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基于杂环的不对称插烯Mannich反应及其在生物碱合成中的应用进展

叶剑良 ,  黄培强

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引用本文: 叶剑良, 黄培强. 基于杂环的不对称插烯Mannich反应及其在生物碱合成中的应用进展[J]. 有机化学, 2018, 38(9): 2215-2230. doi: 10.6023/cjoc201806005 shu
Citation:  Ye Jianliang, Huang Peiqiang. Progress in Heterocycles-Based Asymmetric Vinylogous Mannich Reactions and Applications to the Synthesis of Alkaloids[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2018, 38(9): 2215-2230. doi: 10.6023/cjoc201806005 shu

基于杂环的不对称插烯Mannich反应及其在生物碱合成中的应用进展

  • 福建省化学生物学重点实验室 能源材料化学协同创新中心 厦门大学化学化工学院化学系 厦门 361005

    • 通讯作者: 黄培强, pqhuang@xmu.edu.cn
  • 基金项目:

    国家重点研发计划（No.2017YFA0207302）、国家自然科学基金（Nos.21332007，21472153）、教育部长江学者和创新团队发展计划、中央高校基本科研业务费专项资金（Nos.20720170092，20720180024）和福建省自然科学基金（No.2017J01021）资助项目

摘要: 基于杂环（α，β/β，γ-不饱和γ-内酯，α，β-不饱和γ-内酰胺）的插烯Mannich反应在构建新C-C键的同时形成含邻氨基醇片段的α，β-不饱和γ-内酯和含邻二胺片段的α，β-不饱和γ-内酰胺结构单元，是构建含氧、含氮杂环及合成生物碱的重要合成砌块，具有广泛的应用价值.对2011年以来基于杂环的不对称插烯Mannich反应研究进展进行综述，涵盖手性辅助基诱导的插烯Mannich反应、金属-手性配体络合物和有机小分子催化的不对称插烯Mannich反应及其在复杂生物碱合成中的应用.文中也对相关方法的局限进行了分析.

English

  • Mannich反应是合成含氮化合物最重要的方法之一[1].插烯Mannich反应(VMR)是二烯醇类化合物(dienols or equivalents)与亚胺/亚胺鎓的加成反应, 生成δ-氨基-α, β-不饱和羰基化合物. α, β/β, γ-不饱和γ-内酯或α, β-不饱和γ-内酰胺及其二烯醇衍生物在发生插烯Mannich反应时得到具有立体化学多样性和多官能团性的含邻氨基醇片段的α, β-不饱和γ-内酯或含邻二胺片段的α, β-不饱和γ-内酰胺, 是构建含氧、含氮杂环及合成生物碱的重要合成砌块, 具有广泛的应用价值[2].基于杂环的插烯Mannich反应也因此成为该类反应的主要研究方向之一, 对此已有多篇精彩综述[3], 其中2011年Casiraghi等[3b]对之前近十年该反应的研究进展所作的评述最为全面.另一方面, 不对称合成是现代合成化学的内在要求和发展趋势, 过去20年间插烯Mannich反应的研究重点也在于此.所以, 本文主要对2011年以来基于杂环的不对称插烯Mannich反应研究进展及其在生物碱合成中的应用进行综述.

    基于杂环的不对称插烯Mannich反应涉及面选择性(si/re)控制和邻位手性中心的相对立体化学(anti/syn)控制, 是具有挑战性的研究课题.手性底物诱导是早期采用较多的策略, Carsiraghi[3b, 3c]和Martin课题组[3d, 3e]对此进行了深入系统的研究(Scheme 1), 并将其应用于复杂生物碱的高效合成中[3].但这一策略受到手性底物来源的限制, 无法发展为通用灵活的方法.新近的进展是2011年Zanardi/Sartori课题组[4]发展的三组分方法, 2-甲氧基苯胺(3)、(R)-甘油醛(4)和N-Boc-2-叔丁基二甲基吡咯硅醚(TBSOP, 2b)在30 ℃, 不加溶剂或加入H2O (100 equiv.)作促进剂, 在超声条件下进行, 以95%~96%的产率得到加成产物5, 但反应的非对映立体选择性不高.所得插烯反应产物5a (42%), 5c (34%~39%), 5d (15%~20%)可以转化为奥司他韦酸或其相应的异构体(Scheme 2)[5].

    图式 1

    图式 1.  基于杂环的手性底物控制的插烯Mannich反应
    Scheme 1.  Heterocycle-based chiral substrate-controlled vinylogous Mannich reactions
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    图式 2

    图式 2.  2-甲氧基苯胺(3)、(R)-甘油醛(4)和N-Boc-2-叔丁基二甲基吡咯硅醚(TBSOP, 2b)间的三组分插烯Mannich型反应及在奥司他韦酸合成中的应用
    Scheme 2.  Three-component vinylogous Mannich-type reactions of 2-methoxyaniline (3) and (R)-glyceraldehyde (4) with N-Boc-2-(tert-butyldimethylsilyloxy)pyrrole (TBSOP, 2b), and its application to the synthesis of oseltamivir carboxylates (6)
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    1.   手性辅助基诱导的不对称插烯Mannich反应

    1.1   手性亚磺酰基诱导的不对称插烯Mannich反应

    相对于手性底物诱导策略的局限性, 手性辅助基诱导的策略具有更好的普适性和灵活性:手性辅助基可以和一系列潜手性底物结合得到手性底物实现不对称诱导, 且反应后可以方便地去除.叔丁基亚磺酰基是Ellman课题组[6]发展的手性辅助基, 被广泛应用于对映纯手性胺的合成, 通过经济易得的(Rs/Ss)-叔丁基亚磺酰胺和醛、酮缩合形成叔丁基亚磺酰亚胺, 然后与不同亲核试剂反应, 最后去除手性辅助基(Scheme 3).

    图式 3

    图式 3.  手性叔丁基亚磺酰亚胺在手性胺合成中的应用
    Scheme 3.  Chiral N-tert-butanesulfinimines (t-BS-imines) application to the synthesis of chiral amines
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    2011年, 黄培强课题组[11]设想通过呋喃硅醚和叔丁基亚磺酰亚胺间的插烯Mannich反应立体选择性地得到光学活性5-胺烷基-γ-内酯及其转化产物6-烷基-5-羟基-2-哌啶酮, 这些高官能团化的杂环化合物是很多生理活性天然产物和药物的重要结构单元(Scheme 4).基于这一设想, 黄培强课题组[7]首次报道了2-叔丁基二甲基呋喃硅醚(TBSOF, 1c)与(Rs/Ss)-叔丁基亚磺酰亚胺(7)的不对称插烯Mannich反应研究(Scheme 5).以三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)为促进剂, 1c与(Rs/Ss)-7的插烯Mannich反应高选择性地得到两个非对映异构体(75:25~97:3 dr)(Scheme 5).反应具有很好的底物适用性, 对脂肪醛亚胺和芳香醛亚胺都具有较好的产率和立体选择性.主要产物的立体化学由单晶X射线衍射分析确定为反侧(anti)构型(Rs, 4R, 5S), 次要产物的结构经转化为已知化合物后确定为顺侧(syn)构型(Rs, 4S, 5S).这些结果表明(Rs)-叔丁基亚磺酰基可以诱导产生单一的(S)-C(5)构型, 说明反应对亚胺具有很好的面选择性.结合Martin[3e, 8]和Southard[9]对呋喃烯醇硅醚插烯Mannich反应的立体化学分析和手性亚磺酰基诱导的Cram-Davis过渡态模型I, 阐释了反应选择性起源:为减小来至于O-LA的空间位阻, TBSOF (1c)从位阻较小的亚胺(Rs)-7的re面进攻的过渡态J是最有利的(Scheme 6)[3d, 3e, 6, 8, 9].

