2016年, Kam小组[1]从分布于马来西亚的夹竹桃科(Apocynaceae)亚属植物Kopsia中首次分离得到一种结构新颖的单萜吲哚生物碱arborisidine (1).该生物碱具有独特的五环笼状骨架, 分子中镶嵌有包括全碳季碳中心在内的四个手性中心, 其中C(16)季碳中心为该天然产物所特有.在结构上, arborisidine (1)以环己烷并吲哚啉三环稠合骨架为特征, 这不仅是蕊木属类生物碱如arboridinine (2)[2]的特征骨架, 也常见于灯台类生物碱中, 如aspidophylline A (3)[3]、strictamine (4)[4]和calophy- line A (5)[5]等(图 1).而以上述骨架为结构特征的单萜吲哚生物碱的全合成研究也是近年来全合成领域的热点, 如Snyder小组[6]于今年报道了arboridinine (2)的首例全合成; 自2011年以来, Garg[7a]、祝介平[7b]和马大为[7c]小组分别报道了(±)-aspidophylline A (3)的消旋体全合成, 此后Garg[8a]、杨玉荣[8b]和翟宏斌等[8c]又发展了(-)-aspidophylline A (3)的不对称合成方法和策略; strictamine (4)则掀起了近两年来灯台类生物碱全合成领域的热潮, 从2016年至今, Garg[9]、祝介平[10]、祖连锁[11a]、Ohno[12]、Gaich[13]、Snyder[14]和本课题组[15]共七个小组分别发展了各具特色的合成方法和策略, 相继报道了strictamine (4)的全合成或形式合成.其中祖连锁小组[11]还同时完成了calophyline A (5)的全合成.而结构复杂的arborisidine (1)至今尚无相关合成报道, 其独特的C(16)季碳中心的构建及哌啶并吲哚啉结构单元的构建无疑是该吲哚生物碱全合成中的难点所在.
本课题组长期致力于吲哚生物碱的全合成研究, 在环已烷并吲哚啉骨架的构建方面积累了丰富的经验.如Scheme 1所示, 我们[16]发展了基于铜催化的重氮卡宾活化吲哚2, 3-位双键的策略, 通过分子内环丙烷化-开环-亚胺环合串联反应(CRI)高效构筑了马钱属吲哚生物碱minfiensine (8)的环己烷四氢吡咯并吲哚啉四环骨架(7), 进而完成天然产物消旋体的全合成[17].随后, 从上述四环关键中间体7出发, 我们[18]在国际上首次完成了灯台类生物碱(±)-vincorine (9)的全合成, 为灯台类生物碱的全合成研究揭开了序幕[19].
在前期工作的基础上, 我们最近[15]又发展了全新的合成策略(Scheme 1), 基于铜催化的Friedel-Crafts环合反应, 一步实现了光学纯环己烷四氢吡咯并吲哚啉四环骨架(11)的构建, 进而相继完成了灯台类生物碱strictamine (4)的不对称形式合成和全合成.鉴于strictamine (4)和arborisidine (1)具有相似的环己烷哌啶并吲哚啉骨架, 我们认为中间体11也可用于蕊木属生物碱arborisidine (1)的不对称合成.本文中, 将报道通过光学纯化合物11来构建arborisidine (1)的A/B/C/D四环骨架的工作.
以前期报道的手性底物11为起始原料, 设计了目标分子arborisidine (1)的逆合成路线(Scheme 2).天然产物中的E环可通过化合物12中羰基α-位(C15)与α-氯[C(14)]发生分子内亲核取代反应构建; 化合物12可通过仲胺中间体13与氯乙酰氯的酰化反应来制备.在酸性条件下, 三环中间体14脱除其伯胺侧链的Boc保护基后, 经分子内氮杂Michael加成反应即可实现目标分子哌啶C环的构建, 得到四环中间体13. α, β-不饱和酮14中C(15)-C(16)双键的构建可通过中间体15发生两次Saegusa氧化实现, 14中的C(16)位甲基则可经15的首次Saegusa氧化产物发生Michael加成反应来引入.三环中间体15则可通过底物11的还原开环来制备.
