新型哌啶基肉桂醛缩氨基硫脲衍生物的设计、合成及抑菌活性研究

引用本文: 张学博, 马航宇, 孙腾达, 雷鹏, 杨新玲, 张晓鸣, 凌云. 新型哌啶基肉桂醛缩氨基硫脲衍生物的设计、合成及抑菌活性研究[J]. 有机化学, 2019, 39(10): 2965-2972. doi: 10.6023/cjoc201903031 shu

Citation: Zhang Xuebo, Ma Hangyu, Sun Tengda, Lei Peng, Yang Xinling, Zhang Xiaoming, Ling Yun. Design, Synthesis and Fungicidal Activity of Novel Piperidine Containing Cinnamaldehyde Thiosemicarbazide Derivatives[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2019, 39(10): 2965-2972. doi: 10.6023/cjoc201903031 shu

新型哌啶基肉桂醛缩氨基硫脲衍生物的设计、合成及抑菌活性研究

中国农业大学理学院应用化学系北京 100193

通讯作者: 凌云, E-mail: lyun@cau.edu.cn

基金项目:
国家自然科学基金（No.21672258）资助项目

摘要: 为了发现高活性杀菌剂先导化合物，利用骨架跃迁原理，以哌啶基苯甲醛缩氨基硫脲为先导化合物，设计并合成了一系列未见文献报道的肉桂醛缩氨基硫脲类衍生物.化合物结构经过¹H NMR、¹³C NMR、IR、元素分析或HRMS确证.离体抑菌活性测试结果表明，一些化合物对多种病原真菌表现出优异的杀菌活性.在50 μg/mL浓度下，N'-[（1E，2E）-3-（4-氯苯基）烯丙基]哌啶-1-硫代酰肼（3a）和N'-（（1E，2E）-3-苯基烯丙基）哌啶-1-硫代酰肼（3p）对苹果腐烂病菌、油菜菌核病菌菌、瓜果腐霉病菌和水稻纹枯病菌的离体抑菌活性均在95%以上.EC₅₀测试结果表明，化合物3a，3p对这4种病原真菌EC₅₀均在10 μg/mL以内，表现出广谱的杀菌活性.初步构效关系分析表明，将苯甲醛骨架替换为具有杀菌活性的肉桂醛骨架结构，有利于活性的提高.

关键词:

English

Design, Synthesis and Fungicidal Activity of Novel Piperidine Containing Cinnamaldehyde Thiosemicarbazide Derivatives

Department of Applied Chemistry, College of Science, China Agricultural University, Beijing 100193

Corresponding author: Ling Yun, lyun@cau.edu.cn

Received Date: 17 March 2019
Revised Date: 18 April 2019
Available Online: 25 October 2019
Fund Project:
Project supported by the National Natural Science Foundation of China (No. 21672258)

Abstract: In order to find new lead compound with higher fungicidal activity, a series of novel cinnamaldehyde thio-semicarbazone derivatives were designed and synthesized according to scaffold hopping strategy, based on the lead of the thiosemicarbazide derivatives containing piperidine discovered in our preliminary studies. Their structures were confirmed by ¹H NMR, ¹³C NMR, IR, elemental analysis or HRMS. The bioassay results indicated that some compounds exhibited excellent fungicidal activities. In particular, N'-((1E, 2E)-3-(4-chlorophenyl)allylidene)piperidine-1-carbothiohydrazide (3a) and N'-((1E, 2E)-3-phenylallylidene)piperidine-1-carbothiohydrazide (3p) showed above 95% inhibitory rate against Cytospora sp, S. sclerotiorum, P. aphanidermatum and T. cucumeris at 50 μg/mL with EC₅₀ values lower than 10 μg/mL. The preliminary structure-activity relationship indicated that cinnamaldehyde contributes more to the bioactivity than benzaldehyde.

