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  黄酮类化合物不仅结构多样, 而且不同黄酮类化合物的植物表现出了不同的生物活性和功能.此外, 在临床应用上, 许多黄酮类化合物的植物作为中药已有上千百年的历史.其具有诸多的生理及药理活性, 如抗氧化活性, 抗肿瘤活性, 抗炎、免疫调节活性, 抗病毒活性, 解毒护肝和细胞保护作用等^[1~6].

  基于我们课题组在这一领域的研究^[11~16], 我们报道了手性化合物1~4的合成(Scheme 1).

  

  图图式1 Brosimacutins H和I的合成途径

  Figure 图式1. Synthesis route of Brosimacutins H and I

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  黄酮类化合物是一类植物中分布很广而且重要的多酚类天然产物, 不仅广泛存在于高等植物, 也存在于许多低等植物中, 尤其芸香科、唇形科、石南科、豆科等高等绿色植物中分布较多^[1].

  本研究所要合成的Brosimacutins H和I为Takashima和Ohsaki^[9]从巴西的Brosimum acutifolium Huber树皮中分离出的两个具有相似结构的黄酮类化合物.据文献[10]报道, 此树皮被巴西当地居民作为抗发炎和抗风湿的药物, 并且这两种化合物具有一定的细胞活性. Brosimacutin I合成还未见文献报道.我们小组^[11]最近报道了具有二羟基异戊烯基侧链黄酮化合物Brosimacutins H, A~B, D, E, M五个黄酮类化合物的消旋体的合成.并且文献中虽然报道了Brosimacutins H和I化合物分离, 但没有确定化合物侧链上羟基的手性, 作为这一工作的继续, 我们希望通过人工合成的方法确定其立体化学.

  异戊烯基黄酮类化合物是一大类广泛分布于植物界的天然产物, 也是天然黄酮类化合物中的一个重要组成部分, 其结构特征是在黄酮类化合物的基本骨架中含有一个或多个异戊烯基化的侧链, 异戊烯基侧链的存在及其结构多样化丰富了黄酮化合物的结构, 同时它们表现出许多令人感兴趣的生物活性, 如降血压、抗真菌、抗病菌、抗氧化、抗肿瘤、抗HIV等^[7], 并且有些含有异戊烯基结构的黄酮化合物比普通黄酮化合物表现出更高的活性^[8].

  1    结果与讨论

  在进行夏普莱斯不对称双羟化时, 原料在叔丁醇中溶解度不高, 进过反复实践, 发现滴加几滴CH₂Cl₂可以解决此问题, 而且此步反应受时间影响明显, 时间延长反应产率越高.

  在中间体2, 4-二羟基-3-异戊烯基苯甲醛(17)的合成时, 由于同时存在多种副产物并且他们极性相近, 给分离带来了困难, 若采用一般的硅胶柱层析分离效果很不理想.发现采用石油醚和乙酸乙酯进行重结晶, 在冰箱中冷冻24 h, 析出的晶体正是所需的2, 4-二羟基-3-异戊烯基苯甲醛, 分离效果很好.

  完成了具有手性的天然二羟基化的异戊烯基黄酮化合物1~4的全合成.合成化合物1~4的关键是基团的保护, 官能团的转化, 脱保护.

  由4-羟基苯甲醛、4-羟基苯乙酮、2, 4-二羟基苯甲醛、2, 4-二羟基苯乙酮为原料经过苄基保护, 异戊烯基化, 夏普莱斯不对称双羟化, 羟醛缩合, 以及Pd-C/H2还原脱苄基得到目标化合物1~4.

  首先, 将4-羟基苯甲醛(5), 4-羟基苯乙酮(14)的羟基用苄基保护, 此步反应产率很高能, 达到99.9%.将2, 4-二羟基苯乙酮(7), 2, 4-二羟基苯甲醛(16)经过异戊烯基化以13.5%, 36.8%的产率得到2, 4-二羟基-3-异戊烯基苯乙酮(8), 2, 4-二羟基-3-异戊烯基苯甲醛(17), 再将8, 17的羟基用苄基保护, 产率分别为46.0%和34.3%. 2, 4-二苄氧基-3-异戊烯基苯乙酮(9)和2, 4-二苄氧基-3-异戊烯基苯甲醛(18)在甲醇作溶剂的条件下, 分别用AD-mix-α和AD-mix-β经夏普莱斯不对称双羟化^[17], 分别得到(S)-2, 4-二苄氧基-3-(2, 3-二羟基-3-甲基丁基(10)苯乙酮), (R)-2, 4-二苄氧基-3-(2, 3-二羟基-3-甲基丁基)苯乙酮(11), (S)-2, 4-二苄氧基-3-(2, 3-二羟基-3-甲基丁基)苯甲醛(19), (R)-2, 4-二苄氧基-3-(2, 3-二羟基-3-甲基丁基)苯甲醛(20)四个具有手性的取代醛和酮, 产率分别为44.3%, 44.7%, 43.9%, 68.8%.然后参考文献^{[14, 15]}, 在碱性条件下, 将4-苄氧基苯甲醛(6)分别与10, 11, 通过羟醛缩合反应以69.4%和81.9%的产率生成具有手性的查尔酮12, 13, 同样, 将4-苄氧基苯乙酮(15)分别与19, 20, 通过羟醛缩合反应以84.2%和79.5%的产率生成具有手性的查尔酮21, 22. 12, 13, 21, 22这四个化合物均可通过Pd-C在H2氛围下一步脱苄基还原双键得到目标化合物(S)-Brosimacutin H (1), (R)-Brosimacutin H (2), (S)-Brosimacutin I (3), (R)-Brosimacutin I (4), 产率分别为55.6%, 48.6%, 81.8%, 37.3%.