    图式 4

    图式 4.  基于2-叔丁基二甲基呋喃硅醚(TBSOF, 1c)与叔丁基亚磺酰亚胺不对称插烯Mannich反应的方法学
    Scheme 4.  Methodology based on the VMRs of 2-(tert-butyldimethylsilyloxy)furan (TBSOF, 1c) with t-BS-imines
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    图式 5

    图式 5.  TBSOF (1c)与叔丁基亚磺酰亚胺(7)间的反侧选择性不对称插烯Mannich反应
    Scheme 5.  anti-Selective asymmetric VMRs of TBSOF (1c) with t-BS-imines (7)
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    图式 6

    图式 6.  TBSOF (1c)与叔丁基亚磺酰亚胺7间的插烯Mannich反应可能的过渡态
    Scheme 6.  Plausible transition state for VMRs of TBSOF (1c) with t-BS-imines 7
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    针对叔丁基亚磺酰亚胺7a (anti/syn＝75:25, 80%)[7]反应选择性较低的问题, 2013年, 黄培强课题组[10]对反应条件进行了优化, 发现室温下在H2O存在下, 以Sm(OTf)3为促进剂即可将选择性和产率分别提高至86:14和93%(表 1).反应中Sm(OTf)3和适量的H2O都是反应所必需的.在相同条件下, Yb(OTf)3/H2O, Cu(OTf)2/H2O, Zn(OTf)2/H2O以及Brønsted酸TfOH, MsOH也有相近的促进效应.

    表 1

    表 1  M(OTf)n/H2O、TfOH或MsOH促进的TBSOF (1c)与叔丁基亚磺酰亚胺7a间的反侧选择性不对称插烯Mannich反应
    Table 1.  M(OTf)n/H2O, TfOH or MsOH promoted anti-selective asymmetric VMR of TBSOF (1c) with t-BS-imine 7a
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    Entrypromoter (0.2 equiv.)H2O/equiv.anti:syn (yield/%)
    1Sm(OTf)31.586:14 (93)
    2Sm(OTf)3－51:49 (55)
    3Sm(OTf)31082:18 (92)
    4－1.5NR
    5Yb(OTf)31.585:15 (90)
    6Cu(OTf)21.585:15 (85)
    7Zn(OTf)21.584:16 (88)
    8TfOH (0.8 equiv.)－82:18 (79)
    9MsOH (0.8 equiv.)－84:16 (87)

    不对称插烯Mannich反应产物8是多官能团、多用途的手性合成砌块, 经过简单的转化后就可得到多种有用的合成中间体, 且转化过程中光学活性不变[7, 10].例如, anti-8经Pd/C氢化可得内酯9 (Scheme 7), 9在HCl/MeOH溶液中室温下搅拌可脱去叔丁基亚磺酰基, 然后在碱性条件下扩环就得到6-烷基-5-羟基-2-哌啶酮10; 化合物8中的双键可直接双羟化得到中间体11; 内酯9可以在羰基α-位立体选择性地引入烷基得到中间体12.

    图式 7

    图式 7.  不对称插烯Mannich反应产物anti-8转化的若干重要合成中间体
    Scheme 7.  Some synthetic intermediates available from VMR product anti-8
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    黄培强课题组[7, 10]利用这些中间体完成了多羟基哌啶生物碱等重要生物活性分子的快速和灵活多样的不对称合成.例如:饱和内酯9a在BF3·OEt2促进下与炔锂试剂13发生加成反应得到炔酮化合物14, 然后用盐酸脱去亚磺酰基, 酸性条件下高压催化氢化一步完成炔键还原, 脱苄基和环化反应, 实现了具有止痛、抗菌、麻醉等活性的生物碱(－)-deoxoprosophylline (15)的快速合成(Scheme 8)[10].

    图式 8

    图式 8.  生物碱(－)-deoxoprosophylline的快速不对称合成
    Scheme 8.  Concise synthesis of alkaloid (－)-deoxoprosophylline
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    将哌啶酮10a的羟基、胺基用Bn保护就得到化合物16 (Scheme 9)[7, 11], 这是已知的氮杂糖类生物碱mannolactam (17), dexoymannojirimycin (18), prosopinine (19)的通用合成中间体[7, 11].

    图式 9

    图式 9.  生物碱mannolactam, dexoymannojirimycin和prosopinine的形式合成
    Scheme 9.  Formal syntheses of alkaloids mannolactam, dexoymannojirimycin and prosopinine
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    不对称插烯Mannich反应产物anti-8a也可在KMnO4作用下进行双键双羟化反应得到中间体11a, 然后经HCl/1, 4-二氧六环作用下脱去叔丁基亚磺酰基, K2CO3/MeOH促进下环化就得到δ-内酰胺20[10], 这是已知的α-甘露糖酶抑制剂L-dexoyallonojirimycin (21)的合成前体(Scheme 10)[12]. 11a也可以在SmI2作用下选择性脱除羰基α位羟基得到中间体22, 然后在相同条件下脱叔丁基亚磺酰基[10], 环化得到L-3-表-芥麦碱(L-3-epi-fagomine, 24)的保护形式23[13].

    图式 10

    图式 10.  中间体anti-8a在生物碱L-dexoyallonojirimycin和L-3-表-芥麦碱(L-3-epi-fagomine)合成中的应用
    Scheme 10.  Applications of anti-8a to the syntheses of alkaloids L-dexoyallonojirimycin and L-3-epi-fagomine
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    也可以在插烯Mannich反应产物8的内酯羰基α-位引入取代基.例如, anti-8b氢化得到取代g-内酯9b, 在二异丙基胺基锂(LDA)作用下与苯甲醛反应得到化合物25.将25氮上的叔丁基亚磺酰基替换为Boc后高压氢化, 就顺利地在内酯羰基α-位立体选择性地引入苄基, 得到化合物12b (Scheme 11)[7, 14], 这是已知的γ-分泌酶抑制剂L-685, 458 (26)的关键合成中间体[7, 14].

    图式 11

    图式 11.  γ-分泌酶抑制剂L-685, 458关键前体12b的合成
    Scheme 11.  Synthesis of key precursor 12b of γ-secretase inhibitor L-685, 458
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    随后, Singh课题组[15]报道了TMSOTf促进的手性叔丁基亚磺酰基诱导的靛红酮亚胺27与2-三甲基呋喃硅醚(TMSOF, 1a)及取代的2-三甲基呋喃硅醚28a~28f的反应.呋喃环上带不同的取代基均可高非对映立体选择性地(anti/syn90:10~99:1)得到反侧加成产物29 (Scheme 12a).与此相关的是, 2012年邓卫平课题组[16]报道的AgOAc催化的无手性辅助基的靛红酮亚胺30和TMSOF (1a)间的反应, 也高非对映立体选择性(anti/syn 99:1)地得到外消旋的反侧加成产物31 (Scheme 12b).

