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• 杂环化合物是为数最多的有机化合物, 其应用前景也非常广阔的, 目前杂环化合物在农药、医药、材料等领域都有广泛的应用.二氢嘧啶类化合物就是其中一类不可或缺的杂环化合物, 其衍生物具有潜在的生物活性和药理活性^[1], 在生物和医药领域中扮演着重要角色^[2].诸如在生物方面作为TIE-2和VEGFR2活性抑制剂^[3]、蛋白激酶抑制剂以及具有对T细胞的活化功能、抗肿瘤活性, 同样广泛应用在淋巴细胞特异性激酶和DNA拓扑异构酶I, 具有潜在、强大的选择性ATP位点, 可以直接抑制酪氨酸受体蛋白激酶和提高心血管的活性^[4].此外, 人们还发现二氢嘧啶衍生物还可以作为合成除草剂药物的重要骨架, 例如磺酰胺除草剂、甲氧磺草胺等^[5].近年来一系列新的杀真菌剂-咪唑菌胺和啶磺草胺被广泛应用在农业上^[6].

  到目前为止, 关于二氢嘧啶类衍生物的合成方法已经层出不穷^[7], 例如在乙醇^[8]和N, N-二甲基甲酰胺(DMF)^[9]溶剂中加热回流、无溶剂参与反应^[10], 微波照射反应^[11]等各种合成方法.此外, 在催化剂的选择上也有进一定的发展, 包括对甲苯磺酸^[12]、盐酸硫胺素(VB₁)^[13]、碘^[14]、[Bmim]BF₄^[15]、[bmim]Br^[16]、纳米二氧化硅^[17]、醋酸^[18]、氨基磺酸^[19]、离子液体^[20]等作为催化剂合成二氢嘧啶类衍生物.然而上述方法还是有些不足之处, 需要改进和完善, 比如说产率较低、反应条件苛刻、反应时间过长以及使用有毒的有机溶剂和催化剂.因此, 我们有必要进一步开发一种有效和方便的方法来构建这种类型的杂环化合物.

  在新世纪初, 人们广泛认为现代有机合成最重要的主题之一是开发高效、实用和环境友好的合成方法^[21].由于许多合成过程中最大的污染问题是使用有机溶剂和有毒催化剂, 在无毒或低毒的溶剂、催化剂参与下开发有机反应成为一个重要的挑战^[22].众所周知, EtOH是一种便宜且毒性较低的溶剂, 用于有机合成反应可以大幅度降低对环境的污染. Amberlyst-15是基于交联的苯乙烯二乙烯基苯共聚物的大网络聚合物树脂制成的具有高度酸性的固态催化剂, 目前多种反应的发生都需要该催化剂的参与, 例如Fried-Lander法合成喹啉、氢化反应^[23]、苄基化反应^[24]、二羰基化合物的加氢烷基化反应, Amberlyst-15之所以能够引起我们的注意, 是因为其无毒的性质和容易从反应混合物中分离出来, 是一种绿色的催化剂.因此, 我们研究了一种以EtOH作为反应媒介, 固体酸Amberlyst-15作为反应催化剂的三组分一锅法合成多取代[1,2,4]三唑并[1, 5-a]嘧啶类衍生物及二氢苯并[4,5]咪唑并[1, 2-a]嘧啶类衍生物.

  1.   结果与讨论

  1.1   反应条件优化

  为了优化最佳的反应条件, 我们以3-氟苯甲醛(1a)、丙酰乙酸甲酯(2a)和3-氨基-1, 2, 4-三唑(3)为底物建立模板反应, 以Amberlyst-15为催化剂, 通过改变催化剂的用量、溶剂的种类以及温度进行一系列的研究, 结果如表 1所示.首先, 对催化剂的用量进行了筛选, 通过对比发现当催化剂Amberlyst-15的用量为20 mol%时, 该反应的反应效果最佳, 可以达到75%, 在不加任何催化剂的条件下, 延长反应时间至10 h, 反应产率也仅为10%.然而, 增加催化剂的用量至30 mol%时, 目标化合物的产率并没有明显增加(表 1, Entries 1~4).因此, 确立了最佳催化剂的用量为20 mol%.然后, 对反应溶剂进行了优化, 研究了四氢呋喃(THF)、甲苯、MeCN, 二氯甲烷(DCM)、DMF, MeOH溶剂对该反应的影响, 当使用THF, 甲苯, MeCN, DCM, DMF作为溶剂时, 目标产物5a的产率并不理想, 最高的产率也只有60%(表 1, Entries 5~10).当使用MeOH作为溶剂时, 该反应的反应效果最好, 目标化合物5a的产率可达78%.从绿色化学提倡的经济和环保的角度考虑, 我们选择EtOH作为最佳的反应溶剂.最后, 考察了温度对反应产率的影响, 在50 ℃的低温下, 目标产物的产率极低(表 1, Entry 11).提高反应温度至60 ℃时, 目标化合物的产率有所提高(表 1, Entry 12).为了获得更高的产率, 我们将反应温度提升至80 ℃, 但发现产率并没有明显提高(表 1, Entry 13).因此, 我们选择的70 ℃为反应的最佳温度.