基于以上分析, 首先探索了关键中间体14的合成(Scheme 3).从已知手性化合物11出发, 经Krapcho脱羧反应脱除11的酯基, 以85%的收率得到酮16.接下来, 尝试选择性脱除16吲哚啉氮原子上的Boc保护基, 进而通过分子内开环来获得中间体15.然而, 在各种常规的选择性脱除Boc保护基条件下, 如MgClO4、硅胶存在下真空加热等, 经一步反应选择性脱除吲哚啉环氮保护基的设想均未能实现.于是, 转而计划在同时脱除底物16的两个氮保护基后, 再选择性保护其四氢吡咯环的氮原子, 完成开环前体的制备.研究表明, 在酸性条件下, 中间体16的保护基被同时脱除的缩醛胺产物极不稳定, 经简单后处理即被分解.我们认为底物中羰基的存在是导致保护基脱除产物不稳定的主要原因.正如分析那样, 底物16中的羰基被硼氢化钠还原为醇17后, 经三甲基碘硅烷(TMSI)处理即可得到性质稳定的缩醛胺中间体, 该中间体在碳酸钠水溶液的温和碱性条件下即可实现对四氢吡咯环上氮原子的选择性Boc保护, 进而以三步85%的收率将16成功转化为开环前体18.在TiCl4/NaBH3CN条件下, 18顺利实现四氢吡咯环的开环, 以95%的收率完成开环产物19的合成.化合物19经还原胺化和2-碘酰基苯甲酸(IBX)氧化仲醇两步反应, 即可完成关键中间体15的合成.上述还原开环过程中所得的全部非对映异构中间体17~20均可以1:1的比例实现分离.接下来, 我们需要构建环己烷并吲哚啉骨架的C(15)-C(16)双键, 并实现目标分子中C(16)位甲基的引入.经过大量的探索, 包括对氧化剂(如IBX、I2O5、HIO3等)、添加剂(如N-oxide、p-TsOH等)、硅烷试剂[如三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)、叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯(TBSOTf)、三异丙基硅基三氟甲磺酸酯(TIPSOTf)等]以及对有机碱[如三乙胺、N, N-二异丙基乙胺(DIPEA)、2, 6-二甲基吡啶]等的筛选, 底物15最终在TBSOTf和三乙胺作用下成功转化为烯醇硅醚中间体, 随后经Pd(OAc)2诱导的Saegusa氧化反应, 以两步60%的收率制备得α, β-不饱和酮21.烯酮21与甲基铜锂试剂发生Michael加成反应获得烯醇硅醚中间体后, 发生第二次Saegusa氧化, 以两步80%的收率制得关键三环化合物14, 在高效引入C(16)位甲基的同时, 完成C(15)-C(16)双键的构建.
在成功制备烯酮14后, 接下来将尝试构建目标分子中的哌啶C环.如Scheme 4所示, 化合物14在三氟乙酸(TFA)作用下脱除Boc保护基, 得到伯胺中间体22.随后, 我们对化合物22的分子内氮杂Michael加成反应条件进行了系统筛选, 考察了碱、溶剂和温度对反应的影响(表 1).
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| 序号 | 碱 | 溶剂 | 温度 | 产物:原料(物质的量比)b |
| 1 | TEA | CH2Cl2 | r.t. → reflux | NR |
| 2 | DBU | CH2Cl2 | r.t. → reflux | 2:1 |
| 3 | DBU | Toluene | r.t. or 50 ℃ | 2:1 |
| 4 | DBU | MeOH | r.t. or 50 ℃ | 2:1 |
| 5 | K2CO3 | CH3CN | r.t. or 50 ℃ | 1:2 |
| 6 | K2CO3 | THF | r.t. or 50 ℃ | 1:4 |
| 7 | K2CO3 | DMF | r.t. or 50 ℃ | 1:3 |
| 8 | Cs2CO3 | CH3CN | r.t. or 50 ℃ | 1:2 |
| 9 | Cs2CO3 | THF | r.t. or 50 ℃ | 1:1 |
| 10 | Cs2CO3 | DMF | r.t. or 50 ℃ | 1:2 |
| 11 | — | CH2Cl2 | r.t. | 4:1 |
| a Condition: substrate 22 (1.0 equiv.); base (3.0 equiv.); reaction time 12 h; 25 ℃. b Monitoring by TLC. | ||||
研究发现, 加成产物13在硅胶柱层析分离过程中会发生逆Michael反应而重新转化为伯胺22, 因此我们采用薄层色谱(TLC)的方法来监测反应进程.由表 1可知:以三乙胺作碱, 二氯甲烷作溶剂, 即使在回流状态下底物22也不能发生预期的分子内氮杂Michael加成反应; 将三乙胺更换为1, 8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU), 仍然以CH2Cl2为溶剂, 虽然22能转化为目标产物13, 但近30%的原料不能转化完全; 将溶剂更换为甲苯或甲醇时, 反应也未能获得明显改善; 考虑到碱对反应可能的影响, 我们随后分别考察了无机碱K2CO3和Cs2CO3在不同溶剂中的反应情况.