  脱苄基是此次合成的最重要的步骤, 要准确把握反应时间, 并且要及时监测反应.在合成Brosimacutin I时由于反应时间过长发现, 查尔酮的酮羰基被还原成了醇, 对反应的产率影响很大.而合成Brosimacutin H时并没有发现此现象.

  2    结论

  本文以4-羟基苯甲醛、4-羟基苯乙酮、2, 4-二羟基苯甲醛、2, 4-二羟基苯乙酮为原料, 以夏普莱斯不对称双羟化为关键步骤, 完成了侧链手性双羟基天然产物Brosimacutins H、I的对映选择性合成.其波谱数据与文献[9]报道一致.

  3    实验部分

  3.1    仪器与试剂

  NMR用Bruker (400 and 100 MHz)型核磁共振仪测定(CDCl₃, CD₃OD作溶剂, TMS为内标); HRMS用Thermo Orbitrap Elite; 旋光仪用Rudolph Research An-alytical; HPLC用UltiMate 3000; 200~300目及GF254硅胶(青岛海洋化工厂生产); 试剂均为分析纯.

  3.2    实验方法

  3.2.2    2, 4-二苄氧基-3-异戊烯基苯乙酮(9)的合成

  将0.4245 g (1.93 mmol)的化合物8溶于20 mL N, N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液中, 加入0.55 g (4.83 mmol)的无水碳酸钾, 加热搅拌至60 ℃后, 加入0.61 g (4.83 mmol)氯化苄, 将温度升高至90 ℃, 继续反应2 h.加水淬灭, 用乙酸乙酯萃取(20 mL×3), 合并有机层, 水洗、饱和食盐水洗, Na₂SO₄干燥, 减压蒸去溶剂.将所得溶液通过硅胶[V(乙酸乙酯):V(石油醚)=1:10]柱层析上快速分离纯化, 得到355.2 mg (0.89 mmol)黄色油状物9, 产率为46.0%. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.58 (d, J=8.7 Hz, 1H, ArH), 7.31~7.46 (m, 10H, ArH), 6.77 (d, J=8.7 Hz, 1H, ArH), 5.18~5.22 (m, 1H, CH=), 5.15 (s, 2H, OCH₂), 4.86 (s, 2H, OCH₂), 3.45 (d, J=6.6 Hz, 2H, ArCH₂), 2.57 (s, 3H, COCH₃), 1.66 (d, J=1.1 Hz, 3H, CH₃), 1.58 (s, 3H, CH₃); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 199.59, 161.08, 157.62, 136.99, 136.69, 132.10, 129.36, 128.71, 128.44, 128.26, 128.14, 127.92, 127.38, 127.08, 126.95, 124.99, 122.70, 107.76, 70.39, 30.39, 25.85, 23.35, 18.05; HRMS calcd for C₂₇H₂₉O₃ [M+H]⁺ 401.2111, found 401.2116.

  3.2.13    (S)-2, 4, 4'-苄氧基-3(2, 3-二羟基-3-甲基丁基)查尔酮(21)的合成

  把183.3 mg (0.436 mmol)化合物19和150.42 mg (0.654 mmol)化合物15溶解在1 mL的乙醇中, 在0 ℃搅拌下缓慢加入1.220 g (21.8 mmol)的氢氧化钾, 再加入V(乙醇):V(水)=3:2的醇溶液5 mL, 在惰性气体的保护下继续反应1 h, 然后室温继续反应24 h, 反应结束后, 在0 ℃下将混合物倒入3 mol/L的盐酸溶液中, 调节溶液pH为3~4, 然后用乙酸乙酯将所得混合物萃取, 合并有机层, 分别用水洗, 饱和食盐水洗, 干燥, 过滤, 减压蒸去乙酸乙酯, 将所得混合物通过硅胶[V(二氯甲烷):V(甲醇)=16:1]柱层析上快速分离纯化, 得到230.61 mg (0.367 mmol)化合物21, 产率为84.2%.[α]_D²⁵+13 (c 1.0, CH₃OH); ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 8.14 (d, J=15.8 Hz, 1H, CH=), 7.92 (d, J=8.8 Hz, 2H, CH=), 7.57 (t, J=4.7 Hz, 2H, ArH), 7.32~7.48 (m, 15H, ArH), 6.99 (d, J=8.8 Hz, 2H, ArH), 6.85 (d, J=8.7 Hz, 1H, ArH), 5.13 (d, J=4 Hz, 4H, OCH₂), 4.98 (d, J=10.9 Hz, 1H, OCH₂), 4.85 (d, J=10.8 Hz, 1H, OCH₂), 3.61~3.64 (m, 1H, CH), 3.00 (dd, J=13.6, 2.0 Hz, 1H, ArCH₂), 2.83 (t, J=4.7 Hz, 1H, ArCH₂), 1.15 (s, 6H, 2CH₃); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 189.13, 162.47, 159.58, 158.11, 139.79, 136.39, 136.26, 131.55, 130.88, 128.79, 128.59, 128.44, 128.32, 127.57, 122.48, 122.27, 121.76, 114.73, 108.75, 78.50, 72.92, 70.84, 70.24, 26.72, 25.93, 23.67; HRMS calcd for C₄₁H₄₁O₆ [M+H]⁺ 629.2898, found 629.2903.