  表 1

  

  表 1  合成二氢-[1,2,4]三唑并[1, 5-a]嘧啶的条件筛选^a

  Table 1.  Reaction optimization for synthesis of dihydro-[1,2,4] triazole [1, 5-a] pyrimidine

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  Entry	Catalyst/mol%	Solvent	Temp./℃	Yieldb%
  1	0	EtOH	70	10
  2	10	EtOH	70	42
  3	20	EtOH	70	75
  4	30	EtOH	70	76
  5	20	THF	65	30
  6	20	Toluene	110	54
  7	20	MeCN	80	60
  8	20	DCM	40	30
  9	20	DMF	120	50
  10	20	MeOH	70	78
  11	20	EtOH	50	＜10
  12	20	EtOH	60	42
  13	20	EtOH	80	73
  a Reactions were carried out with aromatic aldehyde 1a (1 mmol), methyl 3-oxovalerate 2a (1 mmol), 3-amino-1, 2, 4-triazole 3a (1 mmol) in solvent (10 mL) for 3 h; b Isolated yield,

  1.2   底物的拓展

  在建立了最佳的反应条件后, 探究了一系列不同的取代基对该反应的影响, 结果如表 2所示.首先, 对[1,2,4]三唑并嘧啶类化合物的底物进行拓展.以芳香醛、β-酮酸酯、3-氨基-1, 2, 4-三唑为原料, EtOH为溶剂, Amberlyst-15为催化剂, 70 ℃的条件下经三组分一锅法合成[1,2,4]三唑并嘧啶类化合物5a~5m, 化合物的产率为71%~79%.在对底物的普适性研究的过程中, 发现芳香醛的苯环上含有吸电子基团(如Br, Cl, F, NO₂)时可以使反应更加容易进行, 得到产率较高的目标产物.相反, 当使用含有供电子基团(如CH₃, OCH₃, OH等)得不到相应的目标产物, 可能是因为芳香醛的苯环上含有的吸电子基可以增加醛的电负性, 使其更加容易发生加成反应.紧接着, 用2-氨基苯并咪唑代替3-氨基-1, 2, 4-三唑, 与芳香醛、β-酮酸酯三组份一锅法反应同样得到了产率较高的目标产物二氢苯并[4,5]咪唑并[1, 2-a]嘧啶6a~6g.化合物的产率为69%~81%.

  表 2

  

  表 2  二氢嘧啶衍生物的合成^a

  Table 2.  Synthesis of dihydropyrimidine derivatives

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  Entry	3/4	R1	R2	R3	Product	Yieldb/%
  1	3	3-F	Et	Me	5a	75
  2	3	4-Br	Et	Me	5b	74
  3	3	4-Cl	Et	Me	5c	74
  4	3	4-F	Et	Me	5d	73
  5	3	4-F	n-Pr	Et	5e	79
  6	3	4-Br	n-Pr	Et	5f	78
  7	3	2-Cl	Et	Me	5g	75
  8	3	3-F	Me	Et	5h	75
  9	3	4-Cl	Me	Et	5i	74
  10	3	4-Br	Me	Et	5j	71
  11	3	4-F	Me	Et	5k	74
  12	3	3-Br-4-F	Me	Et	5l	75
  13	3	4-NO2	Me	Et	5m	71
  14	4	H	Et	Me	6a	81
  15	4	4-F	Me	Et	6b	79
  16	4	H	Me	Et	6c	80
  17	4	4-Br	Me	Et	6d	81
  18	4	4-NO2	Me	Et	6e	67
  19	4	3-Cl-4-F	Me	Et	6f	69
  20	4	3-Cl	Me	Et	6g	71
  a Reactions were carried out with aromatic aldehyde 1 (1 mmol), β-keto acid ester 2a (1 mmol), 3-amino-1, 2, 4-triazole (3, 1 mmol) or 2-aminobenzimidazole 4 (1 mmol), Amberlyst-15 (20 mol%) in solvent (10 mL) for 3 h; b Isolated yield.

  1.3   催化剂重复利用的研究

  接下来对Amberlyst-15催化剂重复利用进行了研究, 结果如图 1所示.从图中我们可以发现Amberlyst- 15催化目标产物重复使用3次催化效率5a的产率没有明显降低, 当催化剂循环使用第4次时需要延长反应时间至4 h, 反应产率会有所降低, 然而当Amberlyst-15催化剂第5次使用时, 即使延长反应时间至8h, 产率依然很低, 产率只能达到60%.

  图 1

  

  图 1.  催化剂循环使用

  Figure 1.  Recycling of catalyst

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  1.4   多取代二氢-[1,2,4]三唑并[1, 5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯衍生物合成机理

  所有目标产物的分子结构都进行¹H NMR, ¹³C NMR, IR, HRMS表征, 化合物的结构符合波谱数据.我们提出了一个可能反应机理(Scheme 1).首先, Amberlyst-15作为一个强的质子供给体, 为芳香醛1的羰基氧提供质子使其更容易受到二羰基化合物形成的烯醇互变体2的进攻, 然后得到质子的芳香醛1与2的烯醇互变体发生Knoevenagel缩合反应, 形成中间体A, 接着, 3-氨基-1, 2, 4-三唑的NH上的孤对电子进攻中间体A, 发生亲核加成, 并伴随着电子转移形成中间体B, 中间体B经历合环、脱去一个水分子最终得到目标产物5.

  图式 1

  

  图式 1.  多取代二氢-[1,2,4]三唑并[1, 5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯衍生物反应机理

  Scheme 1.  Reaction mechanism of multiple substituted dihydrogen[1,2,4]triazole-[1, 5-a]pyrimidine-6-ethyl formate derivatives

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  2.   结论

  提出了一个高效、便捷的方法来合成三唑并[1, 5-a]嘧啶及二氢苯并[4,5]咪唑并[1, 2-a]嘧啶类衍生物.在该反应中使用固体酸性催化剂离子交换树脂Amberlyst-15作为催化剂, 乙醇作为溶剂, 芳香醛、β-酮酸酯、3-氨基-1, 2, 4-三唑或者2-氨基苯并咪唑为原料, 经三组分一锅法反应合成一系列目标化合物5a~5m和6a~6g.该方法使用无毒、绿色的溶剂; 采用可再生、易分离、较为低毒的催化剂; 具有反应时间短, 后处理简单, 催化剂可以循环利用4次催化活性无明显下降的优点, 符合绿色化学的基本标准.