Key words:

农药的广泛使用, 极大地提高了粮食的产量与品质.但是, 截止到目前为止, 世界上仍然有约七分之一的人口无法从充足的粮食中获得足够的能量和蛋白质.同时, 世界人口在不断地增加, 到20世纪中叶, 预计世界人口将达到90亿.因此, 新农药的研发对确保粮食安全显得尤为重要^[1].天然产物在农药领域具有广泛的应用^[2], 嘧菌酯和吡唑醚菌酯是目前市场上销售额最大的两个杀菌剂(图 1), 同属于丙烯酸酯类杀菌剂, 而该类杀菌剂来源于天然产物, 有效成分主要从天然产物蘑菇中分离得到^[3].在杀菌剂领域目前共有约308个商品化药剂, 其中近一半直接来源于天然产物或天然产物衍生物. 2014年全球杀菌剂销售额约185亿美元, 其中天然产物或天然产物衍生物开发的杀菌剂占到整个销售额的64%^[4].

图 1

图 1. 部分天然源衍生物杀菌剂结构式

Figure 1. Structures of some fungicide come from natural products

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肉桂是一种天然的香料, 其主要成分是肉桂醛, 在我国已经有2000多年的栽培历史.肉桂醛广泛应用于香料、医药、化妆品、农药等领域, 具有抗癌、抗细菌、抗病毒、酪氨酸酶抑制活性等多重生物活性^[5~10].尤其在农药领域, 肉桂醛具有杀菌^[11]、杀蚊幼虫^[12]等生物活性.目前市场上有多个含肉桂醛骨架结构的商品化药剂, 例如烯肟菌酯(Enoxastrobin)、烯肟菌胺(Fenamin- strobin)、烯酰吗啉(Dimethomorph)和氟吗啉(Flumorph)等(图 2).

图 2

图 2. 部分含肉桂醛骨架结构的杀菌剂

Figure 2. Some fungicides containing cinnamaldehyde fragment

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缩氨基硫脲类化合物广泛应用于医药、农药等领域, 具有抗癌、抗肿瘤、抗寄生虫、治疗阿尔茨海默氏病、抑菌、抑制酪氨酸酶等多种生物活性^[13~16].本课题组对苯甲醛缩氨基硫脲进行了多年研究^[17], 并发现含哌啶环的苯甲醛缩氨基硫脲类化合物对苹果腐烂病菌和油菜菌核病菌的抑菌效果明显^[18].为了开发出具有更好杀菌活性的化合物, 我们以前期发现的哌啶基苯甲醛缩氨基硫脲为先导, 在保留哌啶基缩氨基硫脲结构片段基础上, 采用骨架跃迁原理, 将苯甲醛替换为具有杀菌活性的天然肉桂醛, 设计合成了一系列含哌啶基肉桂醛缩氨基硫脲类衍生物(图 3).并测试其离体杀菌活性, 希望发现更高杀菌活性的先导化合物.

图 3

图 3. 目标化合物的设计思想

Figure 3. Design strategy of the title compounds

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1. 结果与讨论

1.1 目标化合物的合成

中间体及目标化合物的合成路线如Scheme 1所示, 首先硫羰基二咪唑与取代哌啶发生亲核取代反应生成中间体1, 再与水合肼反应得到关键中间体2.目标化合物3a~3p通过中间体2与取代肉桂醛发生缩合反应得到.

图式 1

图式 1. 目标化合物的合成路线

a: R¹＝H, R²＝4-Cl; b: R¹＝H, R²＝2-CH₃; c: R¹＝H, R²＝2-OCH₃; d: R¹＝H, R²＝4-OCH₃; e: R¹＝H, R²＝4-NO₂; f: R¹＝4-COOC₂H₅, R²＝4-Cl; g: R¹＝4-COOC₂H₅, R²＝2-CH₃; h: R¹＝4-COOC₂H₅, R²＝2-OCH₃; i: R¹＝4-COOC₂H₅, R²＝4-OCH₃; j: R¹＝4-COOC₂H₅, R²＝4-NO₂; k: R¹＝3-CH₃, R²＝4-Cl; l: R¹＝3-CH₃, R²＝2-CH₃; m: R¹＝3-CH₃, R²＝2-OCH₃; n: R¹＝3-CH₃, R²＝4-OCH₃; o: R¹＝3-CH₃, R²＝4-NO₂; p: R¹＝H, R²＝H

Scheme 1. Synthetic route of target compounds

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1.2 谱图解析

目标化合物结构均通过¹H NMR、¹³C NMR、IR、元素分析或HR-ESI-MS确证.目标物的IR谱显示, 3200~3100 cm^－1处为N—H伸缩振动的吸收峰, 1700 cm^－1附近为C＝S伸缩振动的吸收峰, 1650 cm^－1附近为C＝N伸缩振动吸收峰.

