    1.2.2   3-取代苯甲酰肼硫钾盐LJY1-LJY3的合成通法

    室温下，将KOH(2.74 g，49.0 mmol)与50 mL无水乙醇混合搅拌溶解，再将芳香酰肼ZXJ1-ZXJ3(4.5 g，33.0 mmol)加入其中，缓慢滴加CS2(2.96 mL，49.0 mmol)，体系中有大量黄色固体析出，14 h后再向体系中滴加10 mL的无水乙醚，继续搅拌0.5 h，过滤，固体用乙醚少量多次润洗，真空干燥得到芳香硫钾盐LJY1-LJY3，收率80.4%~85.6%。

    1.2.3   3-取代苯基-1, 2, 4-三唑SZJ1-SZJ3的合成通法

    将4.5 g硫钾盐LJY1-LJY3与30 mL水合肼混合，90 ℃下回流4 h后将产物倒入冰水中，用稀盐酸中和至pH=3，过滤，真空干燥，得到固体SZJ1-SZJ3，收率60.6%~70.5%，SZJ1 mp 202.2~204.4 ℃，SZJ2 mp 210.8~211.4 ℃，SZJ3 mp 205.1~205.5 ℃均与文献[21]中205~206 ℃吻合。

    1.2.4   3-烷基-1, 2, 4-三唑SZJ4-SZJ5的合成通法

    3-烷基-1, 2, 4-三唑SZJ4-SZJ5的合成按照文献[22]方法合成。

    1.2.5   1, 2, 4-三唑席夫碱ZXF1-ZXF11的合成通法

    1, 2, 4-三唑席夫碱ZXF1-ZXF11的合成按照文献[23]方法合成。

    ZXF1 mp 271.9~273.6℃与文献[23]中272~274 ℃值相符。

    5-(4-甲氧基苯基)-4-(4-甲基苯亚甲基氨基)-4H-1, 2, 4-三唑-3-巯醇(ZXF2)  白色针状晶体, 收率62.7%, mp 208.4~210.5 ℃; IR(KBr), σ/cm-1:3119, 2931, 2838, 1610, 1509, 1427, 1403, 1359;1H NMR(500 MHz, DMSO-d6), δ:14.07(s, 1H), 9.60(s, 1H), 7.83(q, J=8.3 Hz, 4H), 7.39(d, J=7.8 Hz, 2H), 7.09(d, J=8.3 Hz, 2H), 3.81(s, 3H), 2.41(s, 3H)。

    5-(4-氯苯基)-4-(4-甲基苯亚甲基氨基)-4H-1, 2, 4-三唑-3-巯醇(ZXF3)  无色针状晶体, 收率50.7%, mp 315.3~319.5 ℃; IR(KBr), σ/cm-1:3126, 3026, 2938, 1603, 1559, 1490, 1422, 1353;1H NMR(500 MHz, DMSO-d6), δ:14.25(s, 1H), 9.70(s, 1H), 7.97(d, J=7.7 Hz, 2H), 7.91(d, J=7.6 Hz, 2H), 7.40(d, J=7.6 Hz, 2H), 7.25(d, J=7.7Hz, 2H, CH3-PhH), 2.35(s, 3H, CH3)。

    5-(4-氯苯基)-4-(4-羟基苯亚甲基氨基)-4H-1, 2, 4-三唑-3-巯醇(ZXF4)  黄色固体, 收率53.6%, mp 242.3~243.6 ℃; IR(KBr), σ/cm-1:3101, 2919, 3025, 1603, 1566, 1509, 1422, 1359;1H NMR(500 MHz, DMSO-d6), δ:14.26(s, 1H), 10.45(s, 1H), 9.36(s, 1H), 7.86(d, J=8.1 Hz, 2H), 7.78(d, J=7.9 Hz, 2H), 7.42(d, J=8.1 Hz, 2H), 6.90(d, J=7.9 Hz)。

    5-(4-正戊基)-4-(4-苯亚甲基氨基)-4H-1, 2, 4-三唑-3-巯醇(ZXF5)  白色固体, 收率51.9%, mp 131.2~132.5 ℃; IR(KBr), σ/cm-1:3113, 2957, 2869, 1590, 1497, 1466, 1415, 1346;1H NMR(500 MHz, DMSO-d6), δ:13.65(s, 1H), 9.89(s, 1H), 7.65(d, J=7.2 Hz, 2H), 7.25(q, J=7.1 Hz, 3H), 2.79(t, J=7.9 Hz, 2H), 1.70~1.65(m, 2H), 1.32~1.27(m, 4H), 0.86(t, J=5.9 Hz, 3H)。