研究表明, 在无机碱环境下, 虽然底物22能不同程度地转化为预期加成产物13, 但底物转化率仍然低于50%.推测原因, 可能是由于氮杂Michael加成反应在碱性条件下可逆而导致.于是, 在不添加碱的情况下, 再次对伯胺22的分子内氮杂Michael加成反应情况进行了考察.令人高兴的是, 以二氯甲烷作溶剂, 伯胺22在室温下反应12 h后, 加成产物13不经分离, 在三乙胺存在下立即与氯乙酰氯反应, 即可制得稳定的四环化合物12, 高效完成arborisidine (1)中哌啶C环的构建和C(16)季碳中心的建立.从14到12的转化中, 反应溶剂相同, 所有中间体均可不经分离, 经一锅法以三步66%的收率实现转化.随后对目标分子E环的构建进行了初步探索, 发现在不同强度的碱如K2CO3、Cs2CO3、DBU、t-BuOK、二异丙基氨基锂(LDA)或双三甲基硅基氨基锂(LiHMDS)等存在下, 化合物12会发生逆Michael加成反应, 这可能是由于底物中酮羰基β位含氮杂原子取代而导致分子内亲核取代反应不能如预期发生.目前进一步的研究工作还在进行中(Scheme 4).
从已知光学纯化合物11出发, 经13步反应, 以18%的总收率成功制备化合物12, 高效实现了天然产物arborisidine (1)中A/B/C/D四环骨架和C(16)季碳中心的建立.关键策略如下:通过还原开环策略实现底物16的吡咯环开环后, 经Saegusa氧化反应在环已烷并吲哚啉骨架上构建C(15)-C(16)双键; 通过Michael加成反应引入C(16)位甲基后, 经第二次Saegusa氧化再次构建A/B/D三环骨架的C(15)-C(16)双键; 最后采用分子内氮杂Michael加成反应成功构建目标分子中的哌啶C环和C(16)季碳中心.所发展的arborisidine (1)四环骨架及其C(16)季碳中心的构建方法将为其他以此为骨架特征的生物碱的全合成提供了重要参考.
实验均采用Schlenk技术在N2或Ar保护下进行无水无氧操作.所用有机试剂均为分析纯, 用常规方法纯化和干燥. CH2Cl2、CH3CN及N, N-二甲基酰胺(DMF)使用前经CaH2干燥, 再蒸馏; 甲苯和四氢呋喃(THF)使用前用二苯甲酮/Na体系除水.薄层层析(TLC)板和薄层硅胶板用荧光显色; 柱层析用硅胶采用200~300目硅胶.红外由Perkin Elmer Spectrum Two FT-IR型红外光谱仪测定.比旋光由Rudolph Research Analytical Autopol VI自动旋光仪于20 ℃测定.高分辨质谱由傅里叶变换离子回旋共振质谱仪Bruker BioTOFQ用ESI方法获得.核磁图谱采用Varian Unit INOVA-400/54型、Agilent DD2 600M/400M高分辨超导核磁共振仪测定, 以TMS为内标, 采用CDCl3作溶剂.
将化合物11 (2.5 g, 5.0 mmol)用二甲基亚砜(DMSO) (130 mL)溶解后, LiCl (1.3 g, 30.0 mmol)和H2O (1.1 g, 60.0 mmol), 升温至130 ℃下反应2 h后, LiCl (0.8 g, 20.0 mmol)和H2O (0.7 g, 40.0 mmol), 继续反应2.5 h.待反应冷却至室温, 加入EtOAc (260 mL)稀释, 然后用NaCl水溶液(200 mL×2)洗涤, 水相用EtOAc (200 mL×1)反萃, 合并有机层并用无水Na2SO4干燥, 过滤后浓缩, 粗产品通过柱层析分离[V(石油醚):V(乙酸乙酯)=20:1~ 5:1]得无色油状产物16 (1.8 g, 产率85%). [α]D20-124.3 (c 1.48, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.70 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.21 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.01 (t, J=7.6 Hz, 1H), 3.85 (dd, J=7.2, 11.2 Hz, 1H), 3.30 (brs, 1H), 3.05~2.96 (m, 2H), 2.84 (dd, J=15.6, 19.2 Hz, 2H), 2.40~2.32 (m, 1H), 2.28~2.19 (m, 1H), 2.02~1.98 (m, 1H), 1.91~1.83 (m, 1H), 1.59 (s, 9H), 1.49 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 210.0, 152.8, 151.8, 142.5, 132.9, 128.7, 123.2, 122.6, 115.4, 88.4, 82.1, 80.2, 57.0, 48.7, 45.5, 39.3, 35.2, 34.9, 28.8, 28.4; IR (neat) ν: 2975, 1711, 1601, 1482, 1382, 1364, 1156, 749 cm-1; HRMS calcd for C24H32N2NaO5 (M+Na+) 451.2209, found 451.2208.