  3.2.9    2, 4-二羟基-3-异戊烯基苯甲醛(17)的合成

  将2, 4-二羟基苯甲醛690 mg (5 mmol)溶于10 mL甲醇溶液中, 冰水浴中冷却至0 ℃, 在搅拌下加入氢氧化钾1120 mg (20 mmol）, 待混合均匀后, 缓慢加入异戊烯基溴2.5 mL, 继续在冰水浴中搅拌1 h后升至室温, 避光条件下搅拌8 h.然后用3 mol/L的盐酸调节pH＜3.用乙酸乙酯萃取(20 mL×3), 合并有机层.水洗、饱和食盐水洗, Na₂SO₄干燥, 减压蒸去溶剂.将所得溶液通过硅胶[V(乙酸乙酯):V(石油醚)=1:20]柱层析上快速分离纯化, 得到378.7 mg (1.84 mmol)黄色油状化合物17.产率为36.8%. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 11.75 (s, 1H, OH), 9.68 (s, 1H, CHO), 7.30 (d, J=8.4 Hz, 1H, ArH), 6.48 (d, J=8.4 Hz, 1H, ArH), 6.35 (s, 1H, OH), 5.25 (t, J=7.2 Hz, CH=, 1H), 3.43 (d, J=7.2 Hz, 2H, ArCH₂), 1.83, 1.76 (s, 6H, 2CH₃); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 194.80, 162.75, 161.96, 134.95, 133.63, 130.41, 121.32, 121.06, 18.86, 115.02, 114.45, 109.00, 65.62, 28.72, 25.90, 21.50, 18.36, 17.99; HRMS calcd for C₁₂H₁₅O₃ [M+H]⁺ 207.1016, found 207.1019.

  3.2.10    2, 4-二苄氧基-3-异戊烯基苯甲醛(18)的合成

  将1.3556 g (6.58 mmol)的化合物17溶于50 mL DMF溶液中, 加入7.875 g (16.45 mmol)的无水碳酸钾, 加热搅拌至60 ℃后, 加入2.083 g (16.45 mmol)氯化苄, 将温度升高至90 ℃, 继续反应2 h.加水淬灭, 用乙酸乙酯萃取所得的混合物, 合并有机层, 水洗、饱和食盐水洗, Na₂SO₄干燥, 减压蒸去溶剂.将所得溶液通过硅胶[V(乙酸乙酯):V(石油醚)=1:10]柱层析上快速分离纯化, 得到0.8731 g (2.26 mmol)黄色油状物18, 产率为34.3%. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 10.15 (s, 1H, CHO), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1H, ArH), 7.37~7.47 (m, 10H, ArH), 6.85 (d, J=8.0 Hz, 1H, ArH), 5.21~5.25 (m, 1H, CH=), 5.18 (s, 2H, OCH₂), 5.00 (s, 2H, OCH₂), 3.47 (d, J=4.0 Hz, 2H, ArCH₂), 1.69, 1.63 (s, 6H, 2CH₃); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 189.15, 163.04, 161.01, 136.32, 132.29, 128.71, 128.55, 128.50, 128.19, 127.36, 124.70, 123.53, 122.29, 108.37, 78.91, 70.49, 25.80, 23.11, 18.01; HRMS calcd for C₂₆H₂₇O₃ [M+H]⁺ 387.1955, found 387.1959.