    5-(4-正戊基)-4-(4-甲基苯亚甲基氨基)-4H-1, 2, 4-三唑-3-巯醇(ZXF6)  白色固体, 收率62.3%, mp 113.2~115.5 ℃; IR(KBr):σ/cm-1:3107, 2957, 2857, 1597, 1497, 1459, 1415, 1346;1H NMR(500 MHz, DMSO-d6), δ:13.76(s, 1H), 9.90(s, 1H), 7.56(d, J=7.8 Hz, 2H), 7.15(d, J=7.8 Hz, 3H), 2.81(t, J=7.1 Hz, 2H), 2.40(s, 3H, CH3), 1.71~1.64(m, 2H), 1.35~1.30(m, 4H), 0.83(t, J=5.8 Hz, 3H)。

    5-(4-正戊基)-4-(4-氯基苯亚甲基氨基)-4H-1, 2, 4-三唑-3-巯醇(ZXF7)  白色固体, 收率58.9%, mp 102.3~104.6 ℃; IR(KBr), σ/cm-1:3119, 2950, 2857, 1585, 1490, 1453, 1422, 1346;1H NMR(500 MHz, DMSO-d6), δ:13.70(s, 1H), 9.95(s, 1H), 7.65(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.45(d, J=8.2 Hz, 2H), 2.84(t, J=7.9 Hz, 2H), 1.73~1.69(m, 2H), 1.36~1.31(m, 4H), 0.83(t, J=5.8 Hz, 3H)。

    5-(4-正戊基)-4-(4-羟基苯亚甲基氨基)-4H-1, 2, 4-三唑-3-巯醇(ZXF8)  白色固体, 收率55.6%, mp 162.1~163.4 ℃; IR(KBr), σ/cm-1:3057, 2963, 2863, 1603, 1522, 1490, 1434, 1365;1H NMR(500 MHz, DMSO-d6), δ:13.95(s, 1H), 10.38(s, 1H), 9.89(s, 1H), 7.78(d, J=8.1 Hz, 2H), 6.95(d, J=8.1 Hz, 2H), 2.81(t, J=7.4 Hz, 2H), 1.74~1.70(m, 2H), 1.32~1.26(m, 4H), 0.86(t, J=6.8 Hz, 3H)。

    5-(4-正戊基)-4-(4-硝基苯亚甲基氨基)-4H-1, 2, 4-三唑-3-巯醇(ZXF9)  黄色晶体, 收率61.8%, mp 144.2~145.6 ℃; IR(KBr), σ/cm-1:3138, 2950, 2850, 1610, 1585, 1490, 1422, 1353;1H NMR(500 MHz, DMSO-d6), δ:13.85(s, 1H), 10.39(s, 1H), 8.39(d, J=8.4 Hz, 2H), 8.17(d, J=8.4 Hz, 2H), 2.78(t, J=7.5 Hz, 2H), 1.71~1.64(m, 2H), 1.34~1.26(m, 4H), 0.87(t, J=6.8 Hz, 3H)。

    5-(4-正戊基)-4-(4-哌啶苯亚甲基氨基)-4H-1, 2, 4-三唑-3-巯醇(ZXF10)  黄色固体, 收率48.6%, mp 187.1~190.0 ℃; IR(KBr), σ/cm-1:3051, 2957, 2875, 1597, 1553, 1515, 1415, 1340;1H NMR(500 MHz, DMSO-d6), δ:13.80(s, 1H), 10.28(s, 1H), 8.90(d, J=8.1 Hz, 2H), 8.15(d, J=8.1 Hz, 2H), 2.83(t, J=7.2 Hz, 2H), 1.70~1.64(m, 2H), 1.30~1.22(m, 4H), 0.87(t, J=7.0 Hz, 3H)。