将化合物16(1.0 g, 2.3 mmol)用MeOH (30 mL)溶解, 在室温下搅拌5 min后再加入NaBH4 (174 mg, 4.6 mmol), 15 min后滴加丙酮(4 mL)淬灭反应.先浓缩除去甲醇, 加入EtOAc (50 mL)溶解, 饱和NaCl水溶液(40 mL×1)洗涤, 水相用EtOAc (40 mL×2)反萃.合并有机相并用无水Na2SO4干燥, 过滤后浓缩, 粗产品通过柱层析分离[V(石油醚):V(乙酸乙酯)=4:1]得无色油状液体17(1.0 g, 收率98%), 非对映异构体17a和17b比例为1:1.
17a: [α]D20-89.9 (c 1.04, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.68 (brs, 1H), 7.19~7.13 (m, 2H), 6.99 (t, J=7.2 Hz, 1H), 3.71~3.65 (m, 2H), 3.34 (brs, 1H), 2.24 (brs, 1H), 1.97 (brs, 1H), 1.91~1.84 (m, 1H), 1.75~1.72 (m, 1H), 1.56 (brs, 11H), 1.54 (brs, 12H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 152.5, 140.9, 134.8, 127.9, 122.4, 121.2, 116.7, 89.9, 81.3, 79.7, 66.4, 55.0, 46.7, 38.3, 36.1, 30.4, 28.5, 26.5; IR (neat) ν: 3421, 2975, 1705, 1476, 1387, 1365, 1156, 751 cm-1; HRMS calcd for C24H34N2NaO5 (M+ Na+) 453.2365, found 453.2367.
17b: [α]D20-53.7 (c 1.46, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.63 (brs, 1H), 7.20 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.02 (t, J=7.2 Hz, 1H), 3.93 (brs, 1H), 3.30 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.05~2.98 (m, 1H), 2.15~2.11 (m, 3H), 1.93 (brs, 1H), 1.58 (brs, 12H), 1.43 (brs, 11H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 154.2, 152.7, 141.7, 136.7, 127.9, 123.1, 121.2, 118.8, 117.6, 87.3, 81.3, 80.3, 66.9, 56.3, 45.8, 41.7, 41.4, 31.8, 28.6; IR (neat) ν: 3387, 2976, 1705, 1476, 1390, 1364, 1155, 746 cm-1; HRMS calcd for C24H34N2NaO5 (M+Na+) 453.2365, found 453.2367.
在N2保护下, 将化合物17 (1.0 g, 2.3 mmol)用CH3CN (45 mL)溶解, 降至冰浴下搅拌10 min, 再滴加TMSI (3.3 mL, 23.0 mmol), 0.5 h后加入固体Na2SO3 (4.3 g, 34.5 mmol, 15.0 equiv.), 然后缓慢滴加饱和Na2SO3溶液至反应液渐变至浅黄色, 加入无水Na2SO4干燥, 抽滤、浓缩得黄褐色油状液体.
将上步粗产品用THF (40 mL)溶解, 依次加入10% Na2CO3水溶液(40 mL)和二碳酸二叔丁酯(Boc2O) (1.6 mL, 6.9 mmol), 升温至回流, 反应1.5 h后, 待反应液冷却至室温, 加入EtOAc (40 mL×2)萃取, 合并有机层并用无水Na2SO4干燥, 过滤后浓缩, 粗产品用硅胶柱层析分离[V(石油醚):V(乙酸乙酯)=20:1~2:1], 得无色油状产物18 (668 mg, 两步收率为87%), 非对映异构体18a和18b比例为1:1.