    图式 12

    图式 12.  靛红衍生的酮酰亚胺27, 30与2-三甲基呋喃硅醚1a, 28的反侧选择性插烯Mannich反应
    Scheme 12.  anti-Selective VMR of isatin ketimines 27, 30 with 2-trime-thylsilyloxy furans 1a and 28
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    2-氯四氟乙基亚磺酰基是刘金涛课题组[17]发展的亚磺酰基类手性辅助基, 相应的2-氯四氟乙基亚磺酰亚胺具有更高的反应性. 2014年, 他们[18]报道了(Ss)-2-氯四氟乙基亚磺酰亚胺(CTFSA, 32)在二甲基亚砜(DMSO)溶液中25 ℃下和TBSOF (1c)直接反应, 主要得到顺侧加成产物syn-33 (Scheme 13).该反应对芳香醛亚胺有很好的非对映立体选择性(91:9~98:2 dr), 对异丁醛亚胺选择性略有下降为86:14 dr.此外, 与叔丁基亚磺酰亚胺的反应不同, 该反应中加入TMSOTf等路易斯酸反而得不到产物.当反应以乙醇(EtOH)为溶剂, 在四丁基氟化胺(TBAF)的促进下则高选择性地得到反侧加成产物anti-33.

    图式 13

    图式 13.  TBSOF (1c)与(S)-2-氯四氟乙基亚磺酰亚胺(CTFSA) 32的不对称插烯Mannich反应
    Scheme 13.  Asymmetric VMRs of TBSOF (1c) with (S)-2-chlorotetrafluoroethanesulfinamide (CTFSA) 32
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    值得一提的是, 在亚磺酰亚胺与呋喃烯醇硅醚的插烯Mannich反应中, 手性亚磺酰基都表现出良好的诱导效果(Schemes 5, 12a, 13), 主要产物中(Rs)-亚磺酰基诱导产生的胺基α-C手性中心保持S构型[(Ss)-亚磺酰基诱导产生的是R构型], 这与Cram-Davis过渡态模型I预测的结果相符(Scheme 6).

    1.2   其他手性辅助基诱导的不对称插烯Mannich反应

    糖是另一类被采用的手性辅助剂. 2011年陈茹玉及苗志伟课题组[19]报道了半乳糖基醛亚胺34和TMSOF (1a)间的反应. O-特戊酰基保护的吡喃半乳糖基诱导产生了中等以上的反侧非对映立体选择性, 所得加成产物35的主要产物中新生成的两个手性中心的绝对构型经单晶X射线衍射分析确定为4S, 5R, 吡喃半乳糖基都是以β构型存在(Scheme 14).室温下以1 mol/L HCl作用, 吡喃半乳糖基即可离去, 所得化合物36可重复利用.

    图式 14

    图式 14.  半乳糖基醛亚胺34与TMSOF (1a)的反侧选择性不对称插烯Mannich反应
    Scheme 14.  anti-Selective VMR of N-galactosylaldimines 34 with TMSOF (1a)
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    硝酮可视为一类特殊的亚胺化合物. 2011年, Tamura课题组[20]用古洛糖作为手性辅助剂制得手性硝酮38, 然后与TMSOF (1a)反应得到加成中间体39, 再在TBAF促进下发生分子内氧杂-1, 4加成反应得到双环产物40a~40d, 其中4, 5位构型为anti的化合物40a和其它3个异构体(40b~40c)的比例在74:26~97:3之间(Scheme 15).作者认为硝酮碳端取代基的位阻增大有利于选择性的提高.其中, 当以(R)-甘油醛衍生的硝酮38d为底物时, 反应得到大于97:3的非对映立体选择性.作为对照的是, Trombini课题组[21]1997年报道了类似的N-苄基硝酮的反应, 基本上没有选择性.因此, 推断古洛糖基的诱导是产生高非对映立体选择性的主要因素.值得注意的是, 相对于亚磺酰基, 糖类手性辅助基在呋喃硅醚的插烯Mannich反应中不能总是诱导产生专一的亚胺的面选择性, 所以经常会得到4个非对映异构体(Schemes 14, 15).

    图式 15

    图式 15.  TMSOF (1a)与古洛糖衍生的手性硝酮38的反侧选择性不对称插烯Mannich反应
    Scheme 15.  anti-Selective asymmetric VMRs of TMSOF (1a) with L-gulose-derived chiral nitrones 38
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    化合物40ad在酸性条件下脱去手性辅助基, 经3步转化得到醇41; 化合物41和Mo(CO)6共热断裂N—O键, 然后在吡啶对甲苯磺酸盐(PPTS)存在下与2, 2-二甲氧基丙烷作用得到化合物42; 接着进行β-羟基消除和立体选择性双羟化就得到α, β-双羟基γ-内酯43(Scheme 16)[20], 这是已知的多抗霉素C (polyoxins C) 44和45的关键合成中间体[22].

    图式 16

    图式 16.  多抗霉素C 44和45的形式合成
    Scheme 16.  Formal syntheses of polyoxins C 44 and 45
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    2.   催化的不对称插烯Mannich反应

    手性辅助基诱导的不对称反应虽然效果良好, 用途广泛, 但引入和除去手性辅助基需要额外的两步, 影响了合成效率和原子经济性, 所以催化的不对称插烯Mannich反应日益受到重视[3b, 3d, 3e]. 2009年和2010年施敏课题组曾报道了AgOAc/轴手性单膦络合体系催化的芳香醛亚胺46(膦-Schiff碱配体L1)[23]、氟代醛亚胺48 (膦-噁唑啉配体L2)[24]和TMSOF (1a)的插烯Mannich反应, 都具有高非对映立体选择性和中等至较好的对映选择性(Schemes 17a~17b).在此基础上, 为了进一步提高反应的对映选择性, 2011年, 施敏等[25]又以(S)-1-苯基乙基氟代醛亚胺50为底物, 结合手性银催化剂的的双不对称诱导, 与TBSOF (1c)进行不对称插烯Mannich反应的非对映立体选择性均大于20:1;与呋喃硅醚28b反应的非对映立体选择性在10:1~20:1之间.反应产物51、52经催化氢解/氢化脱除手性辅助基, 胺基酰化二步转化后分别得到化合物53 (87%~98% ee)、54 (77%~99% ee) (Scheme 17c). 2013年, 徐利文课题组[26]用类似的轴手性单膦配体L3, 以低1倍的催化剂用量(5 mol%), 在芳香醛亚胺的反应体系中得到相近的产率和选择性(Schemes 17d).他们还利用MS-ESI, 单晶X射线衍射结构分析技术确认在反应体系中生成了Ag(Ⅰ)-P络合物, 认为这是真正的催化物种.

    图式 17

    图式 17.  AgOAc/轴手性膦配体体系催化的醛亚胺和TMSOF (1a)和28b的反侧选择性不对称插烯Mannich反应
    Scheme 17.  AgOAc/axially chiral phosphine ligands catalyzed anti-selective asymmetric VMRs of aldimines with TMSOF (1a) and 28b
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    2013年, Nakamura课题组[27]用Cu(Ⅱ)/金鸡纳碱衍生物58体系实现了二苯基次磷酰酮亚胺57和TMSOF (1a)间的不对称插烯Mannich反应(Scheme 18), 反应具有很好的非对映立体选择性和对映选择性(88:12~99:1 dr, 91%~97% ee), 主要异构体是反侧加成产物59.化合物59可以方便地转化为含N-α季碳中心的邻氨基醇化合物60和δ-内酰胺61.