目标物的¹H NMR谱显示, 化学位移在δ 10.0~12.0处的单峰为NH上的氢, 此处氢原子受到硫羰基和N原子的影响, 化学位移向低场移动; N＝CH中的H受N原子吸电子作用的影响向低场移动, 化学位移在δ 7.8~8.0之间; 苯环上的氢位移在δ 7.0~8.0之间; CH＝CH化学位移受苯环上不同取代基的影响, 变化较大, 一般在δ 6.0~8.0之间; 哌啶环上与氮原子相连的4个H, 受N原子吸电子的影响向低场移动, 化学位移在δ 3.0~5.0之间.

1.3 生物活性

对5种植物病原真菌的初步离体抑菌活性试验, 结果(表 1)表明, 在50 μg/mL浓度下, 目标化合物对5种供试菌株均表现出较明显的抑制效果.其中化合物3a、3c、3f、3h、3k和3m对水稻纹枯病菌的抑制活性表现突出, 抑菌率均为100%;化合物3a、3d、3n和3p对油菜菌核病菌的抑制率在98%以上; 化合物3a、3b、3c、3d、3e、3h、3k、3m、3n、3o和3p对苹果腐烂病菌抑制率均在90%以上.以上化合物初步离体普筛抑菌活性均优于先导化合物.特别值得注意的是, 化合物3a和3p表现优异, 其普适性较广, 对苹果腐烂病菌、水稻纹枯病菌、瓜果腐霉病菌和油菜菌核病菌4种真菌抑制率均在95%以上.

表 1

表 1 目标化合物3a~3i离体抑菌活性(抑制率/%)^a

Table 1. Antifungal activity in vitro of target compounds 3a~3i (inhibitory rate/%)

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Compd.	R¹	R²	瓜果腐霉病	水稻纹枯病	苹果腐烂病	油菜菌核病	水稻恶苗病
3a	H	4-Cl	96	100	99	99	68
3b	H	2-CH₃	46	78	91	47	44
3c	H	2-OCH₃	93	100	100	70	63
3d	H	4-OCH₃	94	84	95	99	100
3e	H	4-NO₂	80	85	95	66	53
3f	4-COOC₂H₅	4-Cl	92	100	78	59	49
3g	4-COOC₂H₅	2-CH₃	30	71	55	54	35
3h	4-COOC₂H₅	2-OCH₃	95	100	91	47	51
3i	4-COOC₂H₅	4-OCH₃	86	82	85	69	79
3j	4-COOC₂H₅	4-NO₂	82	88	80	51	73
3k	3-CH₃	4-Cl	83	100	98	89	60
3l	3-CH₃	2-CH₃	31	76	80	42	45
3m	3-CH₃	2-OCH₃	85	100	98	81	54
3n	3-CH₃	4-OCH₃	84	81	95	98	94
3o	3-CH₃	4-NO₂	70	81	93	77	75
3p	H	H	100	95	98	100	95
A			44	100	91	62	49
P			35	87	71	49	45
Lead compound			99	93	86	85	64
吡唑醚菌酯			47	100	100	100	79
^a 浓度为50 μg/mL.