  3.   实验部分

  3.1   仪器与试剂

  INOVA-400型核磁共振仪(400 MHz), 内标四甲基硅烷(TMS), 溶剂DMSO-d₆, 瑞士BUCHIB2540型熔点仪(温度计经校正); Brucker Equinox55FT-IR (KBr压片)红外光谱仪, API 2000 LC-MS(ESI)质谱仪.所用试剂和溶剂均为市售分析纯试剂, 无殊特处理, 直接使用.

  3.2   实验方法

  3.2.1   三组分一锅法合成7-芳基-5-甲基-4, 7-二- [1,2,4]三唑并[1, 5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯衍生物5

  将芳香醛1 (1.0 mmol)、β-酮酸酯2 (1.0 mmol)和3-氨基-1, 2, 4-三唑(3, 1.0 mmol)或者2-氨基苯并咪唑(4, 1.0 mmol)溶于10 mL EtOH中, 紧接着加入20 mol% Amberlyst-15催化剂, 70 ℃下加热3 h, 用薄层色谱(TLC)跟踪反应至结束.将反应混合物冷却至室温, 将催化剂过滤, 用5~10 mL乙醇洗涤催化剂, 滤液倒入25 mL小烧杯中静置1~2 d.待体系中有固体析出, 抽滤, 用80%乙醇洗涤的到粗产物, 干燥后, 用V(EtOH):V(DMF)＝8:1重结晶得到纯度较高的目标产物5a~5m.

  7-(3-氟苯基)-5-乙基-4, 7-二氢-[1,2,4]三唑并[1, 5-a]嘧啶-6-甲酸甲酯(5a):淡黄色晶体, m.p. 187.7~189.4 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 10.80 (s, 1H, NH), 7.64 (s, 1H, CH＝N), 7.34~7.28 (m, 2H, ArH), 7.28~7.24 (m, 1H, ArH), 7.24~7.16 (m, 2H ArH), 6.32 (s, 1H, CH), 3.52 (s, 3H, OCH₃), 2.98~2.66 (m, 2H, CH₂), 1.37~1.02 (m, 3H, CH₃); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ: 165.2, 162.1 (d, J＝244.4 Hz), 153.0, 150.4, 147.2, 144.8 (d, J＝6.4 Hz), 130.7 (d, J＝8.1 Hz), 122.9 (d, J＝2.6 Hz), 114.9 (d, J＝21.0 Hz), 113.8 (d, J＝21.8 Hz), 95.9, 58.9, 51.1, 40.3, 39.1, 24.9, 13.4; IR (KBr) ν: 3369 (NH), 2938 (C—H), 1707, 1652, 1578, 1482 (C＝C, C＝N), 1307, 1259, 1192, 1077 (C—O, C—N), 791, 653, 585 cm^－1; HRMS (ESI) calcd for C₁₅H₁₅N₄O₂FNa [M+Na]⁺ 325.1071, found 325.1063.

  7-(4-溴苯基)-5-乙基-4, 7-二氢-[1,2,4]三唑并[1, 5-a]嘧啶-6-甲酸甲酯(5b):淡黄色晶体, m.p. 195.5~196.2 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 10.88 (s, 1H, NH), 7.69 (s, 1H, CH, CH＝N), 7.62~7.45 (m, 2H, ArH), 7.31~7.11 (m, 2H, ArH), 6.30 (s, 1H, CH), 3.66~3.39 (m, 3H, OCH₃), 2.83 (dt, J＝12.4, 7.4 Hz, 2H, CH₂), 1.15 (dt, J＝13.9, 7.4 Hz, 3H, CH₃); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ: 165.2, 152.9, 150.4, 147.2, 141.6, 131.6, 129.2, 121.3, 96.0, 58.9, 51.1, 40.3, 39.0, 24.9, 13.4; IR (KBr) ν: 3397 (NH), 2907 (C—H), 1765 1647, 1587 1485 (C＝C, C＝N), 1374, 1304, 1247, 1070, 1048 (C—O, C—N), 767, 729, 575 cm^－1; HRMS (ESI) calcd for C₁₅H₁₆N₄- O₂Br [M+H]⁺ 363.0451, found 363.0440.

  7-(4-氯苯基)-5-乙基-4, 7-二氢-[1,2,4]三唑并[1, 5-a]嘧啶-6-甲酸甲酯(5c):淡黄色固体, m.p. 218.7~220.4 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 10.86 (s, 1H, NH), 7.66 (s, 1H, CH＝N), 7.42~7.33 (m, 2H, ArH), 7.29~7.18 (m, 2H, ArH), 6.29 (s, 1H, CH), 3.52 (s, 3H, OCH₃), 2.90~2.76 (m, 2H, CH₂), 1.20 (t, J＝7.4 Hz, 3H, CH₃); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ: 165.2, 152.9, 150.5, 147.2, 141.2, 132.7, 128.9, 128.7, 96.1, 58.8, 51.1, 40.3, 39.1, 24.9, 13.4; IR (KBr) ν: 3392 (NH), 2971 (C—H), 1705, 1649, 1589, 1496 (C＝C, C＝N), 1378, 1309, 1248, 1089, 1014 (C—O, C—N), 770, 725, 577 cm^－1; HRMS (ESI) calcd for C₁₅H₁₅N₄O₂ClNa [M+Na]⁺ 341.0775, found 341.0766.