    5-(4-正十一烷基)-4-(4-羟基苯亚甲基氨基)-4H-1, 2, 4-三唑-3-巯醇(ZXF11)  浅绿色固体, 收率68.2%, mp 179.7~182.3 ℃; IR(KBr), σ/cm-1:3057, 2957, 2850, 1610, 1572, 1497, 1459, 1346;1H NMR(500 MHz, DMSO-d6), δ:13.50(s, 1H), 10.65(s, 1H), 9.85(s, 1H), 7.80(d, J=7.9 Hz, 2H), 6.89(d, J=7.9 Hz, 2H), 2.98(t, J=6.9 Hz, 2H), 1.90~1.85(m, 2H), 1.50~1.42(m, 16H), 0.80(t, J=6.7 Hz, 3H)。

    1.2.6   硒唑的氨基保护XZC的合成

    硒脲XN按文献[24]方法合成，4-苯基-2-氨基-1, 3-硒唑XZ按文献[25]方法合成。

    将苯基硒唑XZ(2 g, 9.0 mmol)溶于50 mL DMF中，向其中缓慢滴加氯乙酰氯(2.85 mL, 36.0 mmol)，常温下搅拌24 h后，倒入冰水中搅拌，过滤，干燥后得深黄色固体硒唑酰胺XZC[26]。

    硒唑酰胺(XZC)  深黄色固体，收率44.5%, mp 143.1~145.2 ℃; IR(KBr), σ/cm-1:3426, 3075, 2922, 1654, 1564, 1504, 1447, 1259, 721;1H NMR(500 MHz, DMSO-d6), δ:12.79(s, 1H), 8.16(s, 1H), 7.91(d, J=7.8 Hz, 2H), 7.44(t, J=7.7 Hz, 7.4 Hz, 2H), 7.33(t, J=7.4 Hz, 1H), 4.44(s, 2H, CH2)。

    1.2.7   目标化合物ZLXZ1-ZLXZ11的合成通法

    将1.0 mmol的三唑希夫碱ZXF1-ZXF11溶于20 mL丙酮中，向其中加入1.2 mmol碳酸钾与1 mL水混合溶液，搅拌10 min，再加入1.0 mmol的化合物XZC，将体系升温至56 ℃搅拌回流反应6 h后，倒入冰水中搅拌，用稀盐酸调节pH值至7，有大量固体析出，过滤，干燥，得目标化合物ZLXZ1-ZLXZ11。

    2-(4-苯亚甲氨基-5-苯基-4H-1, 2, 4-三唑-3-基)硫代-N-(4-苯基-1, 3-硒唑-2-基)乙酰胺(ZLXZ1)  白色固体, 收率83.3%, mp 200.2~201.5 ℃; IR(KBr), σ/cm-1:3438, 2922, 1662, 1562, 1505, 1475, 1432, 766, 695;1H NMR(500 MHz, DMSO-d6), δ:12.77(s, 1H), 8.19(d, J=7.8 Hz, 2H), 8.14(s, 1H), 7.85(d, J=7.9 Hz, 2H), 7.52(t, J=6.4 Hz, 3H), 7.48(t, J=6.4 Hz, 3H), 7.42(t, J=7.5 Hz, 2H), 7.38(t, J=7.8 Hz, 2H), 7.32(q, J=8.6 Hz, 2H), 5.08(d, J=9.1 Hz, 1H), 4.73(d, J=1.9 Hz, 1H); 13C NMR(125 MHz, DMSO-d6), δ:168.08, 159.50, 152.16, 150.08, 142.46, 137.03, 135.67, 130.27, 129.23, 129.20, 129.06, 128.85, 128.08, 127.92, 127.57, 126.42, 126.42, 115.01, 44.43;HRMS计算值C26H21N6OSe(M+H)+ 545.0662, 实测值545.0663。

    2-[4-(4-甲苯亚甲氨基)-5-(4-甲氧基苯基)-4H-1, 2, 4-三唑-3-基]硫代-N-(4-苯基-1, 3-硒唑-2-基)乙酰胺(ZLXZ2)  白色固体, 收率85.6%, mp 165.5~166.6 ℃; IR(KBr), σ/cm-1:3438, 2925, 2850, 1609, 1540, 1509, 1478, 1440, 1302, 1252, 726, 688;1H NMR(500 MHz, DMSO-d6), δ:12.90(s, 1H), 8.15(s, 1H), 8.12(d, J=7.4 Hz, 2H), 7.88(d, J=7.7 Hz, 2H), 7.43(t, J=6.4 Hz, 3H), 7.34(t, J=7.2 Hz, 2H), 7.17(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.07(d, J=8.6 Hz, 2H), 4.95(d, J=7.3 Hz, 1H), 4.87(t, J=8.0 Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 2.25(s, 3H); 13C NMR(125 MHz, DMSO-d6), δ:167.59, 160.33, 151.55, 141.46, 137.70, 133.50, 129.27, 129.08, 128.90, 128.67, 127.56, 127.02, 126.61, 125.89, 114.00, 113.82, 55.22, 43.94, 20.58;HRMS计算值C28H25N6O2SSe(M+H)+ 589.0925, 实测值589.0924。