对普筛活性抑菌率在80%以上的化合物进行离体EC₅₀活性测试, 结果(表 2~5)表明:化合物3a对油菜菌核病菌抑制活性(EC₅₀＝4.94 μg/mL)优于商品化对照药剂嘧菌酯(EC₅₀＝5.17 μg/mL)及先导化合物(EC₅₀＝12.61 μg/mL).化合物3d对瓜果腐霉病菌抑制活性(EC₅₀＝4.35 μg/mL)优于对照药剂嘧菌酯(EC₅₀＝16.88 μg/mL)及先导化合物(EC₅₀＝5.37 μg/mL).化合物3a、3c、3f、3h、3k、3m和3p对水稻纹枯病菌抑制活性(EC₅₀均在5 μg/mL以内)优于先导化合物(EC₅₀＝5.60 μg/mL), 但不及对照药剂吡唑醚菌酯(EC₅₀＝0.03 μg/mL).初步构效关系分析表明:哌啶环上电子效应对苹果腐烂病菌、水稻纹枯病菌、油菜菌核病菌和瓜果腐霉病菌的抑菌活性有重要影响, 呈现出R¹不含取代基或推电子基(R¹＝H, 3-CH₃)＞吸电子基(R¹＝4-COOC₂H₅)的规律; 苯环上位置效应和电子效应对苹果腐烂病菌、水稻纹枯病菌和油菜菌核病菌有重要影响, 呈现出苯环2位取代基(R²＝2-OCH₃)＞4位取代基(R²＝4-OCH₃), 苯环R²无取代基或吸电子取代基(R²＝H, 4-Cl)＞给电子取代基(R²＝4-OCH₃)的规律, 但随着苯环R²取代基吸电子能力增强, 抑菌活性降低(4-NO₂＜4-Cl).

表 2

表 2 部分目标化合物对苹果腐烂病离体抑菌活性EC₅₀

Table 2. EC₅₀ of some target compounds against Valsa mali in vitro

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Compd.	EC₅₀/(μg•mL^－1)	线性方程	R²
3a	5.53	y＝2.2927x+3.2971	0.98
3b	15.17	y＝2.2541x+2.3389	0.97
3c	8.56	y＝1.7871x+3.3347	0.98
3d	6.09	y＝1.6526x+3.7034	0.98
3e	17.60	y＝0.9497x+3.8172	0.95
3f	16.62	y＝1.3833x+3.3123	0.99
3h	14.23	y＝1.3574x+3.4357	0.97
3i	51.81	y＝0.8067x+3.6170	0.97
3j	24.72	y＝1.2658x+3.2367	0.91
3k	5.22	y＝1.8442x+3.6777	0.98
3l	8.64	y＝1.8229x+3.2947	0.99
3m	6.04	y＝1.4877x+3.8395	0.98
3n	33.53	y＝0.9639x+3.5296	0.98
3o	19.95	y＝0.9814x+3.7242	0.93
3p	5.20	y＝2.0812x+3.5097	0.96
Lead compound	6.58	y＝1.8537x+3.4834	0.98
A	5.70	y＝1.3559x+3.9746	0.99
P	16.70	y＝1.0628x+3.7005	0.96
嘧菌酯	0.01	y＝0.7677x+6.4285	0.94
吡唑醚菌酯	0.01	y＝1.2443x+7.4561	0.96

表 3

表 3 部分目标化合物对水稻纹枯病离体抑菌活性EC₅₀

Table 3. EC₅₀ of some target compounds against Rhizoctonia solani in vitro

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Compd.	EC₅₀/(μg•mL^－1)	线性方程	R²
3a	2.35	y＝1.3663x+4.4942	0.96
3c	2.20	y＝0.9405x+4.6784	0.95
3d	6.17	y＝1.1077x+4.1249	0.97
3e	6.80	y＝1.1765x+4.0206	0.99
3f	4.04	y＝1.4348x+4.1311	0.97
3h	3.66	y＝1.2256x+4.3109	0.98
3i	7.77	y＝1.2411x+3.8950	0.95
3j	8.60	y＝1.5194x+3.5798	0.99
3k	1.22	y＝0.9178x+4.9219	0.95
3m	1.46	y＝1.1335x+4.8152	0.99
3n	10.49	y＝1.1615x+3.8146	0.94
3o	10.22	y＝1.2466x+3.7418	0.95
3p	1.02	y＝0.9761x+4.9881	0.98
Lead compound	5.60	y＝0.6868x+4.4864	0.91
A	3.12	y＝1.3133x+4.3346	0.92
P	5.60	y＝0.9895x+4.2629	0.91
吡唑醚菌酯	0.03	y＝0.7435x+6.1470	0.99