  7-(4-氟苯基)-5-乙基-4, 7-二氢-[1,2,4]三唑并[1, 5-a]嘧啶-6-甲酸甲酯(5d):淡黄色固体, m.p. 215.4~216.7 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 10.86 (s, 1H, NH), 7.68 (s, 1H, CH＝N), 7.32~7.23 (m, 2H, ArH), 7.20~7.11 (m, 2H, ArH), 6.35 (s, 1H, CH), 3.54 (s, 3H, OCH₃), 2.90~2.79 (m, 2H, CH₂), 1.23 (t, J＝7.4 Hz, 3H, CH₃); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ: 165.2, 161.7 (d, J＝244.1 Hz), 152.6, 150.3, 147.1, 138.4, 129.0 (d, J＝8.4 Hz), 115.4 (d, J＝21.6 Hz), 96.3, 58.7, 51.1, 40.3, 39.1, 24.8, 13.4; IR (KBr) ν: 3385 (NH), 2971 (C—H), 1702, 1651, 1584, 1480 (C＝C, C＝N), 1335, 1309, 1265, 1049, 1014 (C—O, C—N), 788, 697, 547 cm^－1; HRMS (ESI) calcd for C₁₅H₁₆N₄O₂F [M+H]⁺ 303.1252, found 303.1243.

  7-(4-氟苯基)-5-丙基-4, 7-二氢-[1,2,4]三唑并[1, 5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯(5e):白色晶体; m.p. 200.4~200.8 ℃; (EtOH/DMF); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 10.82 (d, J＝11.8 Hz, 1H, NH), 7.69~7.64 (m, 1H, CH＝N), 7.55~7.48 (m, 2H, ArH), 7.21~7.13 (m, 2H, ArH), 6.32 (s, 1H, CH), 4.02~3.91 (m, 2H, OCH₂), 2.86~2.72 (m, 2H, CH₂), 1.70~1.58 (m, 2H, CH₂), 1.16 (t, 3H, J＝7.3 Hz, CH₃), 1.06 (t, J＝7.1 Hz, 3H, CH₃); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ: 164.86, 161.8 (d, J＝243.9 Hz), 150.9, 150.4, 147.1, 138.6, 129.1 (d, J＝8.3 Hz), 115.4 (d, J＝21.6 Hz), 96.9, 59.6, 58.9, 40.3, 39.0, 33.0, 22.1, 14.0, 13.9; IR (KBr) ν: 3397, 3197 (NH), 2906 (C—H), 1705, 1650, 1560, 1459 (C＝C, C＝N), 1364, 1309, 1250, 1096, 1010 (C—O, C—N), 777, 725, 574 cm^－1; HRMS (ESI) calcd for C₁₇H₂₀N₄O₂F [M+H]⁺331.1565, found 331.1560.

  7-(4-溴苯基)-5-丙基-4, 7-二氢-[1,2,4]三唑并[1, 5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯(5f):白色晶体, m.p. 215.3~215.6 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 10.78 (s, 1H, NH), 7.65 (s, 1H, CH＝N), 7.25 (dd, J＝8.3, 5.5 Hz, 2H, ArH), 7.14 (t, J＝8.7 Hz, 2H, ArH), 6.30 (s, 1H, CH), 4.04~3.89 (m, 2H, OCH₂), 2.87~2.71 (m, 2H, CH₂), 1.65 (dd, J＝14.9, 7.5 Hz, 2H, CH₂), 1.05 (t, J＝7.1 Hz, 3H, CH₃), 0.96 (t, J＝7.3 Hz, 3H, CH₃); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ: 164.9, 162.9, 150.9, 147.1, 138.6, 129.2, 115.5, 115.3, 96.9, 59.6, 58.9, 40.3, 39.0, 33.0, 22.1, 14.0, 13.9; IR (KBr) ν: 3245, 3145 (NH), 2958 (C—H), 1698, 1592, 1489, 1397 (C＝C, C＝N), 1333, 1265, 1176, 1146, 1010 (C—O, C—N), 803, 757, 628 cm^－1; HRMS (ESI) calcd for C₁₇H₂₀BrN₄O₂ [M+H]⁺ 391.0693, found 391.0698.

  7-(2-氯苯基)-5-乙基-4, 7-二氢-[1,2,4]三唑并[1, 5-a]嘧啶-6-羧酸甲酯(5g):淡黄色晶体, m.p. 209.9~212.2 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 10.80 (s, 1H, NH), 7.35~7.27 (m, 1H, CH＝N), 7.25 (dt, J＝5.1, 2.1 Hz, 1H, ArH), 7.24~7.17 (m, 2H, ArH), 6.39~6.15 (m, 1H, CH), 3.73~3.34 (m, 3H, OCH₃), 2.95~2.66 (m, 2H, CH₂), 1.32~1.02 (m, 3H, CH₃); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ: 165.4, 152.6, 150.3, 147.3, 142.2, 128.6, 128.1, 126.9, 96.5, 59.4, 40.3, 39.1, 24.9, 13.4; IR (KBr) ν: 3328 (NH), 2968 (C—H), 1701, 1650, 1586, 1431 (C＝C, C＝N), 1383, 1308, 1269, 1078, 1050 (C—O, C—N), 785 741, 573 cm^－1; HRMS (ESI) calcd for C₁₅H₁₆ClN₄O₂ [M+H]⁺ 318.0886, found 318.0890.