    2-[4-(4-甲苯亚甲氨基)-5-(4-氯苯基)-4H-1, 2, 4-三唑-3-基]硫代-N-(4-苯基-1, 3-硒唑-2-基)乙酰胺(ZLXZ3)  白色固体, 收率92.8%, mp 186.5~187.8 ℃; IR(KBr), σ/cm-1:3438, 2925, 2856, 1634, 1553, 1515, 1465, 1252, 726, 689;1H NMR(500 MHz, DMSO-d6), δ:12.93(s, 1H), 8.15(s, 1H), 8.11(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.89(d, J=7.6 Hz, 2H), 7.60(q, J=8.6 Hz, 2H), 7.50(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.43(t, J=7.6 Hz, 2H), 7.33(t, J=7.4 Hz, 1H), 7.28(d, J=7.9 Hz, 2H), 7.17(d, J=7.9 Hz, 2H), 4.98~4.92(m, 2H), 2.24(s, 3H); 13C NMR(125 MHz, DMSO-d6), δ:168.08, 159.50, 151.24, 142.82, 138.22, 135.05, 133.86, 129.80, 129.50, 129.23, 128.09, 127.48, 126.41, 125.70, 115.02, 44.13, 21.10;HRMS计算值C27H22ClN6OSSe(M+H)+ 593.0429, 实测值593.0433。

    2-[(4-羟基苯亚甲氨基)-5-(4-氯苯基)-4H-1, 2, 4-三唑-3-基]硫代-N-(4-苯基-1, 3-硒唑-2-基)乙酰胺(ZLXZ4)  白色固体, 收率84.8%, mp 186.6~190.1 ℃; IR(KBr), σ/cm-1:3445, 2931, 2856, 1628, 1553, 1515, 1471, 1446, 1246, 719, 688;1H NMR(500 MHz, DMSO-d6), δ:12.74(s, 1H), 9.50(s, 1H), 8.21(d, J=8.3 Hz, 2H), 8.14(s, 1H), 7.86(d, J=7.8 Hz, 2H), 7.58(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.42(q, J=7.4 Hz, 3H), 7.33(t, J=7.2 Hz, 1H), 7.24(d, J=8.5 Hz, 2H), 6.72(J=8.3 Hz, 2H), 4.93(t, J=2.3 Hz, 1H), 4.63(d, J=2.4 Hz, 1H); 13C NMR(125 MHz, DMSO-d6), δ:172.23, 167.22, 161.89, 157.02, 150.41, 142.12, 134.78, 134.17, 128.64, 128.35, 128.32, 128.07, 127.20, 126.04, 125.55, 124.84, 115.08, 114.10, 43.56;HRMS计算值C26H20ClN6O2SSe(M+H)+ 595.0222, 实测值595.0220。

    2-(4-苯亚甲氨基-5-戊基-4H-1, 2, 4-三唑-3-基)硫代-N-(4-苯基-1, 3-硒唑-2-基)乙酰胺(ZLXZ5)  白色固体, 收率94.2%, mp 119.5~120.8 ℃; IR(KBr), σ/cm-1:3451, 2957, 2857, 1634, 1566, 1490, 1453, 1252, 732, 695;1H NMR(500 MHz, DMSO-d6), δ:12.93(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.88, 7.85(dd, J=7.9 Hz, 7.9 Hz, 2H), 7.45~7.36(m, 6H), 7.33(t, J=6.8 Hz, 2H), 7.15(d, J=7.7 Hz, 1H), 4.90(t, J=6.5 Hz, 1H), 4.64(d, J=1.9 Hz, 1H), 2.81, 2.73(dt, J=7.7 Hz, J=7.5 Hz, 2H), 1.72(t, J=8.3 Hz, 2H), 1.31(t, J=3.8 Hz, 4H), 0.88(t, J=6.3 Hz, 3H); 13C NMR(125 MHz, DMSO-d6), δ:153.59, 149.54, 139.56, 136.68, 135.06, 128.65, 128.61, 128.49, 128.21, 127.53, 127.05, 126.67, 125.88, 114.37, 43.22, 30.63, 25.92, 23.37, 21.71, 13.76;HRMS计算值C25H27N6OSSe(M+H)+ 539.1132, 实测值539.1130。