18a: [α]D20-220.8 (c 1.06, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3, some signals exist as a pair due to the presence of amide rotamers) δ: 7.06~7.05 (m, 2H), 6.77 (t, J=6.8 Hz, 1H), 6.66 (t, J=7.6 Hz, 1H), 5.53/4.95 (brs, 1H), 3.98 (brs, 1H), 3.52~3.50/3.46~3.42 (m, 1H), 3.08~2.99 (m, 1H), 2.51~2.43/2.36~2.32 (m, 2H), 2.19~2.10 (m, 2H), 2.04~2.00 (m, 1H), 1.86~1.80 (m, 1H), 1.68~1.62 (m, 2H), 1.53/1.40 (brs, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3, some signals exist as a pair due to the presence of amide rotamers) δ: 154.2/153.6, 148.3/147.7, 135.5/135.4, 127.9, 122.1, 119.4/119.0, 110.2/109.9, 85.8/ 85.1, 80.2/79.4, 65.2/64.9, 54.1/53.1, 46.1/46.0, 40.2, 33.7/32.8, 29.0/28.9, 28.8/28.5, 26.8/25.9; IR (neat) ν: 3402, 2974, 1666, 1463, 1391, 1164, 973, 741 cm-1; HRMS calcd for C19H27N2O3 (M+H+) 331.2022, found 331.2023.
18b: [α]D20-230.5 (c 1.10, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3, some signals exist as a pair due to the presence of amide rotamers) δ: 7.10~7.04 (m, 2H), 6.81~6.76 (m, 1H), 6.71~6.66 (m, 1H), 5.66/5.05 (brs, 1H), 3.77 (brs, 1H), 3.54~3.49/3.45~3.40 (m, 1H), 3.06~2.95 (m, 1H), 2.85/2.66 (d, J=14.4 Hz, 1H), 2.26 (d, J=13.6 Hz, 1H), 2.20~2.12 (m, 2H), 1.87~1.85 (m, 1H), 1.72~1.65 (m, 1H), 1.51/1.37 (brs, 9H), 1.33~1.27 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3, some signals exist as a pair due to the presence of amide rotamers) δ: 153.9/153.3, 147.9/147.3, 135.6/135.5, 128.1/128.0, 121.7/121.6, 119.7/ 119.2, 110.7/110.3, 84.9/84.4, 80.2/79.5, 66.5/66.3, 56.2/ 55.1, 46.0/45.9, 43.1/43.0, 31.9/31.8, 31.5/30.7, 30.6/ 29.8, 28.8/28.6; IR (neat) ν: 3376, 2934, 2888, 1668, 1391, 1164, 1056, 744, 622 cm-1; HRMS calcd for C19H27N2O3 (M+H+) 331.2022, found 331.2023
在N2保护下, 将化合物18 (650 mg, 2.0 mmol)和NaBH3CN (1.0 g, 16.0 mmol)用THF (60 mL)溶解, 降至-60 ℃下, 搅拌10 min后再加入现配的10% TiCl4二氯甲烷溶液(6 mL), 1 h后加入饱和NaHCO3水溶液(50 mL)淬灭反应.加入EtOAc (50 mL), 分出有机层, 水相用EtOAc (50 mL×2)萃取.合并有机相并用无水Na2SO4干燥, 过滤后浓缩, 粗产品用硅胶柱层析分离[V(石油醚):V(乙酸乙酯)=1:1], 得无色油状液体19 (621 mg, 收率为95%), 非对映异构体19a和19b比例为1:1.
19a: [α]D20+61.6 (c 1.64, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.07~7.03 (m, 2H), 6.78 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.66 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.65 (brs, 1H), 3.58 (brs, 1H), 3.39 (brs, 1H), 3.20 (t, J=2.8 Hz, 1H), 2.88 (brs, 1H), 2.45 (d, J=15.6 Hz, 1H), 1.93~1.78 (m, 3H), 1.69~1.51 (m, 3H), 1.41 (brs, 9H), 1.38~1.23 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 156.0, 149.5, 132.7, 127.7, 122.9, 119.0, 110.7, 79.0, 67.3, 63.7, 47.9, 41.9, 40.4, 36.6, 30.9, 28.6, 28.4; IR (neat) ν: 3340, 2931, 1687, 1607, 1509, 1366, 1166, 744 cm-1; HRMS calcd for C19H29N2O3 (M+H+) 333.2173, found 333.2174.
19b: [α]D20+7.1 (c 1.70, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.05~7.02 (m, 2H), 6.77 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.56 (brs, 1H), 3.77 (brs, 2H), 3.59 (s, 1H), 3.11 (d, J=6.4 Hz, 2H), 2.01~1.85 (m, 3H), 1.76~1.71 (m, 3H), 1.68~1.57 (m, 2H), 1.42 (brs, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 155.9, 149.2, 135.8, 127.5, 122.1, 119.0, 110.2, 79.2, 66.2, 61.2, 46.8, 43.8, 37.3, 35.8, 29.5, 28.4, 25.0; IR (neat)ν: 3353, 2933, 1688, 1509, 1481, 1165, 742 cm-1; HRMS calcd for C19H29N2O3 (M+H+) 333.2173, found 333.2172.