表 4

表 4 部分目标化合物对油菜菌核病离体抑菌活性EC₅₀

Table 4. EC₅₀ of some target compounds against Sclerotinia sclerotiorum in vitro

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Compd.	EC₅₀/(μg•mL^－1)	线性方程	R²
3a	4.94	y＝0.8204x+4.4318	0.91
3d	7.41	y＝2.1292x+3.1484	0.91
3k	7.55	y＝1.0553x+4.0749	0.99
3m	9.57	y＝1.3686x+3.6580	0.94
3n	47.43	y＝1.1461x+3.0791	0.91
3p	5.10	y＝2.8944x+2.9508	0.94
Lead compound	12.61	y＝0.7568x+4.1669	0.94
A	24.21	y＝1.1892x+3.3541	0.98
P	60.40	y＝1.0606x+3.1111	0.92
嘧菌酯	5.17	y＝0.5026x+4.6425	0.91

表 5

表 5 部分目标化合物对瓜果腐霉病离体抑菌活性EC₅₀

Table 5. EC₅₀ of some target compounds against Pythium aphanider-matum in vitro

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Compd.	EC₅₀/(μg•mL^－1)	线性方程	R²
3a	9.04	y＝2.1430x+2.9500	0.93
3c	35.15	y＝1.3196x+2.9617	0.98
3d	4.35	y＝1.2912x+4.1757	0.94
3e	23.72	y＝2.1148x+2.0921	0.97
3f	26.43	y＝2.9907x+0.7485	0.92
3h	22.21	y＝3.0688x+0.8690	0.95
3i	10.12	y＝1.0758x+3.9186	0.91
3j	18.27	y＝1.5940x+2.9888	0.97
3k	21.65	y＝2.6595x+1.4494	0.98
3m	17.72	y＝2.2467x+2.1962	0.94
3n	10.49	y＝1.5598x+3.1988	0.99
3p	8.40	y＝4.9150x+0.4688	0.92
Lead compound	5.37	y＝2.3678x+3.2722	0.90
A	50.00	y＝1.0501x+3.2140	0.92
P	189.60	y＝0.6994x+3.4069	0.93
嘧菌酯	16.88	y＝0.3656x+4.5528	0.92

为讨论肉桂醛骨架代替苯甲醛骨架后化合物对杀菌活性的影响, 本文选取活性最好的含肉桂醛骨架的化合物3a和3p与对应的含苯甲醛骨架的化合物A和P进行杀菌活性对比(结构式见图 4).生物活性测试结果(表 2~5)表明:化合物3a对瓜果腐霉病菌、油菜菌核病菌、水稻纹枯病菌、苹果腐烂病菌的抑制活性(EC₅₀分别为9.04, 4.94, 2.35和5.53 μg/mL)优于含氯取代苯甲醛结构的化合物A (EC₅₀分别为50.00, 24.21, 3.12, 5.70 μg/mL); 同样化合物3p对4种测试病原菌的抑制活性优于含苯甲醛结构的化合物P.初步表明肉桂醛骨架结构的引入有利于提高化合物杀菌活性及杀菌谱.同时我们将化合物3a (含4-氯肉桂醛骨架)对水稻纹枯病菌、苹果腐烂病菌的抑制活性与前期工作中^[18]含卤素苯甲醛结构的化合物B、C和D进行对比(图 5), 发现化合物3a同样具有更高的活性, 进一步说明肉桂醛骨架结构的引入有利于提高化合物杀菌活性.