    图式 18

    图式 18.  Cu(OAc)2/金鸡纳碱衍生物58络合体系催化的酮亚胺和TMSOF (1a)的反侧选择性不对称插烯Mannich反应
    Scheme 18.  Cu(OAc)2/cinchona alkaloid amide complex 58 catalyzed anti-selective asymmetric VMRs of ketimines with TMSOF (1a)
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    2011年, Casiraghi/Zanardi/Curti课题组将Hoveyda课题组[28]所发展的AgOAc/手性配体63a(源于别异亮氨酸)络合催化体系应用于醛亚胺62与N-Boc-2-三甲基吡咯硅醚(TMSOP, 2a)的插烯Mannich反应, 在i-PrOH/ H2O参与下以高反侧立体选择性(87:13~99:1 dr)和中等对映选择性(42%~80% ee)得到加成产物64 (Scheme 19a)[29]. 2015年, Hoveyda课题组[30]通过改变醛亚胺氮上苯基环上取代基(化合物65), 在类似的AgOAc/手性配体63b络合体系催化下, 有效提高了芳香醛亚胺和炔醛亚胺与TMSOP (2a)的插烯Mannich反应的对映选择性(82%~97% ee, Scheme 19b).

    图式 19

    图式 19.  AgOAc/氨基酸源配体63a, 63b催化的醛亚胺和2-三甲基吡咯硅醚(TMSOP, 2a)的反侧选择性不对称插烯Mannich反应
    Scheme 19.  AgOAc/amino acid-based ligands 63a, 63b catalyzed anti-selective asymmetric VMRs of aldimines with N-Boc-trimethylsilyloxypyrrole (TMSOP, 2a)
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    该络合催化体系(AgOAc/手性配体63b)也适用于5-甲基呋喃硅醚28c与醛亚胺67的插烯Mannich反应, 以高非对映和对映选择性得到反侧加成产物68; 但需要注意的是, 除γ-位加成产物外, 反应还得到了α-位加成产物(Scheme 20), 所幸这一加成产物可以通过氧化除去[30].值得一提的是, Hoveyda发展的Ag(Ⅰ)络合催化的不对称插烯Mannich反应操作简便, 所用溶剂无需处理, 可以敞口进行; 反应对脂肪醛亚胺和芳香醛亚胺都有很好的适用性; 但仅限于氮上具有一定螯合能力的邻-甲氧基或甲硫基取代的苯基辅助基的亚胺.此外, 反应后辅助基邻-甲氧基/甲硫基苯基是在氧化条件下脱去[28], 这在一定程度上限制了其在合成中的应用.

    图式 20

    图式 20.  AgOAc/别异亮氨酸源配体络合体系催化的醛亚胺67和呋喃硅醚28c的反侧选择性不对称插烯Mannich反应
    Scheme 20.  AgOAc/L-alloisoleucine-derived ligand complex catalyzed anti-selective asymmetric VMRs of aldimines 67 with siloxyfuran 28c
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    2016年, Silvani课题组[31]报道了手性磷酸70催化的靛红酮亚胺69和TMSOF (1a)的反应(Scheme 21).该反应的非对映立体选择性不高; 当二氢吲哚酮苯环上没有取代时通常得到较高的对映选择性; 当被吸电子的卤素原子取代时, 对映选择性则明显下降.

    图式 21

    图式 21.  手性磷酸催化的靛红酮亚胺69和TMSOF (1a)的不对称插烯Mannich反应
    Scheme 21.  Chiral phosphoric acid-catalyzed asymmetric VMRs of isatin-derived ketimines 69 with TMSOF (1a)
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    α, β/β, γ-不饱和γ-内酯和α, β-不饱和γ-内酰胺不预先活化为二烯醇硅醚形式, 而是现场生成活性二烯醇负离子直接参与插烯Mannich反应, 是更具步骤和原子经济性的方式, 近年来也越来越受到重视[3b]. 2011年, 冯小明课题组[32]报道了N, N'-双氧化物-Sc(Ⅲ) [N, N'-dioxide-Sc(Ⅲ)]络合物Sc(OTf)3/74催化的芳香醛亚胺72和5-甲基-β, γ-不饱和γ-内酯73 [5-甲基-2(3H)-呋喃酮, 当归酮]的插烯Mannich反应(Scheme 22a), 以高顺侧非对映立体选择性和高对映选择性得到化合物(5S, 6R)-75, 同时形成一个手性季碳中心.值得注意的是, 反应中不需要加入额外的碱, 如果加入碱, 如Et3N, 反而会使产率大幅下降, 非对映和对映择性也略有下降(Scheme 22b).对比实验也表明该反应体系不适用于α, β-不饱和γ-内酯76 [2(5H)-呋喃酮]和5-甲基-α, β-不饱和γ-内酯78 [5-甲基-2(5H)-呋喃酮] (Scheme 22c, 22d).

    图式 22

    图式 22.  N, N'-双氧化物-Sc(Ⅲ)络合物[Sc(OTf)3/74]催化的芳香醛亚胺72和5-甲基-β, γ-不饱和γ-内酯(当归酮)73的顺侧选择性不对称直接插烯Mannich反应
    Scheme 22.  N, N'-dioxide-Sc(Ⅲ) complex [Sc(OTf)3/74] catalyzed syn-selective asymmetric VMRs of aryl aldimines with α, β- unsaturated-γ-lactones (γ-angelica lactone) 73
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    2012年, 王立新和徐小英课题组[33]使用天然的金鸡纳碱81作催化剂, 以高达95% ee的对映选择性实现了芳香醛亚胺79和3, 4-二氯/溴-α, β-不饱和γ-内酯80的顺侧选择性插烯Mannich反应, 但反应时间较长, 最短的也要7天(Scheme 23a).加成产物82a在NaBH4/NiCl2·6H2O作用下可以一步还原双键和脱去2个氯原子得到γ-内酯化合物83 (Scheme 23b). 2014年, 他们又将金鸡纳碱衍生物85用于催化靛红酮亚胺84和3, 4-二氯/溴-α, β-不饱和γ-内酯80的插烯Mannich反应(Scheme 23c)[34], 对映选择性高达96% ee, 但非对映(顺侧)立体选择性在中等以下.

    图式 23

    图式 23.  金鸡纳碱类化合物催化的芳香醛亚胺、靛红酮亚胺和3, 4-二氯/溴-α, β-不饱和γ-内酯80间的顺侧选择性插烯Mannich反应
    Scheme 23.  Cinchona alkaloids catalyzed syn-selective asymmetric VMRs of aryl aldimines and isatin-derived ketimines with 3, 4-diCl/Br α, β-unsaturated-γ-lactones 80
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    2013年, Shibasaki和Kumagai课题组[35]报道了[Cu-(CH3CN)4]/PF6(R, RP)-TANIAPHOS络合催化体系, 在二苯基硫代次磷酰酮亚胺87与α, β-不饱和γ-内酯76、3-甲基-α, β-不饱和γ-内酯88及4-甲基-α, β-不饱和γ-内酯89的反应中都得到了非常好的非对映和对映选择性(Scheme 24).但要注意的是, 前者(76)反应的4, 5-顺侧选择性经单晶X射线衍射分析确定; 作者因此推断后两者(88, 89)的反应选择性也是4, 5-顺侧.