将化合物19 (540 mg, 1.6 mmol)用MeOH (30 mL)溶解, 依次加入乙酸(366 μL, 6.4 mmol)和苯甲醛(325 uL, 3.2 mmol), 室温下搅拌10 min后再加入NaBH3CN (1.0 g, 16.0 mmol, 10.0 equiv.), 反应24 h后加入饱和NaHCO3水溶液(60 mL)淬灭反应, 水相用EtOAc (60 mL×3)萃取, 合并有机相并用无水Na2SO4干燥, 过滤后浓缩, 粗产品用硅胶柱层析分离[V(石油醚):V(乙酸乙酯)=5:1], 得无色油状液体20(631 mg, 收率为92%), 非对映异构体20a和20b比例为1:1.
20a: [α]D20+2.5 (c 0.40, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.37~7.32 (m, 4H), 7.29~7.25 (m, 1H), 7.05~7.01 (m, 2H), 6.71 (t, J=14.8 Hz, 1H), 6.39 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.42 (brs, 1H), 4.40 (d, J=15.2 Hz, 1H), 4.11 (d, J=15.2 Hz, 1H), 3.65~3.58 (m, 1H), 3.27~3.23 (m, 2H), 3.00 (brs, 1H), 2.35 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.04~1.97 (m, 1H), 1.93~1.86 (m, 1H), 1.81~1.70 (m, 2H), 1.58~1.53 (m, 1H), 1.41 (brs, 9H), 1.37~1.30 (m, 1H), 1.22~1.13 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 155.9, 150.2, 138.5, 133.8, 128.6, 127.9, 127.6, 127.1, 122.6, 117.8, 107.9, 79.1, 67.9, 67.2, 49.6, 46.7, 40.4, 40.3, 36.9, 30.4, 28.5, 22.5; IR (neat)ν: 3368, 2931, 1689, 1603, 1510, 1479, 1365, 1251, 1165, 1050, 748 cm-1; HRMS calcd for C26H34N2NaO3 (M+Na+) 445.2462, found 445.2463.
20b: [α]D20+2.0 (c 0.40, CHCl3), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.36~7.30 (m, 4H), 7.26~7.23 (m, 1H), 7.05~7.00 (m, 2H), 6.74 (t, J=14.8 Hz, 1H), 6.45 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.51 (brs, 1H), 4.38 (d, J=16.0 Hz, 1H), 4.16 (d, J=16.0 Hz, 1H), 3.79~3.74 (m, 1H), 3.26 (s, 1H), 3.09 (m, 2H), 2.06~1.95 (m, 3H), 1.80~1.71 (m, 2H), 1.67~1.53 (m, 3H), 1.43 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 155.9, 151.0, 139.0, 135.6, 128.6, 127.7, 127.2, 127.0, 121.5, 118.5, 108.8, 79.3, 66.6, 66.0, 51.3, 46.6, 45.2, 37.5, 34.9, 30.0, 28.5, 22.0; IR (neat)ν: 3369, 2930, 1687, 1605, 1509, 1480, 1365, 1250, 1166, 1052, 748 cm-1; HRMS calcd for C26H34N2NaO3 (M+Na+) 445.2462, found 445.2463.
将化合物20 (600 mg, 1.4 mmol)用DMSO (60 mL)溶解, 加入IBX (1.2 g, 4.2 mmol), 室温下搅拌1 h, 加入饱和NaHCO3水溶液(60 mL)淬灭反应, 水相用EtOAc (50 mL×3)萃取, 合并有机相并用无水Na2SO4干燥, 过滤后浓缩, 粗产品用硅胶柱层析分离[V(石油醚):V(乙酸乙酯)=8:1], 得无色油状液体15(537 mg, 收率为90%). [α]D20 -14.3 (c 0.60, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.35~7.26 (m, 5H), 7.05 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.67 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.41 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.48 (dd, J=16.4, 48.0 Hz, 1H), 4.36 (brs, 1H), 3.77 (brs, 1H), 3.10 (brs, 1H), 2.86 (brs, 1H), 2.65 (dd, J=14.8, 26.4Hz, 2H), 2.32~2.25 (m, 1H), 2.19~2.12 (m, 1H), 2.04~1.98 (m, 2H), 1.89~1.81 (m, 2H), 1.41 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 211.3, 156.2, 151.4, 138.9, 132.7, 129.1, 127.7, 123.2, 118.3, 106.9, 79.7, 77.7, 77.5, 77.2, 66.1, 50.9, 49.5, 47.9, 41.8, 37.0, 35.0, 28.8, 24.8; IR (neat)ν: 3358, 2932, 1704, 1602, 1452, 1364, 1247, 1163, 736 cm-1; HRMS calcd for C26H33N2O3 (M+H+) 421.2491, found 421.2490.