  3.2.11    (S)-2, 4-二苄氧基-3-(2, 3-二羟基-3-甲基丁基)苯甲醛(19)的合成

  将1.611 g AD-mix-β加入到10 mL t-BuOH-H₂O (V:V=1:1)溶液中, 室温剧烈搅拌至明黄相间的两相, 冰水浴加入CH₃SO₂NH₂ 108.42 mg (1.141 mmol), 随后加入化合物18 440.4 mg (1.14 mmol), 0 ℃下继续剧烈搅拌, 并TLC跟踪, 大约反应10 d.冰水浴冷却下加:饱和的Na₂SO₃和饱和的Na₂S₂O₃各4 mL; 恢复室温, 搅拌45 min至浑浊消失, 减压蒸去t-BuOH, 乙酸乙酯萃取, 合并有机相, 水洗, 3 mol/L NaOH洗涤, 饱和食盐水洗涤, 无水Na₂SO₄干燥, 减压蒸去溶剂.将所得混合物通过硅胶[V(乙酸乙酯):V(石油醚)=1:4]柱层析上快速分离纯化, 得到210.8 mg (0.50 mmol)白色片状化合物19, 产率为43.9%.[α]_D²⁵+11 (c 1.0, CH₃OH); ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 10.15 (s, 1H, CHO), 7.80 (d, J=8.7 Hz, 1H, ArH), 7.33~7.45 (m, 10H, ArH), 6.90 (d, J=8.7 Hz, 1H, ArH), 5.13 (t, J=8 Hz, 3H, OCH₂), 4.97 (d, J=11.0 Hz, 1H, OCH₂), 3.61 (d, J=10 Hz, 1H, CH), 2.92 (dd, J=13.6, 2.4 Hz, 1H, ArCH₂), 2.78 (dd, J=13.6, 10.6 Hz, 1H, ArCH₂), 1.11 (s, 6H, 2CH₃); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 188.86, 162.90, 161.38, 136.00, 135.76, 129.93, 128.84, 128.58, 128.51, 127.63, 123.58, 122.32, 108.53, 79.31, 78.09, 72.91, 71.00, 26.41, 25.93, 23.54; HRMS calcd for C₂₆H₂₈O₅Na [M+Na]⁺ 443.1829, found 443.1833.

  3.2.1    2, 4-二羟基-3-异戊烯基苯乙酮(8)的合成

  将2, 4-二羟基苯乙酮1 g (6.58 mmol)溶于20 mL水中, 冰水浴中冷却至0 ℃, 在搅拌下加入氢氧化钾0.74 g (13.16 mmol), 待混合均匀后, 缓慢加入异戊烯基溴1.6 mL (13.16 mmol), 继续在冰水浴中搅拌1 h后升至室温, 避光条件下搅拌12 h.然后用3 mol/L的盐酸调节pH＜3.用乙酸乙酯萃取(20 mL×3), 合并有机层.水洗、饱和食盐水洗, Na₂SO₄干燥, 减压蒸去溶剂.将所得溶液通过硅胶[V(乙酸乙酯):V(石油醚)=1:20]柱层析上快速分离纯化, 得到195.8 mg (0.89 mmol)黄色油状化合物8, 产率为13.5%. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 13.09 (s, 1H, OH), 7.53 (d, J=8.8 Hz, 1H, ArH), 6.38 (d, J=8.8 Hz, 1H, ArH), 6.11 (s, 1H, OH), 5.24~5.28 (m, 1H, CH=), 3.44 (d, J=7.2 Hz, 2H, ArCH₂), 2.56 (s, 3H, COCH₃), 1.83 (s, 3H, CH₃), 1.76 (d, J=0.96 Hz, 3H, CH₃); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 203.02, 162.66, 161.68, 136.05, 130.47, 121.15, 114.00, 113.95, 107.91, 26.39, 25.98, 21.77, 18.08; HRMS calcd for C₁₃H₁₇O₃ [M+H]⁺ 221.1172, found 221.1176.

  3.2.12    (R)-2, 4-二苄氧基-3-(2, 3-二羟基-3-甲基丁基)苯甲醛(20)的合成

  将1.3119 g AD-mix-α加入到9 mL t-BuOH-H₂O (V:V=1:1)溶液中, 室温剧烈搅拌至明黄相间的两相, 冰水浴加入CH₃SO₂NH₂ 88.278 mg (0.929 mmol), 随后加入化合物18 358.7 mg (0.93 mmol), 0 ℃下继续剧烈搅拌, 并TLC跟踪, 大约反应10 d.冰水浴冷却下加:饱和的Na2SO3和饱和的Na₂S₂O₃各4 mL; 恢复室温, 搅拌45 min至浑浊消失, 减压蒸去t-BuOH, 乙酸乙酯萃取, 合并有机相, 水洗, 3 mol/L NaOH, 饱和食盐水洗涤.无水Na₂SO₄干燥, 减压蒸去溶剂.将所得混合物通过硅胶[V(乙酸乙酯):V(石油醚)=1:4]柱层析上快速分离纯化, 得到270.3 mg (0.64 mmol)白色片状化合物20, 产率为68.8%.[α]_D²⁵-14 (c 1.0, CH₃OH); ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 10.13 (s, 1H, CHO), 7.77 (d, J=8.8 Hz, 1H, ArH), 7.33~7.45 (m, 10H, ArH), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 1H, ArH), 5.11 (d, J=12 Hz, 3H, OCH₂), 4.95 (d, J=11.2 Hz, 1H, OCH₂), 3.60~3.64 (m, 1H, CH), 2.90 (dd, J=13.6, 2.3 Hz, 1H, ArCH₂), 2.75 (d, J=5 Hz, 1H, ArCH₂), 1.11 (s, 6H, 2CH₃); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 188.87, 162.85, 161.31, 135.92, 135.68, 129.77, 128.77, 128.74, 128.47, 127.54, 123.39, 122.23, 108.43, 79.20, 77.85, 72.84, 70.85, 26.32, 25.86, 23.38; HRMS calcd for C₂₆H₂₈O₅Na [M+Na]⁺ 443.1829, found 443.1832.