    图式 24

    图式 24.  [Cu(CH3CN)4]PF6/(R, RP)-TANIAPHOS催化的酮亚胺和α, β-不饱和γ-内酯间的顺侧不对称选择性插烯Mannich反应
    Scheme 24.  (R, RP)-TANIAPHOS/[Cu(CH3CN)4]PF6 catalyzed syn-selective asymmetric VMRs of ketimines with α, β- unsaturated-γ-lactones
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    在前期工作基础上(Scheme 18)[27], 2015年, Nakamura课题组[36]发展了Zn(Ⅱ)/金鸡纳碱衍生物91催化次磷酰酮亚胺57和α, β-不饱和γ-内酯76间的不对称插烯Mannich反应(Scheme 25).反应的非对映立体选择性和相应的呋喃硅醚的插烯Mannich反应相当(Scheme 18)[27], 对映选择性则略低(80%~88% ee vs. 91%~97% ee).

    图式 25

    图式 25.  Zn(OTf)2/金鸡纳碱类配体体系催化的酮亚胺57和α, β-不饱和γ-内酯76间的反侧选择性不对称插烯Mannich反应
    Scheme 25.  Zn(OTf)2/cinchona alkaloid amide catalyzed anti- selective anti-selective asymmetric VMRs of ketimines 57 with α, β- unsaturated- γ-lactone 76
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    2017年Trost课题组[37]报道了对映选择性优异, 适用性强的Et2Zn/ProPhenol (94)催化体系, 不仅在5-甲基-β, γ-不饱和γ-内酯73(当归酮)和芳香醛亚胺的插烯Mannich反应中得到了高非对映立体(顺侧)选择性和高对映选择性(Scheme 26a).在α, β-不饱和γ-内酯76(呋喃酮)和吸电子性的4-F取代或给电子性的4-MeO取代的苯甲醛亚胺96的插烯Mannich反应中也得到了高非对映立体和高对映选择性(Scheme 26b), 但要注意的是这两个化合物的4, 5-顺侧立体化学未经确认.对于5-取代-α, β-不饱和γ-内酯97 [5-取代-2(5H)-呋喃酮]和亚胺96的反应, 非对映立体选择性和产率因5-位取代基的位阻效应会有所下降, 但对映选择性基本不受影响(Scheme 26c).需要注意的是, 和冯小明等[32]所用的氮上芳基取代的亚胺不同, 该反应所用亚胺的氮上取代基是吸电子且有一定螯合能力的苄氧羰基(Cbz).此外, 这一催化体系的高非对映和对映选择性可能来源于Zn和配体形成了诱导效果更好的双核催化物种, 这有别于之前所发展的单核络合催化体系[32~36].

    图式 26

    图式 26.  Zn(Ⅱ)-ProPhenol双核络合物[ZnEt2/94]催化的芳香醛亚胺和α, β/β, γ-不饱和γ-内酯的顺侧选择性不对称插烯Mannich反应
    Scheme 26.  Zn(Ⅱ)-ProPhenol dinuclear complex [ZnEt2/94] catalyzed syn-selective asymmetric VMRs of aryl aldimines with α, β/β, γ-unsaturated-γ-lactones
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    2018年, 袁伟成和徐小英课题组[38a]实现了硫脲-叔胺化合物102催化的芳香醛亚胺100和3-甲基5-芳基-β, γ-不饱和γ-内酯101间的不对称插烯Mannich反应(Scheme 27), 以中等到优秀的非对映(顺侧)和对映选择性构建了邻氨基醇结构单元及手性季碳中心, 且该反应在克级规模上进行时非对映和对映选择性都基本不变.

    图式 27

    图式 27.  硫脲-叔胺化合物102催化的芳香醛亚胺100和3-甲基5-芳基-β, γ-不饱和γ-内酯101间的顺侧选择性不对称插烯Mannich反应
    Scheme 27.  Thiourea-tertiary amine 102 catalyzed syn-selective asymmetric VMRs of aryl aldimines 100 with 3-methyl-5-aryl-β, γ-unsaturated-γ-lactones 101
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    在这个反应中亚胺氮上的吡啶-2-磺酰基是必不可少的导向基团.对照实验表明吡啶取代基的存在有利于对映选择性的提高, 当氮上取代基由吡啶-2-磺酰基换为苯磺酰基时, 非对映立体选择性基本不变, 但ee值由90%降至73%.

    值得注意的是, 虽然近年来发展的金属/手性配体络合催化体系及有机小分子催化剂在插烯Mannich反应中显示出良好的立体控制能力, 得到高非对映立体选择性和对映选择性, 但普遍存在适用底物有限的问题, 通常仅对芳香醛或特殊的靛红酮亚胺类底物上效果较好, 而且这些底物的亚胺氮上通常要有具备络合能力的吸电子取代基如酰基、次磷酰基和硫代次磷酰基等, 或有导向基如邻位MeO/MeS取代的苯基、吡啶等.开发适用于普通脂肪醛/酮亚胺类底物的不对称催化体系仍是具有挑战性的课题.

    3.   不对称插烯Mannich反应在复杂生物碱合成中的应用

    2008年, Takeya等[39]从百部科直立百部[Stemona sessilifolia (Miq.) Miq. (Stemonaceae)]根部分离到一种新的百部生物碱Sessilifoliamide J (104), 具有6个手性中心和独特的并2-哌啶酮亚结构, 是一个具有相当合成挑战性的化合物. 2011年, 黄培强课题组[40]从该课题组所发展的酰亚胺合成砌块105出发, 经区域和立体选择性还原烷基化引入侧链, 然后氧化脱除氮上烯丙基, 用2-碘酰基苯甲酸(IBX)氧化羟基进行分子内关环后, 产物106经3步转化为N, O-缩醛羟基酰化得到109.后者在TMSOTf促进下与3-甲基呋喃硅醚110进行插烯Mannich反应, 得到两组异构体111a/111b (78:22 dr, 70%)和112a/112b (93:7 dr, 8%).其中主要产物111a通过还原、去苄基、苯磺酰化所得衍生产物的单晶结构确定为8, 9-顺侧产物, 另外3个异构体的结构未确定.从111a出发, 经4步得到四个非对映立体异构体, 主要产物是9-epi-sessilifo- liamide J (113), 而sessilifoliamide J (104)是比例最小的次要产物(Scheme 28)[41].