在N2保护下, 将化合物15 (540 mg, 1.3 mmol)用二氯甲烷(DCM) (50 mL)溶解, 先加入三乙胺(3 mL, 9.0 mmol), 室温搅拌10 min后, 再加入TBSOTf (1.2 mL, 5.2 mmol), 0.5 h后, 加入300 mL乙醚稀释, 用饱和NaCl (100 mL×3)水洗, 有机相用无水Na2SO4干燥, 过滤后浓缩.将所得粗产物用DMSO/CH3CN (1:1, 50 mL)溶解, 在氧气氛围下, 再加入Pd(OAc)2 (359 mg, 1.6 mmol), 先室温搅拌12 h, 再升温至80 ℃反应2 h.待反应冷却至室温, 反应液用硅藻土过滤, 有机相用饱和NaCl水溶液(50 mL×2)洗涤, 有机相用无水Na2SO4干燥, 过滤后浓缩, 粗产品用硅胶柱层析分离[V(石油醚):V(乙酸乙酯)=5:1], 得浅红色油状液体21 (322 mg, 两步收率为60%). [α]D20 -8.5 (c 0.66, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.39~7.35 (m, 4H), 7.33~7.31 (m, 1H), 7.10 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.75 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J=10.0 Hz, 1H), 6.455 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.06 (d, J=10.4 Hz, 1H), 4.55 (d, J=15.2 Hz, 1H), 4.43 (brs, 1H), 4.38 (d, J=15.2 Hz, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.10 (brs, 2H), 2.96 (d, J=16.4 Hz, 1H), 2.58 (d, J=16.0 Hz, 1H), 1.91 (brs, 2H), 1.41 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 197.5, 155.8, 148.7, 141.8, 137.6, 132.4, 130.3, 128.9, 127.7, 127.6, 122.7, 118.7, 107.8, 100.0, 79.4, 65.6, 50.3, 47.3, 44.1, 39.0, 36.7, 28.4; IR (neat) ν: 3353, 2975, 2931, 1684, 1602, 1483, 1365, 1166, 741 cm-1; HRMS calcd for C26H30N2NaO3 (M+Na+) 441.2149, found 441.2148.
在N2保护下, 将CuBr·Me2S (393 mg, 1.9 mmol)用四氢呋喃(THF) (10 mL)溶解降至冰浴下滴加MeLi (3.8 mL 1 mol/L in diethyl ether, 3.8 mmol), 搅拌10 min后再降至-78 ℃下, 10 min后依次加入六甲基磷酰三胺(HMPA) (499 μL, 2.9 mmol)和三乙基氯硅烷(TESCl) (487 μL, 2.9 mmol), 再缓慢滴加化合物21 (100 mg, 0.2 mmol)的THF溶液. 1 h后加入三乙胺淬灭反应, 0.5 h后再加入饱和NaHCO3水溶液(5 mL), 加入乙醚(100 mL)稀释反应液, 有机相用饱和NaCl水溶液(50 mL×3)洗涤, 合并有机相并用无水Na2SO4干燥, 过滤后浓缩.所得粗产物用DMSO/CH3CN (1:1, 10 mL)溶解, 在氧气氛围下, 再加入Pd(OAc)2 (64 mg, 0.3 mmol), 先室温搅拌12 h, 再升温至80 ℃反应2 h.待反应液冷却至室温, 加硅藻土过滤, 有机相用饱和NaCl水溶液(20 mL×2)洗涤, 再用无水Na2SO4干燥, 过滤后浓缩, 粗产品用硅胶柱层析分离[V(石油醚):V(乙酸乙酯)=5:1], 得浅黄色油状液体14 (83 mg, 两步收率为80%). [α]D20-8.3 (c 0.60, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.36~7.28 (m, 5H), 7.10 (t, J=12 Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.78 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.50 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.70 (d, J=16.0 Hz, 1H), 4.49 (d, J=16.0 Hz, 1H), 4.33 (brs, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.04 (brs, 2H), 2.82 (d, J=16.0 Hz, 1H), 2.44 (d, J=16.0 Hz, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.80~1.75 (m, 2H), 1.41 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 197.5, 155.7, 155.1, 149.7, 138.2, 133.6, 128.8, 128.7, 128.4, 127.4, 127.2, 122.0, 119.1, 108.8, 79.4, 69.3, 54.0, 48.9, 45.1, 37.7, 36.8, 28.4, 24.0; IR (neat) ν: 3355, 2977, 2930, 1685, 1601, 1481, 1367, 1164, 740 cm-1; HRMS calcd for C27H32N2NaO3 (M+Na+) 455.2305, found 455.2306.