  7-(3-氟苯基)-5-甲基-4, 7-二氢-[1,2,4]三唑并[1, 5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯(5h):白色固体, m.p. 216.5~217.7 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 10.86 (s, 1H, NH), 7.68 (s, 1H, CH＝N), 7.44~7.30 (m, 2H, ArH), 7.28 (dd, J＝2.2, 1.5 Hz, 1H ArH), 7.18 (ddd, J＝6.6, 5.9, 3.9 Hz, 1H, ArH), 6.30 (s, 1H, CH), 4.11~3.84 (m, 2H, OCH₂), 2.43 (d, J＝0.5 Hz, 3H, CH₃), 1.05 (dd, J＝9.6, 4.5 Hz, 3H, CH₃); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ: 165.0, 162.1 (d, J＝244.1 Hz), 153.0, 150.4, 147.2, 144.8 (d, J＝6.4 Hz), 130.7 (d, J＝8.1 Hz). 122.8 (d, J＝2.6 Hz), 114.9 (d, J＝21.0 Hz), 113.8 (d, J＝21.6 Hz), 95.9, 59.5, 59.0, 40.3, 39.1, 18.6, 13.4; IR (KBr) ν: 3290, 3230 (NH), 2978 (C—H), 1728, 1655, 1537, 1401 (C＝C, C＝N), 1394, 1330, 1299, 1072, 1018 (C—O, C—N), 774, 728, 592 cm^－1; HRMS (ESI) calcd for C₁₅H₁₆FN₄O₂ [M+H]⁺ 303.1180, found 303.1185.

  7-(4-氯苯基)-5-甲基-4, 7-二氢-[1,2,4]三唑并[1, 5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯(5i):淡黄色晶体, m.p. 255.2~256.8 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 10.88 (s, 1H, NH), 7.69 (s, 1H, CH＝N), 7.62~7.45 (m, 2H ArH), 7.31~7.11 (m, 2H ArH), 6.30 (s, 1H, CH), 3.66~3.39 (m, 2H, OCH₂), 2.83 (pd, J＝12.4, 7.4 Hz, 3H, CH₃), 1.15 (dt, J＝13.9, 7.4 Hz, 3H, CH₃); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ: 165.1, 150.4, 147.2, 147.0, 141.2, 132.6, 129.1, 128.5, 97.0, 59.5, 59.0, 40.3, 39.1, 18.6, 14.0; IR (KBr) ν: 3299, 3258 (NH), 2988 (C—H), 1795, 1698, 1592, 1415 (C＝C, C＝N), 1375, 1301, 1267, 1089, 1013 (C—O, C—N), 777, 728, 580 cm^－1; HRMS (ESI) calcd for C₁₅H₁₆ClN₄O₂ [M+H]⁺ 319.0886, found 319.0891.

  7-(4-溴苯基)-5-甲基-4, 7-二氢-[1,2,4]三唑并[1, 5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯(5j)^[15]:淡黄色固体, m.p. 223.4~225.2 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 10.86 (s, 1H, NH), 7.67 (s, 1H, CH＝N), 7.55~7.47 (m, 2H, ArH), 7.22~7.14 (m, 2H, ArH), 6.27 (s, 1H, CH), 4.01~3.91 (m, 2H, OCH₂), 2.41 (s, 3H, CH₃), 1.05 (td, J＝7.0, 3.2 Hz, 3H CH₃); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ: 165.1, 150.6, 147.2, 141.6, 131.6, 129.5, 121.2, 96.9, 59.6, 58.8, 40.3, 39.1, 18.8, 14.2; IR (KBr) ν: 3300, 3259 (NH), 2986 (C—H), 1795, 1695, 1591, 1484 (C＝C, C＝N), 1375, 1300, 1266, 1070, 1010 (C—O, C—N), 776, 727, 579 cm^－1; HRMS (ESI) calcd for C₁₅H₁₆BrN₄O₂ [M+H]⁺ 363.0378, found 363.0380.

  7-(4-氟苯基)-5-甲基-4, 7-二氢-[1,2,4]三唑并[1, 5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯(5k)^[15]:淡黄色固体, m.p. 218.2~220.7 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 10.87 (d, J＝10.7 Hz, 1H, NH), 7.66 (s, 1H, CH＝N), 7.56~7.46 (m, 2H, ArH), 7.23~7.14 (m, 2H, ArH), 6.27 (s, 1H, CH), 4.04~3.86 (m, 2H, OCH₂), 2.41 (s, 3H, CH₃), 1.05 (td, J＝7.0, 3.2 Hz, 3H, CH₃); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ: 165.2, 161.6 (d, J＝244.3 Hz), 153.0, 150.5, 147.2, 138.5, 128.9 (d, J＝8.4 Hz), 115.1 (d, J＝21.6 Hz), 96.0, 59.0, 51.1, 40.3, 39.1, 18.5, 13.4; IR (KBr) ν: 3383, 3259 (NH), 2987 (C—H), 1796 1695, 1591, 1412 (C＝C, C＝N), 1375, 1300, 1266, 1070, 1009 (C—O, C—N), 776 727, 580 cm^－1; HRMS (ESI) calcd for C₁₅H₁₆FN₄O₂ [M+H]⁺ 303.1181, found 303.1185.