    图式 28

    图式 28.  百部生物碱9-epi-sessilifoliamide J (113)和sessilifoliamide J (104)的不对称全合成
    Scheme 28.  Asymmetric synthesis of 9-epi-sessilifoliamide J (113) and sessilifoliamide J (104)
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    2013年, 黄培强课题组[42]报道了另一条效率更高的也以插烯Mannich反应为关键步骤的sessilifoliamide J (104)不对称合成路线(Scheme 29).从易得的(S)-焦谷氨醇116出发经4步得到N, O-缩醛中间体118后, 在BF3·Et2O作用下与TMSOF (1a)进行插烯Mannich反应[43], 主要得到顺侧产物119 (anti/syn＝15:85).再经2步就构建了吲哚里西啶核心结构120.随后进行串联的Ley氧化和SmI2参与的酮与丙烯酸苯酯的偶联内酯化反应得到化合物121a和121b (1:2 dr).主要产物121b经六甲基双硅烷基锂(LiHMDS)去质子化-甲基化在酯基α-位引入所需甲基后, 脱除硅基保护, 再经Swern氧化生成中间体醛124, 后者与双官能化有机锌试剂反应构建第二个内酯环, 得到两个差向异构体125a和125b (59:41 dr).次要异构体125b氢化后即得到百部生物碱sessilifoliamide J (104).

    图式 29

    图式 29.  第二代百部生物碱sessilifoliamide J不对称合成路线
    Scheme 29.  Second generation approach to sessilifoliamide J
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    一叶萩生物碱类化合物具有特征的桥连四环结构以及多个手性中心, 一直是合成化学家感兴趣的合成目标. 2013年, Gademann课题组[44]用化合物126在Et3N作用下与三异丙基硅基三氟甲磺酸酯(TIPSOTf)反应现场生成并环烯醇硅醚127, 然后在路易斯酸作用下与N, O-缩醛128进行插烯Mannich反应, 得到两个可分离的非对映异构体(1:1 dr), 从其中的一个异构体129出发, 完成了一叶萩生物碱virosaine A (130)和bubbiali- dine (131)首次对映选择性合成(Scheme 30a). 2017年, 他们又利用相同的反应体系进行N, O-缩醛139的插烯Mannich反应, 主要得到异构体133 (4.3:1 dr), 以此为关键中间体快速完成了生物碱virosaine A (130)对映体secu'amamine E (134)的首次对映选择性合成, 以及bubbialine (135)的对映选择性合成(Scheme 30b)[45].

    图式 30

    图式 30.  一叶萩生物碱virosaine A和secu'amamine E及相关生物碱bubbialidine和bubbialine的不对称全合成
    Scheme 30.  Asymmetric synthesis of alkaloids virosaine A and secu'amamine E and related alkaloids bubbialidine and bubbialine
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    2015年, 黄培强课题组试图通过氯丁醛亚胺136和3-甲基呋喃硅醚137反应得到4, 5-反侧加成产物138[7, 10], 进行天然产物pandamarilactonine-B (139)的合成.但发现反应得到是4, 5-顺侧加成产物140 (Scheme 31)[28a, 46].这与TBSOF (1c)在相同条件下所得的4, 5-反侧立体选择性不同(Scheme 5), 这可能是C-2位甲基的影响所致[28a, 47]. syn-140经“一瓶”反应高对映选择性地得到天然产物(－)-pandamarilactonine-A [(－)-143].

    图式 31

    图式 31.  (－)-pandamarilactonine-A的不对称合成
    Scheme 31.  Asymmetric synthesis of (－)-pandamarilactonine- A
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    值得注意的是, 呋喃硅醚或α, β/β, γ-不饱和γ-内酯与非环状亚胺的插烯Mannich反应所得产物的4, 5位的相对立体化学似乎与呋喃环上是否有取代基密切相关:取代呋喃硅醚或取代的α, β/β, γ-不饱和γ-内酯大都得到4, 5-顺侧加成产物[3b, 3e] (Schemes 22, 23, 26, 27, 28), 鲜见以4, 5-反侧加成产物为主(Scheme 20); 无取代的呋喃硅醚或α, β/β, γ-不饱和γ-内酯的反应则大多以4, 5-反侧加成产物为主[3b, e](Scheme 2, 5, 13, 15, 17, 24), 很少见到以4, 5-顺侧加成产物为主的情况(Scheme 13).有趣的是, 呋喃硅醚或α, β/β, γ-不饱和γ-内酯与环状亚胺或亚胺鎓的插烯Mannich反应结果正好相反, 即当呋喃环上无无取代时, 主要得到4, 5-顺侧加成产物; 当呋喃环上有取代时, 主要得到4, 5-反侧加成产物[3b, 3e].但需要注意的是, 当环状亚胺或亚胺鎓底物为手性化合物时, 该反应的4, 5-位顺、反侧选择性可能再次颠倒[3b, 3e, 41].

    2016年, 黄培强课题组[48]对(Rs)-叔丁基亚磺酰胺7b与TBSOP (2b)的插烯Mannich进行了系统研究, 与TBSOF (1c)的结果类似(Scheme 5), 反应高产率和高立体选择性地构建了含(S)-C(5)手性中心和4, 5-反侧邻二胺结构单元的α, β-不饱和γ-内酰胺化合物144 (Scheme 32), 主要产物构型由单晶X射线衍射分析确定.反应具有很好的底物适用性, 烷基醛亚胺的选择性均大于99:1, 高于芳基醛亚胺的选择性(＞99:1~82:18 dr).插烯反应产物144a经氢化还原双键, BH3·SMe2还原内酰胺得到中间体146, 脱除侧链羟基的TIPS保护基后甲磺酰化得到关环前体147, 然后用三氟乙酸脱去Boc后直接加入K2CO3顺利构建1-氨基-吡咯里西啶结构, 最后“一瓶”完成脱除亚磺酰基和酰化反应, 实现了天然产物(+)-absouline (149)的合成.

    图式 32

    图式 32.  叔丁基亚磺酰亚胺7与TBSOP (2b)间的反侧选择性不对称插烯Mannich反应及(+)-absouline的合成
    Scheme 32.  anti-Selective asymmetric VMRs of t-BS-imines 7 with TBSOP(2b) and the synthesis of (+)-absouline
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    Loline生物碱具有和尼古丁相近的杀虫活性, 但对哺乳类动物几乎无毒, 是一种潜在的环境友好的天然农药. Loline类化合物的核心结构是由1-氨基吡咯里西啶和一个独特的C(2)与C(7)位的氧桥环组成的紧凑的杂三环结构, 环上有4个连续的手性中心, 极性官能团彼此靠近, 具有较大的张力.这种看似简单的结构, 对于合成化学家来说却是一个很大的挑战. 2016年, 黄培强课题组[49]在前期以Mukaiyama插烯aldol反应(VMAR)为关键步骤完成N-乙酰基norloline不对称全合成的基础上, 继续探索利用插烯Mannich反应完成loline类生物碱的合成(Schemes 33, 34)[50].首先, 在Cu(OTf)2促进下, 实现TBSOP (2b)与甘油醛叔丁基亚磺酰亚胺(R, RS)-7c间的高反侧非对映立体选择性插烯Mannich反应, 一步构建了所需的反侧邻二胺结构片段144b.值得注意的是, 相对于一般的手性叔丁基亚磺酰亚胺(图式 5, 32), 该反应中三氟甲磺酸盐[M(OTf)n]参与得到的非对映立体选择性(＞99:1)要比TMSOTf (4:1)和TBSOTf (6:1)的要高.而且底物中亚胺α-位手性中心控制作用和手性辅助基诱导效应在反应中有协同作用, 亚胺α-位构型相反的(S, RS)-7d在相同条件下的反应的非对映立体选择性只有55:45, 产率也有所降低(Scheme 33).