将化合物14 (90 mg, 0.2 mmol)用DCM溶解(10 mL), 再加入三氟乙酸(TFA) (1 mL), 室温搅拌半小时后, 直接浓缩.再加入30 mL二氯甲烷(DCM)溶解, 用饱和NaHCO3 (10 mL×1)洗涤.无水Na2SO4干燥, 过滤后浓缩.所得粗产物用DCM (10 mL)溶解, 室温下搅拌24 h后, 加入三乙胺(87 μL, 0.6 mmol, 3.0 equiv.)降至冰浴下搅拌10 min后, 再加入氯乙酰氯(33 μL, 0.4 mmol, 2.0 equiv.), 0.5 h后加入NaHCO3 (10 mL)淬灭反应, DCM (20 mL×2)萃取, 有机相用无水Na2SO4干燥, 然后过滤并浓缩, 粗产品用硅胶柱层析分离[V(石油醚):V(乙酸乙酯)=1:1], 得无色油状产物12 (64 mg, 三步收率为66%). [α]D20 -85.0 (c 0.14, CHCl3) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.37~7.34 (m, 2H), 7.30~7.24 (m, 3H), 7.12~7.08 (m, 2H), 6.89 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.54 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.61 (d, J=16.0 Hz, 1H), 4.35 (d, J=16.0 Hz, 1H), 4.15 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.99 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.83~3.79 (m, 2H), 3.67~3.58 (m, 2H), 2.69~2.54 (m, 3H), 2.35~2.31 (m, 2H), 1.67 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 206.5, 166.3, 152.5, 137.7, 136.4, 128.9, 128.3, 127.2, 126.6, 120.8, 120.6, 110.0, 73.8, 63.3, 54.5, 52.5, 44.7, 43.8, 43.7, 39.9, 33.5, 22.3; IR (neat) ν: 3015, 1713, 1647, 1409, 1215, 744, 667 cm-1; HRMS calcd for C24H25ClN2NaO2 [(M+Na+)] 431.1497, found 431.1498.
辅助材料(Supporting Information) 化合物12, 14~21的1H NMR和13C NMR图谱.这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.
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图 1 Arborisidine的结构及其与几种不同类型吲哚生物碱的结构共性
Figure 1 Structure of arborisidine, and its shared patterning with several different classes of indole alkaloids
Scheme 1 本课题组对吲哚生物碱的全合成研究
Scheme 1 Our group's studies on total syntheses of indole alkaloids
表 1 对伯胺22的分子内氮杂Michael加成反应条件的考察a
Table 1. Screening reaction conditions for the intramolecular aza-Michael reaction of primary amine 22
| 序号 | 碱 | 溶剂 | 温度 | 产物:原料(物质的量比)b |
| 1 | TEA | CH2Cl2 | r.t. → reflux | NR |
| 2 | DBU | CH2Cl2 | r.t. → reflux | 2:1 |
| 3 | DBU | Toluene | r.t. or 50 ℃ | 2:1 |
| 4 | DBU | MeOH | r.t. or 50 ℃ | 2:1 |
| 5 | K2CO3 | CH3CN | r.t. or 50 ℃ | 1:2 |
| 6 | K2CO3 | THF | r.t. or 50 ℃ | 1:4 |
| 7 | K2CO3 | DMF | r.t. or 50 ℃ | 1:3 |
| 8 | Cs2CO3 | CH3CN | r.t. or 50 ℃ | 1:2 |
| 9 | Cs2CO3 | THF | r.t. or 50 ℃ | 1:1 |
| 10 | Cs2CO3 | DMF | r.t. or 50 ℃ | 1:2 |
| 11 | — | CH2Cl2 | r.t. | 4:1 |
| a Condition: substrate 22 (1.0 equiv.); base (3.0 equiv.); reaction time 12 h; 25 ℃. b Monitoring by TLC. | ||||
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