  3.2.14    (R)-2, 4, 4'-苄氧基-3(2, 3-二羟基-3-甲基丁基)查尔酮(22)的合成

  把270.3 mg (0.644 mmol)化合物20和222.18 mg (0.966 mmol)化合物15溶解在1 mL的乙醇中, 在0 ℃搅拌下缓慢加入1.803 g (32.2 mmol)的氢氧化钾, 再加入V(乙醇):V(水)=3:2的醇溶液5 mL, 在惰性气体的保护下继续反应1 h, 然后室温继续反应24 h, 反应结束后, 在0 ℃下将混合物倒入3 mol/L的盐酸溶液中, 调节溶液pH为3~4, 然后用乙酸乙酯将所得混合物萃取, 合并有机层, 分别用水洗, 饱和食盐水洗, 干燥, 过滤, 减压蒸去乙酸乙酯, 将所得混合物通过硅胶[V(二氯甲烷):V(甲醇)=16:1]柱层析上快速分离纯化, 得到321.5 mg (0.512 mmol)化合物22, 产率为79.5%.[α]_D²⁵-11 (c 1.0, CH₃OH); ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 8.05 (d, J=15.8 Hz, 1H, CH=), 7.92 (d, J=8.9 Hz, 2H, CH=), 7.56 (t, J=8.3 Hz, 2H, ArH), 7.32~7.48 (m, 15H, ArH), 6.99 (d, J=8.9 Hz, 2H, ArH), 6.84 (d, J=8.7 Hz, 1H, ArH), 5.12 (d, J=6.5 Hz, 4H, OCH₂), 4.98 (d, J=10.8 Hz, 1H, OCH₂), 4.84 (d, J=10.8 Hz, 1H, OCH₂), 3.63 (dd, J=2.0, 10.4 Hz, 1H, CH), 3.00 (dd, J=2.0, 13.6 Hz, 1H, ArCH₂), 2.80 (dd, J=10.8, 13.6 Hz, 1H, ArCH₂), 1.16 (s, 6H, 2CH₃); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 189.07, 162.39, 159.51, 158.02, 139.77, 136.30, 136.28, 136.17, 131.40, 130.85, 128.79, 128.75, 128.65, 128.56, 128.42, 128.37, 128.30, 127.56, 127.50, 122.35, 122.11, 121.54, 114.64, 108.65, 78.40, 72.88, 70.71, 70.15, 26.64, 25.89, 23.54; HRMS calcd for C₄₁H₄O₆ [M+H]⁺629.2898, found 629.2906.

  3.2.15    (S)-Brosimacutin I (3)的合成

  将21.5 mg (0.034 mmol)化合物21溶于1 mL甲醇溶液中, 加入4 mg Pd-C, 通氢气, 搅拌, TLC跟踪反应.反应结束后过滤除去Pd-C, 将混合物收集起来, 减压蒸去溶剂, 将所得混合物通过硅胶[V(二氯甲烷): V(甲醇)=64:1]柱层析上快速分离纯化, 得到10 mg (0.0278 mmol)固体化合物3, 产率81.8%, 54.2% ee.[α]_D²⁵+3 (c 1.0, CH₃OH); ¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ: 7.9 (d, J=8.8 Hz, 2H, ArH), 6.82 (d, J=8.8 Hz, 2H, ArH), 6.78 (d, J=8.2 Hz, 1H, ArH), 6.30 (d, J=8.4 Hz, 1H, ArH), 3.52 (dd, J=1.8, 10.0 Hz, 1H, CH), 3.21 (t, J=1.8 Hz, 1H, ArCH₂), 3.16~3.18 (m, 2H, CH₂), 2.87 (t, J=7.1 Hz, 2H, CH₂), 2.55 (dd, J=10.1, 14.1 Hz, 1H, ArCH₂), 1.25 (d, J=1.6 Hz, 6H, 2CH₃); ¹³C NMR (CD₃OD, 100 MHz) δ: 202.25, 164.14, 155.70, 132.36, 132.02, 129.87, 129.75, 128.92, 121.17, 116.30, 115.77, 108.08, 81.34, 79.28, 78.96, 73.98, 71.26, 66.65, 57.47, 33.07, 31.70, 30.77, 30.46, 27.06, 25.42, 25.25, 23.74, 20.25, 17.27, 14.45, 14.04; HRMS calcd for C₂₀H₂₄O₆Na [M+Na]⁺ 383.1465, found 383.1469; HPLC: Daicel Chiralcel OD-H, V(hexane):V(2-propanol)=80:20, flow rate: 0.5 mL/min, t_r=36.563, 44.218.