    图式 33

    图式 33.  叔丁基亚磺酰亚胺7c, 7d与TBSOP (2b)的反侧选择性不对称插烯Mannich反应
    Scheme 33.  anti-Selective asymmetric VMRs of t-BS-imines 7c, 7d with TBSOP (2b)
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    从具有所需的反侧邻二胺结构片段的化合物144b出发, 在内酰胺羰基β位引入羟基, 再经氧化-还原反应翻转羟基构型得到了具有四个所需的连续手性中心化合物152, 然后通过简单的官能团转化、去保护及分子内关环, 顺利得到吡咯里西啶154, 脱去硅基保护基, 高温下构建氧桥环即得到了类天然产物N-叔丁砜基norloline (156) (Scheme 34).

    图式 34

    图式 34.  类天然产物N-叔丁砜基norloline (156)的不对称合成
    Scheme 34.  Asymmetric synthesis of N-Bus norloline (156)
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    2017年, Chida/Sato课题组[51]从γ-溴代丁酸乙酯157出发经7步合成了百部酰胺158 (Scheme 35), 然后在Vaska络合物[IrCl(CO)(PPh3)2]催化下选择性还原158中更为惰性的γ-内酰胺, 得到烯胺中间体159; 在2-硝基苯甲酸作用下烯胺159现场转化为亚胺鎓160, 与3-甲基呋喃硅醚161发生插烯Mannich反应得到2个差向异构体anti-162a和syn-162b (1:1.4 dr), 虽然非对映立体选择性很低, 但C(3)位的选择性是单一的, 且为所需的R构型; 此外, 次要异构体anti-162a可以在室温下和1, 8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)作用转化为所需的主要异构体syn-162b (1:1.2 dr).最后立体选择性还原双键, 完成了百部生物碱163的不对称全合成.

    图式 35

    图式 35.  百部碱163的不对称合成
    Scheme 35.  Asymmetric synthesis of stemonine (163)
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    4.   结论

    近年来, 随着基于杂环(α, β/β, γ-不饱和γ-内酯和α, β-不饱和γ-内酰胺)的不对称插烯Mannich反应研究的深入, 可以很好地实现反应的非对映和对映选择性控制, 还可以构造手性季碳中心, 为合成化学家提供了灵活丰富的手段.手性辅助基诱导的不对称插烯Mannich反应具有良好的底物适用性, 并成功应用在一些重要的、具有挑战性的生物碱的不对称合成中.不对称催化的直接插烯Mannich反应由于其原子和步骤经济性, 是后续研究的重要方向.已发展的不对称催化体系通常在芳香醛或特殊的靛红酮亚胺类底物上效果较好; 而且这些底物的亚胺氮上通常要有具备络合能力的吸电子取代基如酰基、次磷酰基和硫代次磷酰基等, 或有导向基如邻位MeO/MeS取代的苯基、吡啶等.开发适用于普通脂肪醛/酮亚胺类底物的不对称催化体系是具有挑战性的课题.相对于已发展的多个金属/手性配体络合催化体系, 适用于基于杂环的不对称插烯Mannich反应的有机小分子催化剂报道相对较少[52], 因此也有待于进一步研究.此外, 不对称催化的插烯Mannich反应在合成中的应用也尚待开展.

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  • 图式 1  基于杂环的手性底物控制的插烯Mannich反应

    Scheme 1  Heterocycle-based chiral substrate-controlled vinylogous Mannich reactions

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    图式 2  2-甲氧基苯胺(3)、(R)-甘油醛(4)和N-Boc-2-叔丁基二甲基吡咯硅醚(TBSOP, 2b)间的三组分插烯Mannich型反应及在奥司他韦酸合成中的应用

    Scheme 2  Three-component vinylogous Mannich-type reactions of 2-methoxyaniline (3) and (R)-glyceraldehyde (4) with N-Boc-2-(tert-butyldimethylsilyloxy)pyrrole (TBSOP, 2b), and its application to the synthesis of oseltamivir carboxylates (6)

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    图式 3  手性叔丁基亚磺酰亚胺在手性胺合成中的应用

    Scheme 3  Chiral N-tert-butanesulfinimines (t-BS-imines) application to the synthesis of chiral amines

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    图式 4  基于2-叔丁基二甲基呋喃硅醚(TBSOF, 1c)与叔丁基亚磺酰亚胺不对称插烯Mannich反应的方法学

    Scheme 4  Methodology based on the VMRs of 2-(tert-butyldimethylsilyloxy)furan (TBSOF, 1c) with t-BS-imines

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    图式 5  TBSOF (1c)与叔丁基亚磺酰亚胺(7)间的反侧选择性不对称插烯Mannich反应

    Scheme 5  anti-Selective asymmetric VMRs of TBSOF (1c) with t-BS-imines (7)

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    图式 6  TBSOF (1c)与叔丁基亚磺酰亚胺7间的插烯Mannich反应可能的过渡态

    Scheme 6  Plausible transition state for VMRs of TBSOF (1c) with t-BS-imines 7

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    图式 7  不对称插烯Mannich反应产物anti-8转化的若干重要合成中间体

    Scheme 7  Some synthetic intermediates available from VMR product anti-8

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    图式 8  生物碱(－)-deoxoprosophylline的快速不对称合成

    Scheme 8  Concise synthesis of alkaloid (－)-deoxoprosophylline

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    图式 9  生物碱mannolactam, dexoymannojirimycin和prosopinine的形式合成

    Scheme 9  Formal syntheses of alkaloids mannolactam, dexoymannojirimycin and prosopinine

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    图式 10  中间体anti-8a在生物碱L-dexoyallonojirimycin和L-3-表-芥麦碱(L-3-epi-fagomine)合成中的应用

    Scheme 10  Applications of anti-8a to the syntheses of alkaloids L-dexoyallonojirimycin and L-3-epi-fagomine

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    图式 11  γ-分泌酶抑制剂L-685, 458关键前体12b的合成

    Scheme 11  Synthesis of key precursor 12b of γ-secretase inhibitor L-685, 458

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    图式 12  靛红衍生的酮酰亚胺27, 30与2-三甲基呋喃硅醚1a, 28的反侧选择性插烯Mannich反应

    Scheme 12  anti-Selective VMR of isatin ketimines 27, 30 with 2-trime-thylsilyloxy furans 1a and 28

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    图式 13  TBSOF (1c)与(S)-2-氯四氟乙基亚磺酰亚胺(CTFSA) 32的不对称插烯Mannich反应

    Scheme 13  Asymmetric VMRs of TBSOF (1c) with (S)-2-chlorotetrafluoroethanesulfinamide (CTFSA) 32

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    图式 14  半乳糖基醛亚胺34与TMSOF (1a)的反侧选择性不对称插烯Mannich反应

    Scheme 14  anti-Selective VMR of N-galactosylaldimines 34 with TMSOF (1a)

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    图式 15  TMSOF (1a)与古洛糖衍生的手性硝酮38的反侧选择性不对称插烯Mannich反应

    Scheme 15  anti-Selective asymmetric VMRs of TMSOF (1a) with L-gulose-derived chiral nitrones 38