    2-[4-(4-甲苯亚甲氨基)-5-戊基-4H-1, 2, 4-三唑-3-基]硫代-N-(4-苯基-1, 3-硒唑-2-基)乙酰胺(ZLXZ6)  白色固体, 收率84.7%, mp 124.4~126.6 ℃; IR(KBr), σ/cm-1:3438, 2956, 2931, 2843, 1659, 1566, 1603, 1459, 1258, 769, 669;1H NMR(500 MHz, DMSO-d6), δ:12.89(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.88(q, J=7.9 Hz, 2H), 7.43(q, 2H, J=7.7 Hz), 7.33(q, J=7.7 Hz, 3H), 7.18(d, J=7.8 Hz, 2H), 7.10(d, J=8.0 Hz, 1H), 4.89~4.62(m, 2H), 2.80, 2.71(dt, J=7.7 Hz, J=7.5 Hz, 2H), 2.26(d, J=7.0 Hz, 3H), 1.72~1.65(m, 2H), 1.33~1.30(m, 4H), 0.88(t, J=6.5 Hz, 3H); 13C NMR(125 MHz, DMSO-d6), δ:168.63, 154.14, 149.98, 140.20, 138.09, 135.67, 134.17, 129.69, 129.55, 129.18, 129.15, 128.05, 127.52, 127.10, 126.41, 114.85, 43.76. 31.16, 26.49, 23.90, 22.25, 21.11, 14.30;HRMS计算值C26H29N6OSSe(M+H)+ 553.1288, 实测值553.1287。

    2-[4-(4-氯苯亚甲氨基)-5-戊基-4H-1, 2, 4-三唑-3-基]硫代-N-(4-苯基-1, 3-硒唑-2-基)乙酰胺(ZLXZ7)  白色固体, 收率88.1%, mp 126.5~127.4 ℃; IR(KBr), σ/cm-1:3438, 2963, 2931, 2857, 1628, 1559, 1497, 1446, 719, 670;1H NMR(500 MHz, DMSO-d6), δ:12.89(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.89(q, J=7.7 Hz, 2H), 7.46~7.39(m, 6H), 7.33(q, J=7.4 Hz, 1H), 7.20(d, J=7.3 Hz, 1H), 4.99~4.64(m, 2H), 2.79, 2.73(dt, J=7.4 Hz, 7.6 Hz, 2H), 1.72~1.66(m, 2H), 1.33(t, J=6.2 Hz, 4H), 0.88(t, J=6.2 Hz, 3H); 13C NMR(125 MHz, DMSO-d6), δ:168.67, 154.06, 150.04, 139.93, 136.33, 135.73, 133.38, 129.47, 129.25, 129.16, 129.09, 128.92, 128.02, 126.41, 114.76, 43.49, 31.18, 26.41, 23.91, 22.25, 14.30;HRMS计算值C25H26ClN6OSSe(M+H)+ 573.0742, 实测值573.0740。

    2-[4-(4-羟基苯亚甲氨基)-5-戊基-4H-1, 2, 4-三唑-3-基]硫代-N-(4-苯基-1, 3-硒唑-2-基)乙酰胺(ZLXZ8)  白色固体, 收率88.9%, mp 154.8~156.6 ℃; IR(KBr), σ/cm-1:3433, 2962, 2925, 2862, 1610, 1553, 1515, 1446, 1253, 726, 696;1H NMR(500 MHz, DMSO-d6), δ:12.86(s, 1H), 9.51(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.88(t, J=8.0 Hz, 2H), 7.42(q, J=7.1 Hz, 2H), 7.33(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.23(q, J=8.6 Hz, 2H), 7, 01(t, J=8.8 Hz, 1H), 6.73(t, J=8.0 Hz, 2H), 4.83~4.54(m, 2H), 2.79, 2.70(dt, J=7.7 Hz, J=7.4 Hz, 2H), 1.71(t, J=7.9 Hz, 2H), 1.33(t, J=9.8 Hz, 4H), 0.88(t, J=6.2 Hz, 3H); 13C NMR(125 MHz, DMSO-d6), δ:168.31, 157.69, 154.20, 140.37, 135.68, 131.25, 129.17, 128.95, 128.42, 128.04, 127.17, 126.85, 126.41, 115.85, 115.72, 44.12, 31.14, 26.52, 23.88, 22.24, 14.29;HRMS计算值C25H27N6O2SSe(M+H)+ 555.1081, 实测值555.1078。