  3.2.3    (S)-2, 4-二苄氧基-3-(2, 3-二羟基-3-甲基丁基)苯乙酮(10)的合成

  将1.22 g AD-mix-β加入到9 mL t-BuOH-H₂O (V: V=1:1)溶液中, 室温剧烈搅拌至明黄相间的两相, 冰水浴加入CH₃SO₂NH₂ 82.01 mg (0.863 mmol), 随后加入化合物9 345 mg (0.863 mmol), 0 ℃下继续剧烈搅拌, 并TLC跟踪, 大约反应10 d.冰水浴冷却下加:饱和的Na₂SO₃和饱和的Na₂S₂O₃各2 mL; 恢复室温, 搅拌45 min至浑浊消失, 减压蒸去t-BuOH, 乙酸乙酯萃取, 合并有机相, 水洗, 3 mol/L NaOH洗涤, 饱和食盐水洗涤, 无水Na₂SO₄干燥, 减压蒸去溶剂.将所得混合物通过硅胶[V(乙酸乙酯):V(石油醚)=1:4]柱层析上快速分离纯化, 得到165.8 mg (0.382 mmol)浅黄色油状化合物10, 产率为44.3%. [α]_D²⁵ +3 (c 1.0, CH₃OH); ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.62 (d, J=8.8 Hz, 1H, ArH), 7.33~7.45 (m, 10H, ArH), 6.83 (d, J=8.8 Hz, 1H, ArH), 5.13 (s, 2H, OCH₂), 4.98 (d, J=10.8 Hz, 1H, OCH₂), 4.81 (d, J=10.8 Hz, 1H, OCH₂), 3.54~3.58 (m, 1H, CH), 2.93~2.96 (m, 1H, ArCH₂), 2.72 (d, J=2.8 Hz, 1H, ArCH₂), 2.61 (s, 3H, COCH₃), 1.10 (d, J=7.6 Hz, 6H, 2CH₃); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 199.38, 160.85, 157.88, 136.32, 136.04, 130.31, 128.86, 128.70, 128.53, 128.40, 127.58, 126.95, 122.35, 107.95, 78.61, 78.08, 72.94, 70.87, 30.12, 26.52, 25.91, 23.55; HRMS calcd for C₂₇H₃₀O₅Na [M+Na]⁺ 457.1985, found 457.1989.

  3.2.16    (R)-Brosimacutin I (4)的合成

  辅助材料(Supporting Information)目标化合物的1H NMR, ¹³C NMR, HRMS数据.这些材料可以免费从本刊网站http://sioc-journal.cn/上下载.

  将158.1 mg (0.252 mmol)化合物22溶于2 mL甲醇溶液中, 加入31.6 mg Pd-C, 通氢气, 搅拌, TLC跟踪反应.反应结束后过滤除去Pd-C, 将混合物收集起来, 减压蒸去溶剂, 将所得混合物通过硅胶[V(二氯甲烷):V(甲醇)=64:1]柱层析上快速分离纯化, 得到33.8 mg (0.0939 mmol)固体化合物4, 产率37.3%, 27.8% ee.[α]_D²⁵-2 (c 1.0, CH₃OH); 1H NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ: 7.89 (d, J=8.8 Hz, 2H, ArH), 6.81 (d, J=8.8 Hz, 2H, ArH), 6.78 (d, J=8.2 Hz, 1H, ArH), 6.30 (d, J=8.4 Hz, 1H, ArH), 3.53 (dd, J=9.9, 1.7 Hz, 1H, CH-OH), 3.2 (d, J=1.7 Hz, 1H, ArCH₂), 3.17 (t, J=7.5 Hz, 2H, CH₂), 2.87 (t, J=7.2 Hz, 2H, CH₂), 2.56 (dd, J=14.1, 10.0 Hz, 1H, ArCH₂), 1.25 (s, 6H, 2CH₃); ¹³C NMR (CD₃OD, 100 MHz) δ: 202.14, 202.08, 164.11, 155.65, 131.97, 129.72, 128.89, 121.15, 116.27, 115.73, 108.05, 81.31, 73.94, 61.51, 40.27, 40.13, 39.94, 27.06, 27.02, 25.37, 25.22, 20.82, 14.42; HRMS calcd for C₂₀H₂₄O₆Na [M+Na]⁺ 383.1465, found 383.1471; HPLC: Daicel Chiralcel OD-H, V(hexane):V(2-propanol)=80:20, flow rate: 0.5 mL/min, t_r=37.460, 43.988.

  3.2.7    (S)-Brosimacutin H (1)的合成

  将10 mg (0.016 mmol)化合物12溶于1 mL甲醇溶液中, 加入3 mg Pd-C, 通氢气, 搅拌, TLC跟踪反应.反应结束后过滤除去Pd-C, 将混合物收集起来, 减压蒸去溶剂, 将所得混合物通过硅胶[V(二氯甲烷): V(甲醇)=32:1]柱层析上快速分离纯化, 并经过重结晶得到3.2 mg (0.0089 mmol)固体化合物1, 产率为55.6%, 40.5% ee.[α]_D²⁵+2 (c 1.0, CH₃OH); ¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ: 7.63 (d, J=8.9 Hz, 1H, ArH), 7.06 (d, J=8.4 Hz, 2H, ArH), 6.69 (d, J=8.5 Hz, 2H, ArH), 6.39 (d, J=8.8 Hz, 1H, ArH), 3.59 (dd, J=2.3, 10 Hz, 1H, CH), 3.18 (t, J=7.4 Hz, 2H, CH₂), 3.05 (dd, J=2.3, 13.8 Hz, 1H, ArCH₂), 2.91 (t, J=7.8 Hz, 2H, CH₂), 2.69 (dd, J=10.1, 13.8 Hz, 1H, ArCH₂), 1.25 (d, J=1.7 Hz, 6H, 2CH₃); ¹³C NMR (CD₃OD, 100 MHz) δ: 205.75, 165.24, 164.33, 156.70, 133.21, 131.37, 130.38, 116.17, 114.90, 113.68, 109.11, 79.99, 74.04, 40.91, 31.17, 25.91, 25.50, 25.24; HRMS calcd for C₂₀H₂₄O₆Na [M+Na]⁺ 383.1465, found 383.1469; HPLC: Daicel Chiralcel OD-H, V(hexane):V(2-propanol)=80:20, flow rate: 0.5 mL/min, t_r=27.797, 32.788.