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    图式 16  多抗霉素C 44和45的形式合成

    Scheme 16  Formal syntheses of polyoxins C 44 and 45

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    图式 17  AgOAc/轴手性膦配体体系催化的醛亚胺和TMSOF (1a)和28b的反侧选择性不对称插烯Mannich反应

    Scheme 17  AgOAc/axially chiral phosphine ligands catalyzed anti-selective asymmetric VMRs of aldimines with TMSOF (1a) and 28b

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    图式 18  Cu(OAc)2/金鸡纳碱衍生物58络合体系催化的酮亚胺和TMSOF (1a)的反侧选择性不对称插烯Mannich反应

    Scheme 18  Cu(OAc)2/cinchona alkaloid amide complex 58 catalyzed anti-selective asymmetric VMRs of ketimines with TMSOF (1a)

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    图式 19  AgOAc/氨基酸源配体63a, 63b催化的醛亚胺和2-三甲基吡咯硅醚(TMSOP, 2a)的反侧选择性不对称插烯Mannich反应

    Scheme 19  AgOAc/amino acid-based ligands 63a, 63b catalyzed anti-selective asymmetric VMRs of aldimines with N-Boc-trimethylsilyloxypyrrole (TMSOP, 2a)

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    图式 20  AgOAc/别异亮氨酸源配体络合体系催化的醛亚胺67和呋喃硅醚28c的反侧选择性不对称插烯Mannich反应

    Scheme 20  AgOAc/L-alloisoleucine-derived ligand complex catalyzed anti-selective asymmetric VMRs of aldimines 67 with siloxyfuran 28c

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    图式 21  手性磷酸催化的靛红酮亚胺69和TMSOF (1a)的不对称插烯Mannich反应

    Scheme 21  Chiral phosphoric acid-catalyzed asymmetric VMRs of isatin-derived ketimines 69 with TMSOF (1a)

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    图式 22  N, N'-双氧化物-Sc(Ⅲ)络合物[Sc(OTf)3/74]催化的芳香醛亚胺72和5-甲基-β, γ-不饱和γ-内酯(当归酮)73的顺侧选择性不对称直接插烯Mannich反应

    Scheme 22  N, N'-dioxide-Sc(Ⅲ) complex [Sc(OTf)3/74] catalyzed syn-selective asymmetric VMRs of aryl aldimines with α, β- unsaturated-γ-lactones (γ-angelica lactone) 73

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    图式 23  金鸡纳碱类化合物催化的芳香醛亚胺、靛红酮亚胺和3, 4-二氯/溴-α, β-不饱和γ-内酯80间的顺侧选择性插烯Mannich反应

    Scheme 23  Cinchona alkaloids catalyzed syn-selective asymmetric VMRs of aryl aldimines and isatin-derived ketimines with 3, 4-diCl/Br α, β-unsaturated-γ-lactones 80

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    图式 24  [Cu(CH3CN)4]PF6/(R, RP)-TANIAPHOS催化的酮亚胺和α, β-不饱和γ-内酯间的顺侧不对称选择性插烯Mannich反应

    Scheme 24  (R, RP)-TANIAPHOS/[Cu(CH3CN)4]PF6 catalyzed syn-selective asymmetric VMRs of ketimines with α, β- unsaturated-γ-lactones

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    图式 25  Zn(OTf)2/金鸡纳碱类配体体系催化的酮亚胺57和α, β-不饱和γ-内酯76间的反侧选择性不对称插烯Mannich反应

    Scheme 25  Zn(OTf)2/cinchona alkaloid amide catalyzed anti- selective anti-selective asymmetric VMRs of ketimines 57 with α, β- unsaturated- γ-lactone 76

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    图式 26  Zn(Ⅱ)-ProPhenol双核络合物[ZnEt2/94]催化的芳香醛亚胺和α, β/β, γ-不饱和γ-内酯的顺侧选择性不对称插烯Mannich反应

    Scheme 26  Zn(Ⅱ)-ProPhenol dinuclear complex [ZnEt2/94] catalyzed syn-selective asymmetric VMRs of aryl aldimines with α, β/β, γ-unsaturated-γ-lactones

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    图式 27  硫脲-叔胺化合物102催化的芳香醛亚胺100和3-甲基5-芳基-β, γ-不饱和γ-内酯101间的顺侧选择性不对称插烯Mannich反应

    Scheme 27  Thiourea-tertiary amine 102 catalyzed syn-selective asymmetric VMRs of aryl aldimines 100 with 3-methyl-5-aryl-β, γ-unsaturated-γ-lactones 101

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    图式 28  百部生物碱9-epi-sessilifoliamide J (113)和sessilifoliamide J (104)的不对称全合成

    Scheme 28  Asymmetric synthesis of 9-epi-sessilifoliamide J (113) and sessilifoliamide J (104)

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    图式 29  第二代百部生物碱sessilifoliamide J不对称合成路线

    Scheme 29  Second generation approach to sessilifoliamide J

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    图式 30  一叶萩生物碱virosaine A和secu'amamine E及相关生物碱bubbialidine和bubbialine的不对称全合成

    Scheme 30  Asymmetric synthesis of alkaloids virosaine A and secu'amamine E and related alkaloids bubbialidine and bubbialine

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    图式 31  (－)-pandamarilactonine-A的不对称合成

    Scheme 31  Asymmetric synthesis of (－)-pandamarilactonine- A

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    图式 32  叔丁基亚磺酰亚胺7与TBSOP (2b)间的反侧选择性不对称插烯Mannich反应及(+)-absouline的合成

    Scheme 32  anti-Selective asymmetric VMRs of t-BS-imines 7 with TBSOP(2b) and the synthesis of (+)-absouline

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    图式 33  叔丁基亚磺酰亚胺7c, 7d与TBSOP (2b)的反侧选择性不对称插烯Mannich反应

    Scheme 33  anti-Selective asymmetric VMRs of t-BS-imines 7c, 7d with TBSOP (2b)

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    图式 34  类天然产物N-叔丁砜基norloline (156)的不对称合成

    Scheme 34  Asymmetric synthesis of N-Bus norloline (156)

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    图式 35  百部碱163的不对称合成

    Scheme 35  Asymmetric synthesis of stemonine (163)

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    表 1  M(OTf)n/H2O、TfOH或MsOH促进的TBSOF (1c)与叔丁基亚磺酰亚胺7a间的反侧选择性不对称插烯Mannich反应

    Table 1.  M(OTf)n/H2O, TfOH or MsOH promoted anti-selective asymmetric VMR of TBSOF (1c) with t-BS-imine 7a

    Entrypromoter (0.2 equiv.)H2O/equiv.anti:syn (yield/%)
    1Sm(OTf)31.586:14 (93)
    2Sm(OTf)3－51:49 (55)
    3Sm(OTf)31082:18 (92)
    4－1.5NR
    5Yb(OTf)31.585:15 (90)
    6Cu(OTf)21.585:15 (85)
    7Zn(OTf)21.584:16 (88)
    8TfOH (0.8 equiv.)－82:18 (79)
    9MsOH (0.8 equiv.)－84:16 (87)
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  • 发布日期:  2018-09-01
  • 收稿日期:  2018-06-03
  • 修回日期:  2018-08-22
  • 网络出版日期:  2018-09-22
通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com
  • 1. 

    沈阳化工大学材料科学与工程学院 沈阳 110142

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