    2-[4-(4-硝基苯亚甲氨基)-5-戊基-4H-1, 2, 4-三唑-3-基]硫代-N-(4-苯基-1, 3-硒唑-2-基)乙酰胺(ZLXZ9)  淡黄色固体, 收率89.3%, mp 135.2~137.3 ℃; IR(KBr), σ/cm-1:3439, 2925, 2850, 1629, 1528, 1446, 1340, 1239, 770, 663;1H NMR(500 MHz, DMSO-d6), δ:12.83(s, 1H), 8.45(d, J=8.6 Hz, 2H), 8.27(d, J=8.6 Hz, 2H), 8.15(s, 1H), 7.41(t, J=8.7 Hz, 2H), 7.32(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.12(d, J=8.8 Hz, 3H), 4.78(d, J=7.1 Hz, 1H), 4.68(t, J=7.9 Hz, 1H), 2.78(t, J=7.7 Hz, 2H), 1.71(t, J=7.5 Hz, 2H), 1.30(t, J=7.8 Hz, 4H), 0.87(t, J=7.2 Hz, 3H); 13C NMR(125 MHz, DMSO-d6), δ:176.15, 164.71, 163.10, 160.00, 153.15, 150.18, 148.15, 138.73, 135.19, 130.09, 128.84, 127.70, 126.21, 123.71, 104.38, 43.85, 34.21, 32.18, 25.10, 23.00, 13.75;HRMS计算值C25H26N7O3SSe(M+H)+ 584.0983, 实测值584.0988。

    2-[(4-吡啶-4-基亚甲氨基)-5-戊基-4H-1, 2, 4-三唑-3-基]硫代-N-(4-苯基-1, 3-硒唑-2-基)乙酰胺(ZLXZ10)  收率74.4%, mp 150.5~153.3 ℃; IR(KBr), σ/cm-1:3445, 2957, 2925, 2857, 1629, 1591, 1603, 1466, 1259, 770, 676;1H NMR(500 MHz, DMSO-d6), δ:12.80(s, 1H), 8.82(d, J=7.0 Hz, 2H), 8.65(s, 1H), 8.07(d, J=7.1 Hz, 2H), 7.52(d, J=6.7 Hz, 1H), 7.21(q, J=8.6 Hz, 5H), 4.77(d, J=7.1 Hz, 1H), 4.65(t, J=7.9 Hz, 1H), 2.77(t, J=7.4 Hz, 2H), 1.70(t, J=7.5 Hz, 2H), 1.29(t, J=7.8 Hz, 4H), 0.86(t, J=4.2 Hz, 3H); 13C NMR(125 MHz, DMSO-d6), δ:175.85, 165.70, 163.15, 160.05, 155.15, 149.90, 147.50, 140.00, 136.05, 129.00, 128.00, 126.21, 124.10, 104.35, 43.75, 34.15, 32.08, 24.15, 22.00, 13.95;HRMS计算值C24H26N7OSSe(M+H)+ 540.1084, 实测值540.1090。