  3.2.8    (R)-Brosimacutin H (2)的合成

  将23 mg (0.0366 mmol)化合物13溶于1 mL甲醇溶液中, 加入5 mg Pd-C, 通氢气, 搅拌, TLC跟踪反应.反应结束后过滤除去Pd-C, 将混合物收集起来, 减压蒸去溶剂, 将所得混合物通过硅胶[V(二氯甲烷): V(甲醇)=32:1]柱层析上快速分离纯化, 并经过重结晶得到6.5 mg (0.018 mmol)固体化合物2, 产率为48.6%, 17.3% ee.[α]_D²⁵-1 (c 1.0, CH₃OH); ¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ: 7.63 (d, J=8.9 Hz, 1H, ArH), 7.06 (d, J=8.5 Hz, 2H, ArH), 6.69 (d, J=8.5 Hz, 2H, ArH), 6.39 (d, J=8.8 Hz, 1H, ArH), 3.58 (dd, J=2.4, 10 Hz, 1H, CH), 3.19 (t, J=7.3 Hz, 2H, CH₂), 3.05 (dd, J=2.4, 13.8 Hz, 1H, ArCH₂), 2.91 (t, J=8 Hz, 2H, CH₂), 2.69 (dd, J=10, 13.8 Hz, 1H, ArCH₂), 1.25 (d, J=1.8 Hz, 6H, 2CH₃); ¹³C NMR (CD₃OD, 100 MHz) δ: 205.82, 165.02, 164.30, 156.68, 156.51, 138.23, 133.38, 133.22, 131.36, 130.61, 130.36, 129.41, 129.20, 122.70, 116.20, 116.08, 114.91, 113.78, 112.96, 109.07, 79.99, 78.74, 74.04, 73.93, 51.11, 50.69, 45.17, 40.88, 31.18, 30.97, 27.33, 25.95, 25.56, 25.46, 25.24, 25.18, 16.40. HRMS calcd for C₂₀H₂₄O₆Na [M+Na]⁺ 383.1465, found 383.1470; HPLC: Daicel Chiralcel OD-H, V(hexane):V(2-propanol)=80:20, flow rate: 0.5 mL/min, t_r=28.363, 32.755.

  3.2.4    (R)-2, 4-二苄氧基-3-(2, 3-二羟基-3-甲基丁基)苯乙酮(11)的合成

  将1.327 g AD-mix-α加入到9 mL t-BuOH-H₂O (V:V=1:1)溶液中, 室温剧烈搅拌至明黄相间的两相, 冰水浴加入CH₃SO₂NH₂ 89.32 mg (0.94 mmol), 随后加入化合物9 376 mg (0.94 mmol), 0 ℃下继续剧烈搅拌, 并TLC跟踪, 大约反应10 d.冰水浴冷却下加:饱和的Na₂SO₃和饱和的Na₂S₂O₃各2 mL; 恢复室温, 搅拌45 min至浑浊消失, 减压蒸去t-BuOH, 乙酸乙酯萃取, 合并有机相, 水洗, 3 mol/L NaOH洗涤, 饱和食盐水洗涤, 无水Na₂SO₄干燥, 减压蒸去溶剂.将所得混合物通过硅胶[V(乙酸乙酯):V(石油醚)=1:4]柱层析上快速分离纯化, 得到182 mg (0.42 mmol)浅黄色油状化合物11, 产率为44.7%.[α]_D²⁵-4 (c 1.0, CH₃OH); ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.62 (d, J=8.8 Hz, 1H, ArH), 7.34~7.45 (m, 10H, ArH), 6.83 (d, J=8.8 Hz, 1H, ArH), 5.13 (s, 2H, OCH₂), 4.99 (d, J=10.9 Hz, 1H, OCH₂), 4.81 (d, J=10.9 Hz, 1H, OCH₂), 3.57 (d, J=10.4 Hz, 1H, CH), 2.94 (dd, J=2.2, 3.6 Hz, 1H, ArCH₂), 2.74 (d, J=2.8 Hz, 1H, ArCH₂), 2.61 (s, 3H, COCH₃), 1.10 (d, J=6.3 Hz, 6H, 2CH₃); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 199.35, 160.85, 157.87, 136.31, 136.02, 130.26, 128.81, 128.64, 128.49, 128.37, 127.55, 127.39, 126.89, 122.35, 120.37, 107.91, 78.50, 78.03, 72.89, 70.82, 30.09, 26.51, 25.87, 23.56; HRMS calcd for C₂₇H₃₀O₅Na [M+Na]⁺ 457.1985, found 457.1991.