  7-(3-溴-4-氟苯基)-5-甲基-4, 7-二氢-[1,2,4]三唑并[1, 5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯(5l):白色晶体, m.p. 208.9~210.9 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 10.89 (s, 1H, NH), 7.68 (s, 1H, CH＝N), 7.58 (dd, J＝6.6, 2.2 Hz, 1H, ArH), 7.32 (t, J＝8.6 Hz, 1H, ArH), 7.25 (ddd, J＝8.5, 4.8, 2.2 Hz, 1H, ArH), 6.31 (s, 1H, CH), 4.05~3.87 (m, 2H, OCH₃), 2.42 (s, 3H, CH₃), 1.10~0.98 (m, 3H, CH₃); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ: 165.0, 161.9 (d, J＝245.4 Hz), 150.6, 147.5, 146.9, 140.4 (d, J＝3.5 Hz), 132.3, 128.5 (d, J＝7.8 Hz), 117.0 (d, J＝22.5 Hz), 107.9 (d, J＝21.3 Hz), 96.5, 59.6, 58.6, 40.3, 39.1, 18.7, 14.0; IR (KBr) ν: 3291, 3230 (NH), 2989 (C-H), 1795 1692, 1596, 1496 (C＝C, C＝N), 1394, 1330, 1255, 1073, 1013 (C—O, C—N), 772 727, 598 cm^－1; HRMS (ESI) calcd for C₁₅H₁₅N₄O₂FBr [M+H]⁺ 381.0357, found 381.0349.

  7-(4-硝基苯基)-5-甲基-4, 7-二氢-[1,2,4]三唑并[1, 5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯(5m)^[15]:白色晶体, m.p. 263.9~264.9 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 10.83 (s, 1H, NH), 7.66 (s, 1H, CH＝N), 7.27 (dd, J＝8.8, 5.5 Hz, 2H, ArH), 7.13 (t, J＝8.9 Hz, 2H, ArH), 6.29 (s, 1H, CH), 3.95 (dt, J＝18.0, 7.3 Hz, 2H, OCH₂), 2.41 (s, 3H, CH₃), 1.04 (t, J＝7.1 Hz, 3H, CH₃); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ: 165.1, 150.4, 147.2, 147.0, 141.2, 132.6, 129.1, 96.9, 59.6, 59.0, 40.3, 39.0, 18.6, 14.1; IR (KBr): 3260, 3199 (NH), 2986 (C—H), 1790 1693, 1591, 1449 (C＝C, C＝N), 1356, 1300, 1256, 1073, 1013 (C—O, C—N), 785 710, 581 cm^－1; HRMS (ESI) calcd for C₁₅H₁₆N₅O₄ [M+H]⁺ 330.1126, found 330.1130.

  3.2.2   三组分一锅法合成4-苯基-2-甲基-1, 4-二氢苯并[4,5]咪唑并[1, 2-a]嘧啶-3-甲酸乙酯衍生物6

  将芳香醛1 (1.0 mmol)、β-酮酸酯2 (1.0 mmol)和2-氨基-苯并咪唑4 (1.0 mmol)溶于10 mL EtOH中, 紧接着加入20 mol% Amberlyst-15催化剂, 70 ℃加热3 h, 用TLC跟踪反应至结束.将反应混合物冷却至室温, 将催化剂过滤, 用5~10 mL乙醇洗涤催化剂, 滤液倒入25 mL小烧杯中静置过夜.待体系中有固体析出, 抽滤, 用80%乙醇洗涤的到粗产物, 干燥后, 用V(EtOH):V(DMSO)＝10:1重结晶得到纯度较高的目标产物6a~6g.

  4-(4-氟苯基)-2-乙基-1, 4-二氢苯并[4,5]咪唑并[1, 2-a]嘧啶-3-甲酸甲酯(6a):白色固体, m.p. 203.1~214.3 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d₆) δ: 10.80 (s, 1H, NH), 7.35 (dt, J＝10.8, 4.0 Hz, 3H, ArH), 7.27 (t, J＝6.7 Hz, 3H, ArH), 7.18 (dd, J＝8.3, 6.3 Hz, 1H, ArH), 7.06~7.00 (m, 1H, ArH), 6.95 (dd, J＝11.1, 4.1 Hz, 1H, ArH), 6.43 (s, 1H, CH), 3.58 (s, 3H, OCH₃), 2.92~2.81 (m, 2H, CH₂), 1.22 (t, J＝7.4 Hz, 3H, CH₃); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ: 165.4, 152.5, 145.9, 142.5, 142.2, 131.6, 128.7, 127.9, 121.9, 120.3, 116.9, 109.9, 97.2, 55.8, 51.0, 40.3, 39.9, 24.9, 14.1, 13.4; IR (KBr) ν: 3297, 3225 (NH), 2948 (C—H), 1707, 1662, 1572, 1432 (C＝C, C＝N), 1372, 1302, 1244, 1052, 1015 (C—O, C—N), 785, 734, 699 cm^－1; HRMS (ESI) calcd for C₂₀H₂₀N₃O₂ [M+H]⁺ 334.1550, found 334.1542.

  4-(4-氟苯基)-2-甲基-1, 4-二氢苯并[4,5]咪唑并[1, 2-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(6b):淡黄色晶体, m.p. 294.3~295.9 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d₆) δ: 10.80 (s, 1H, NH), 7.44~7.37 (m, 2H, ArH), 7.34 (d, J＝7.7 Hz, 1H, ArH), 7.27 (d, J＝7.6 Hz, 1H, ArH), 7.12~7.02 (m, 3H, ArH), 7.00~6.91 (m, 1H, ArH), 6.46 (s, 1H, CH), 4.09~3.95 (m, 2H, OCH₂), 2.46 (s, 3H, CH₃), 1.14 (t, J＝7.1 Hz, 3H, CH₃); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ: 165.2, 161.6 (d, J＝244.4 Hz), 146.8, 145.6, 142.4, 138.5, 131.6, 129.4 (d, J＝8.3 Hz), 121.8, 117.1, 116.9, 115.2 (d, J＝22.2 Hz), 109.9, 97.9, 59.5, 55.2, 40.3, 39.1, 18.9, 14.1; IR (KBr) ν: 3309, 3236 (NH), 2966 (C—H), 1815, 1698, 1572, 1455 (C＝C, C＝N), 1366, 1313, 1257, 1094, 1014 (C—O, C—N), 728 608, 521 cm^－1; HRMS (ESI) calcd for C₂₀H₁₉FN₃O₂ [M+H]⁺ 352.1385, found 352.1388.