    2-[4-(4-羟基苯亚甲氨基)-5-十一烷基-4H-1, 2, 4-三唑-3-基]硫代-N-(4-苯基-1, 3-硒唑-2-基)乙酰胺(ZLXZ11)  白色固体, 收率75.7%, mp 146.6~147.5 ℃; IR(KBr), σ/cm-1:3446, 2957, 2919, 2850, 1666, 1597, 1497, 1459, 1265, 763, 663;1H NMR(500 MHz, DMSO-d6), δ:12.81(s, 1H), 9.52(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.88(t, J=7.9 Hz, 2H), 7.41(t, J=6.2 Hz, 2H), 7.33(t, J=7.0 Hz, 2H), 7.23(q, J=8.5 Hz, 2H), 6.73(t, J=8.3 Hz, 2H), 4.83~4.34(m, 2H), 2.79, 2.69(dt, J=7.5 Hz, 7.4 Hz, 2H), 1.71~1.57(m, 2H), 1.36~1.16(m, 16H), 0.87(t, J=6.2 Hz, 3H); 13C NMR(125 MHz, DMSO-d6), δ:159.81, 157.86, 154.20, 149.99, 140.36, 135.67, 129.15, 128.93, 128.80, 128.36, 128.05, 127.93, 127.48, 127.14, 126.42, 115.84, 44.14, 31.76, 29.51, 29.39, 29.18, 29.05, 28.93, 26.83, 26.46, 23.91, 22.56, 14.42;HRMS计算值C31H39N6O2SSe(M+H)+ 639.2020, 实测值639.2021。

    2.   结果与讨论

    2.1   目标化合物的表征

    由FTIR结果可知，目标分子1500、1480和1440 cm-1为苯环上的骨架振动吸收峰，在2969~2843 cm-1峰为苯环的伸缩振动吸收峰；在3451~3414 cm-1宽峰为N—H吸收峰；在1684~1603 cm-1尖峰为C＝O吸收峰；1610~1521 cm-1强烈的尖峰为C＝N吸收峰；676 cm-1峰为C—S的伸缩振动吸收峰，而没有C＝S吸收峰，证明ZXF1-ZXF11与XZC的对接。由1H NMR可知，在12.93~12.39范围内为酰胺键上氨基氢单峰质子信号，在8.26~8.07处为CH＝N上的质子信号，在8.82 ~6.72处为苯环上和硒唑上的质子信号，与硫原子相连的亚甲基，并未出现单峰，而是发生了裂分。13C NMR谱图中，1, 3-硒唑的碳信号在162、151和110左右；1, 2, 4-三唑上的碳信号在141左右；羰基上的碳信号在170左右；三唑上席夫碱上的碳信号在165左右，苯环上的碳信号在136~125范围内；亚甲基的碳信号在43左右；在HRMS测试所得到的谱图中，所有化合物均出现了[M+H]+峰，进一步证明目标分子的成功合成。

    图 1

    图 1.  ZLXZ1与PTP1B作用的平面图和立体图
    Figure 1.  Planar graphs and action stereogram of the interaction of ZLXZ1 and PTP1B
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    2.2   PTP1B分子对接模拟

    PTP1B晶体结构从蛋白数据库(http://www.rcsb.org)网站上下载，分子对接模拟在MOE 2015.10程序上进行，蛋白的预处理包括加氢及电荷均在此软件上进行。分子对接使用半柔性对接：也就是以蛋白作刚性处理，配体可自由转动，在对接的过程当中，其它均采用默认设置。

    图 2

    图 2.  ZLXZ11与PTP1B作用的平面图和立体图
    Figure 2.  Planar graphs and action stereogram of the interaction of ZLXZ11 and PTP1B
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    2.3   目标化合物对于PTP1B的抑制活性

    目标分子和中间体对PTP1B的抑制活性测试在国家新药筛选中心帮助下完成。初筛选择质量浓度为20 μg/mL，对目标分子的活性进行测试，对于抑制率大于50%的活性目标分子进行复筛，得出测试活性剂量依赖关系，即为半抑制浓度(half maximal inhibitory concentration, IC50)值。通过样品活性对样品浓度进行非线性拟和得到，齐墩果酸作为参照物[27]，测试结果如表 1所示。

    表 1

    表 1  目标化合物对于PTP1B的抑制活性
    Table 1.  Inhibitory activities of intermediate compound and target compounds against PTP1B
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    Compd.PTP1BCompd.PTP1B
    Inhibition rate/%aIC50/(μg·mL-1)bInhibition rate/%aIC50/(μg·mL-1)b
    ZLXZ189.47±0.621.31±0.14ZLXZ789.07±0.172.54±0.31
    ZLXZ290.59±0.811.25±0.05ZLXZ895.38±0.172.27±0.47
    ZLXZ387.72±2.541.06±0.06ZLXZ993.43±2.123.65±0.11
    ZLXZ494.04±3.191.22±0.11ZLXZ1090.87±2.072.92±0.16
    ZLXZ592.33±1.111.83±0.04ZLXZ1187.02±0.441.30±0.02
    ZLXZ692.56±0.891.40±0.08Oleanolic acid-1.30±0.01
    a.values tested at 20 μg/mL concentration; b.values calculated by nonlinear fitting through the inhibition rate at 5 μg/mL concentration.