  3.2.5    (S)-2', 4', 4-苄氧基-3'(2, 3-二羟基-3-甲基丁基)查尔酮(12)的合成

  把155.8 mg (0.36 mmol)化合物10和152.64 mg (0.72 mmol)化合物6溶解在1 mL的乙醇中, 在0 ℃搅拌下缓慢加入1.008 g (18 mmol)的氢氧化钾, 再加入V(乙醇):V(水)=3:2的醇溶液5 mL, 在惰性气体的保护下继续反应1 h, 然后室温继续反应24 h, 反应结束后, 在0 ℃下将混合物倒入3 mol/L的盐酸溶液中, 调节溶液pH为3~4, 然后用乙酸乙酯将所得混合物萃取, 合并有机层, 分别用水洗, 饱和食盐水洗, 干燥, 过滤, 减压蒸去乙酸乙酯, 将所得混合物通过硅胶[V(二氯甲烷):V(甲醇)=16:1]柱层析上快速分离纯化, 得到156 mg (0.25 mmol)化合物12, 产率为69.4%.[α]_D²⁵+12 (c 1.0, CH₃OH); ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.76 (d, J=15.8 Hz, 1H, CH=), 7.69 (d, J=8.6 Hz, 1H, CH=), 7.30~7.49 (m, 16H, ArH), 7.20~7.29 (m, 2H, ArH), 6.95 (d, J=8.6 Hz, 2H, ArH), 6.88 (d, J=8.7 Hz, 1H, ArH), 5.13 (d, J=13.4 Hz, 4H, OCH₂), 4.92 (d, J=10.4 Hz, 1H, OCH₂), 4.79 (d, J=10.4 Hz, 1H, OCH₂), 3.60 (d, J=10.1 Hz, 1H, CH), 3.01 (dd, J=2.0, 13.6 Hz, 1H, ArCH₂), 2.77 (dd, J=10.9, 13.4 Hz, 1H, ArCH₂), 1.14 (d, J=4.4 Hz, 6H, 2CH₃); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 191.38, 160.84, 160.59, 157.73, 143.83, 136.58, 136.13, 130.70, 130.53, 128.83, 128.71, 128.63, 128.49, 128.30, 127.95, 127.60, 127.16, 124.05, 121.84, 115.33, 108.23, 78.73, 78.42, 72.94, 70.86, 70.20, 26.62, 25.90, 23.63; HRMS calcd for C₄₁H₄₁O₆ [M+H]⁺ 629.2898, found 629.2906.

  3.2.6    (R)-2', 4', 4-苄氧基-3'(2, 3-二羟基-3-甲基丁基)查尔酮(13)的合成

  把142 mg (0.33 mmol)化合物11和138.7 mg (0.72 mmol)化合物6溶解在1 mL的乙醇中, 在0 ℃搅拌下缓慢加入915.6 mg (16.35 mmol)的氢氧化钾, 再加入V(乙醇):V(水)=3:2的醇溶液5 mL, 在惰性气体的保护下继续反应1 h, 然后室温继续反应24 h, 反应结束后, 在0 ℃下将混合物倒入3 mol/L的盐酸溶液中, 调节溶液pH为3~4, 然后用乙酸乙酯将所得混合物萃取, 合并有机层, 分别用水洗, 饱和食盐水洗, 干燥, 过滤, 减压蒸去乙酸乙酯, 将所得混合物通过硅胶[V(二氯甲烷):V(甲醇)=16:1]柱层析上快速分离纯化, 得到167 mg (0.27 mmol)化合物13, 产率为81.9%.[α]_D²⁵-9 (c 1.0, CH₃OH); ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.76 (d, J=15.8 Hz, 1H, CH=), 7.69 (d, J=8.6 Hz, 1H, CH=), 7.30~7.49 (m, 16H, ArH), 7.20~7.28 (m, 2H, ArH), 5.13 (d, J=13.7 Hz, 4H, OCH₂), 4.92 (d, J=10.4 Hz, 1H, OCH₂), 4.79 (d, J=10.4 Hz, 1H, OCH₂), 3.60 (dd, J=1.8, 10.6 Hz, 1H, CH), 3.01 (dd, J=2.2, 13.6 Hz, 1H, ArCH₂), 2.77 (dd, J=10.8, 13.5 Hz, 1H, ArCH₂), 1.14 (d, J=4.6 Hz, 6H, 2CH₃); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 191.41, 160.83, 160.59, 157.72, 143.85, 136.59, 136.13, 130.72, 130.54, 128.89, 128.83, 128.72, 128.65, 128.50, 128.31, 127.95, 127.61, 127.17, 124.05, 121.83, 115.33, 108.23, 78.74, 78.43, 72.94, 70.87, 70.21, 45.09, 26.61, 25.90, 23.63. HRMS calcd for C₄₁H₄₁O₆ [M+H]⁺ 629.2898, found 629.2904.

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  图式1  Brosimacutins H和I的合成途径

  Scheme 1  Synthesis route of Brosimacutins H and I

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