  4-苯基-2-甲基-1, 4-二氢苯并[4,5]咪唑并[1, 2-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(6c):白色固体, m.p. 269.7~270.2 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 10.81 (s, 1H, NH), 7.35 (t, J＝6.8 Hz, 3H, ArH), 7.26 (t, J＝7.7 Hz, 3H, ArH), 7.18 (t, J＝7.2 Hz, 1H, ArH), 7.03 (t, J＝7.6 Hz, 1H, ArH), 6.94 (t, J＝7.6 Hz, 1H, ArH), 6.42 (s, 1H, CH), 4.08~3.95 (m, 2H, OCH₂), 2.46 (s, 3H, CH₃), 1.14 (t, J＝7.1 Hz, 3H, CH₃); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ: 165.3, 146.7, 145.8, 142.5, 142.2, 131.7, 128.5, 127.9, 127.3, 121.9, 120.3, 116.9, 110.0, 98.1, 59.5, 56.1, 40.3, 39.1, 18.8, 14.2; IR (KBr) ν: 3235 (NH), 2977 (C—H), 1701 1658, 1575, 1457 (C＝C, C＝N), 1365, 1301, 1247, 1091, 1016 (C—O, C—N), 734, 706, 608 cm^－1; HRMS (ESI) calcd for C₂₀H₂₀N₃O₂ [M+H]⁺ 334.1479, found 334.1482.

  4-(4-溴苯基)-2-甲基-1, 4-二氢苯并[4,5]咪唑并[1, 2-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(6d):淡黄色晶体, m.p. 289.4~290.7 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d₆) δ: 10.86 (s, 1H, NH), 7.47 (d, J＝8.4 Hz, 2H, ArH), 7.34 (dd, J＝11.7, 8.2 Hz, 3H, ArH), 7.25 (d, J＝7.9 Hz, 1H, ArH), 7.05 (t, J＝7.5 Hz, 1H, ArH), 6.96 (t, J＝7.6 Hz, 1H, ArH), 6.44 (s, 1H, CH), 4.08~3.95 (m, 2H, OCH₂), 2.46 (s, 3H, CH₃), 1.15 (t, J＝7.1 Hz, 3H, CH₃); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ: 165.2, 146.9, 145.6, 142.4, 141.6, 131.6, 129.4, 122.2, 121.8, 120.6, 117.1, 116.9, 109.9, 97.6, 59.6, 55.6, 40.3, 39.1, 18.9, 14.1; IR (KBr) ν: 3233 (NH), 2988 (C—H), 1698, 1655, 1619, 1570 (C＝C, C＝N), 1395, 1331, 1260, 1092, 1010 (C—O, C—N), 773, 728, 578 cm^－1; HRMS (ESI) calcd for C₂₀H₁₉BrN₃O₂ [M+H]⁺ 412.0584, found 412.0589.

  4-(4-硝基苯基)-2-甲基-1, 4-二氢苯并[4,5]咪唑并[1, 2-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(6e):黄色固体, m.p. 299.4~300.7 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 10.97 (s, 1H, NH), 8.17~8.11 (m, 2H, ArH), 7.69~7.62 (m, 2H, ArH), 7.37 (d, J＝7.9 Hz, 1H, ArH), 7.28 (d, J＝7.9 Hz, 1H, ArH), 7.05 (dd, J＝11.5, 3.8 Hz, 1H, ArH), 6.96 (t, J＝7.3 Hz, 1H, ArH), 6.61 (s, 1H, CH), 4.20~3.86 (m, 2H, OCH₂), 2.50 (dt, J＝3.5, 1.8 Hz, 3H, CH₃), 1.16 (t, J＝7.1 Hz, 3H, CH₃); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ: 165.1, 149.2, 147.7, 147.1, 145.4, 142.4, 131.5, 128.7, 123.9, 117.2, 109.9, 96.9, 59.7, 55.4, 40.3, 39.1, 18.9, 14.2; IR (KBr) ν: 3309 (NH), 2980 (C—H), 1697, 1656, 1618, 1572 (C＝C, C＝N), 1384, 1352, 1255, 1091, 1012 (C—O, C—N), 753, 713, 528 cm^－1; HRMS (ESI) calcd for C₂₀H₁₉- N₄O₄ [M+H]⁺ 379.1401, found 379.1391.