    2.4   构效分析

    分子对接模拟结果显示：在ZLXZ1分子中硒唑环上的硒原子与PTP1B中副催化位点Tyr46和Asp48分别形成了π-H作用和氢键作用，1, 2, 4-三唑环与PTP1B中的Lys120之间形成了π-阳离子相互作用，席夫碱上4号位的苯环与PTP1B中的Ala217形成了π-H作用。在ZLXZ11分子中硒唑上的硒原子与PTP1B中活性位点Asp181形成了氢键作用，席夫碱4号位苯环上的羟基与PTP1B中的第二结合位点Asp48形成了氢键作用，酰胺硫醚键中羰基上的氧原子与PTP1B中主要催化位点的Arg221形成了氢键相互作用。由此证明，将1, 3-硒唑结构、1, 2, 4-三唑席夫碱和酰胺硫醚构筑于同一分子中对PTP1B主要催化位点和副催化位点产生多位点作用，可作为PTP1B抑制剂的筛选对象。

    进一步探究目标分子对PTP1B的抑制活性结果发现：11个目标分子的抑制率达到87.02%以上，3个目标分子的抑制活性高于参照物齐墩果酸(IC50=(1.30±0.01) μg/mL)，其中化合物ZLXZ3的IC50为(1.06±0.06) μg/mL，对于PTP1B的抑制活性最强，其原因可能是1, 2, 4-三唑环上4号位4-氯苯基的引入，增强了分子脂溶性，加大了与氨基酸之间的静电和疏水相互作用，使之更易与氨基酸[212]结合形成了氢键作用，进一步加大了PTP1B目标分子的抑制活性。

    3.   结论

    通过经典的方法成功合成了11个新型目标分子。分子对接模拟中，目标分子ZLXZ1硒唑环上的硒原子与PTP1B中催化位点Tyr46和Asp48分别形成了π-H作用和氢键作用；ZLXZ11分子中硒唑上的硒原子与PTP1B中活性位点Asp181形成了氢键作用。由此证明，1, 3-硒唑组块的核心作用。新型结构的目标分子对PTP1B具有良好的抑制活性，理论分析与实验结果相吻合，证明该类化合物有望成为潜在的PTP1B抑制剂。

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  • Scheme 1  Synthesis of target compounds

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    图 1  ZLXZ1与PTP1B作用的平面图和立体图

    Figure 1  Planar graphs and action stereogram of the interaction of ZLXZ1 and PTP1B

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    图 2  ZLXZ11与PTP1B作用的平面图和立体图

    Figure 2  Planar graphs and action stereogram of the interaction of ZLXZ11 and PTP1B

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    表 1  目标化合物对于PTP1B的抑制活性

    Table 1.  Inhibitory activities of intermediate compound and target compounds against PTP1B

    Compd.PTP1BCompd.PTP1B
    Inhibition rate/%aIC50/(μg·mL-1)bInhibition rate/%aIC50/(μg·mL-1)b
    ZLXZ189.47±0.621.31±0.14ZLXZ789.07±0.172.54±0.31
    ZLXZ290.59±0.811.25±0.05ZLXZ895.38±0.172.27±0.47
    ZLXZ387.72±2.541.06±0.06ZLXZ993.43±2.123.65±0.11
    ZLXZ494.04±3.191.22±0.11ZLXZ1090.87±2.072.92±0.16
    ZLXZ592.33±1.111.83±0.04ZLXZ1187.02±0.441.30±0.02
    ZLXZ692.56±0.891.40±0.08Oleanolic acid-1.30±0.01
    a.values tested at 20 μg/mL concentration; b.values calculated by nonlinear fitting through the inhibition rate at 5 μg/mL concentration.
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  • 发布日期:  2019-07-10
  • 收稿日期:  2018-11-29
  • 接受日期:  2019-02-25
  • 修回日期:  2019-01-04
通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com
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    沈阳化工大学材料科学与工程学院 沈阳 110142

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