  4-(3-氯-5-氟苯基)-2-甲基-1, 4-二氢苯并[4,5]咪唑并[1, 2-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(6f):白色固体, m.p. 304.4~305.6 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d₆) δ: 10.94 (s, 1H, NH), 7.56~7.49 (m, 1H, ArH), 7.38 (dd, J＝12.0, 5.3 Hz, 2H, ArH), 7.18 (dd, J＝11.7, 5.5 Hz, 2H, ArH), 7.06 (t, J＝7.6 Hz, 1H, ArH), 6.97 (t, J＝7.6 Hz, 1H, ArH), 6.74 (s, 1H, CH), 4.07~3.94 (m, 2H, OCH₂), 2.46 (s, 3H, CH₃), 1.10 (t, J＝7.1 Hz, 3H, CH₃); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ: 165.1, 161.2 (d, J＝248.7 Hz), 147.6, 145.4, 142.3, 135.5, 132.7 (d, J＝10.5 Hz), 131.7, 122.1, 120.5, 117.1, 116.7 (d, J＝24.7 Hz), 96.2, 59.5, 53.5, 40.3, 39.1, 18.8, 14.2; IR (KBr) ν: 3314 (NH), 2980 (C—H), 1702, 1663, 1617, 1567 (C＝C, C＝N), 1384, 1366, 1261, 1083, 1016 (C—O, C—N), 737, 694, 585 cm^－1; HRMS (ESI) calcd for C₂₀H₁₈N₃O₂FCl [M+H]⁺ 386.1066, found 386.1056.

  4-(3-氯苯基)-2-甲基-1, 4-二氢苯并[4,5]咪唑并[1, 2-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(6g):白色固体, m.p. 268.9~269.4 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d₆) δ: 10.87 (s, 1H, NH), 7.47 (d, J＝1.9 Hz, 1H, ArH), 7.36 (d, J＝7.9 Hz, 1H, ArH), 7.32~7.24 (m, 4H, ArH), 7.05 (dd, J＝11.5, 3.8 Hz, 1H, ArH), 6.97 (t, J＝7.3 Hz, 1H, ArH), 6.47 (s, 1H, CH), 4.03 (dtd, J＝18.0, 7.1, 3.6 Hz, 2H, OCH₂), 2.46 (s, 3H, CH₃), 1.16 (t, J＝7.1 Hz, 3H, CH₃); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ: 165.2, 147.2, 145.6, 144.6, 142.4, 132.9, 131.5, 130.6, 127.9, 125.9, 122.1, 117.1, 110.0, 97.4, 59.6, 55.5, 40.3, 39.1, 18.8, 14.2; IR (KBr) ν: 3377 (NH), 2974 (C—H), 1698, 1657, 1616, 1572 (C＝C, C＝N), 1386, 1365, 1258, 1083, 1016 (C—O, C—N), 729, 690, 547 cm^－1; HRMS (ESI) calcd for C₂₀H₁₉N₃O₂Cl [M+H]⁺ 368.1060, found 368.1052.

  辅助材料(Supporting Information)   产物5a~5m、6a~6g的核磁共振氢谱、碳谱, 这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.

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• 

  图 1  催化剂循环使用

  Figure 1  Recycling of catalyst

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  图式 1  多取代二氢-[1,2,4]三唑并[1, 5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯衍生物反应机理

  Scheme 1  Reaction mechanism of multiple substituted dihydrogen[1,2,4]triazole-[1, 5-a]pyrimidine-6-ethyl formate derivatives

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  表 1  合成二氢-[1,2,4]三唑并[1, 5-a]嘧啶的条件筛选^a

  Table 1.  Reaction optimization for synthesis of dihydro-[1,2,4] triazole [1, 5-a] pyrimidine

  Entry	Catalyst/mol%	Solvent	Temp./℃	Yieldb%
  1	0	EtOH	70	10
  2	10	EtOH	70	42
  3	20	EtOH	70	75
  4	30	EtOH	70	76
  5	20	THF	65	30
  6	20	Toluene	110	54
  7	20	MeCN	80	60
  8	20	DCM	40	30
  9	20	DMF	120	50
  10	20	MeOH	70	78
  11	20	EtOH	50	＜10
  12	20	EtOH	60	42
  13	20	EtOH	80	73
  a Reactions were carried out with aromatic aldehyde 1a (1 mmol), methyl 3-oxovalerate 2a (1 mmol), 3-amino-1, 2, 4-triazole 3a (1 mmol) in solvent (10 mL) for 3 h; b Isolated yield,

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  表 2  二氢嘧啶衍生物的合成^a

  Table 2.  Synthesis of dihydropyrimidine derivatives

  Entry	3/4	R1	R2	R3	Product	Yieldb/%
  1	3	3-F	Et	Me	5a	75
  2	3	4-Br	Et	Me	5b	74
  3	3	4-Cl	Et	Me	5c	74
  4	3	4-F	Et	Me	5d	73
  5	3	4-F	n-Pr	Et	5e	79
  6	3	4-Br	n-Pr	Et	5f	78
  7	3	2-Cl	Et	Me	5g	75
  8	3	3-F	Me	Et	5h	75
  9	3	4-Cl	Me	Et	5i	74
  10	3	4-Br	Me	Et	5j	71
  11	3	4-F	Me	Et	5k	74
  12	3	3-Br-4-F	Me	Et	5l	75
  13	3	4-NO2	Me	Et	5m	71
  14	4	H	Et	Me	6a	81
  15	4	4-F	Me	Et	6b	79
  16	4	H	Me	Et	6c	80
  17	4	4-Br	Me	Et	6d	81
  18	4	4-NO2	Me	Et	6e	67
  19	4	3-Cl-4-F	Me	Et	6f	69
  20	4	3-Cl	Me	Et	6g	71
  a Reactions were carried out with aromatic aldehyde 1 (1 mmol), β-keto acid ester 2a (1 mmol), 3-amino-1, 2, 4-triazole (3, 1 mmol) or 2-aminobenzimidazole 4 (1 mmol), Amberlyst-15 (20 mol%) in solvent (10 mL) for 3 h; b Isolated yield.

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