图 4

图 4. 化合物3a, 3p, A, P的结构式

Figure 4. Chemical structures of compounds 3a, 3p, A, P

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图 5

图 5. 化合物3a, B, C和D的结构式及生物活性

Figure 5. Chemical structures and fungicidal activities of compounds 3a, B, C and D

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2. 结论

利用骨架跃迁原理, 设计并合成了15个未见文献报道的哌啶基肉桂醛缩氨基硫脲类衍生物.目标化合物均通过¹H NMR、¹³C NMR、IR、元素分析或高分辨质谱的确证.生物活性测试结果显示, 所有目标化合物均对5种病原真菌表现出明显的抑制活性.其中化合物3a、3p对苹果腐烂病菌, 水稻纹枯病菌, 瓜果腐霉病菌和油菜菌核病菌4种病原真菌EC₅₀均在10 μg/mL以内, 表现出广谱的杀菌活性.初步构效关系分析表明, 将苯甲醛骨架跃迁为具有杀菌活性的天然肉桂醛骨架结构, 有利于活性的提高, 值得进一步研究.

3. 实验部分

3.1 仪器与试剂

Fukai显微熔点仪(温度计未校正); Bruker DPX 300 MHz核磁共振仪(以TMS为内标, DMSO为溶剂); Vario EL III型元素分析仪; Bruker APEX IV高分辨质谱仪; 柱层析硅胶(200~300目)和薄层板均为青岛海洋化工有限公司生产.所用试剂均为市售分析纯或化学纯试剂, 除特别注明外, 所用溶剂未经无水处理.

3.2 实验方法

3.2.1 中间体的合成

(1H-咪唑-1-基)(哌啶-1-基)甲硫酮(1a~1p)和哌啶- 1-硫代碳酰肼(2a~2p)按照文献[18]的方法制备, 表征数据与文献一致.

3.2.2 目标化合物3a~3p的合成

将3.4 mmol取代肉桂醛、3.1 mmol中间体2、15 mL无水乙醇加入50 mL三口瓶中, 室温搅拌, 0.5 h后溶液变浑浊, 有固体产生.通过薄层色谱监测, 待中间体2反应完全后, 停止反应, 反应液过滤后收集固体, 粗产品经过重结晶[V(乙醇):V(正己烷)＝1:2]纯化, 烘干即得目标产物.

N'-[(1E, 2E)-3-(4-氯苯基)烯丙基]哌啶-1-硫代酰肼(3a):黄色固体, 产率93%. m.p. 167.4~168.1 ℃; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 10.89 (s, 1H), 7.95 (t, J＝4.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J＝8.6 Hz, 2H), 7.42 (d, J＝8.6 Hz, 2H), 6.94 (d, J＝4.4 Hz, 2H), 3.83 (d, J＝5.3 Hz, 4H), 1.56 (d, J＝3.2 Hz, 6H); ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ: 180.04, 145.71, 136.48, 135.16, 133.04, 128.89, 128.72, 126.53, 51.08, 25.79, 24.01; IR (KBr) ν: 3126, 3040, 1624, 1593, 1532, 1504, 1246, 810 cm^－1. Anal. calcd for C₁₅H₁₈- ClN₃S: C 58.53, H 5.89, N 13.65; found C 58.38, H 5.76, N 13.56.

N'-[(1E, 2E)-3-(2-甲基苯基)烯丙基]哌啶-1-硫代酰肼(3b):黄色固体, 产率75%. m.p. 115.8~116.2 ℃; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 10.93 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.50~7.35 (m, 4H), 7.33~7.28 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.83 (d, J＝5.5 Hz, 4H), 2.06 (d, J＝0.9 Hz, 3H), 1.61 (s, 6H); ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ: 180.32, 148.42, 136.54, 135.99, 134.39, 129.34, 128.52, 127.63, 51.55, 25.92, 24.06, 12.85; IR (KBr) ν: 3145, 3037, 1617, 1594, 1574, 1501, 1243, 753 cm^－1. Anal. calcd for C₁₆H₂₁N₃S: C 66.86, H 7.36, N 14.62; found C 66.81, H 7.23, N 14.55.

N'-[(1E, 2E)-3-(2-甲氧基苯基)烯丙基]哌啶-1-硫代酰肼(3c):白色固体, 产率69%. m.p. 154.6~155.6 ℃; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 10.87 (s, 1H), 7.95 (d, J＝9.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J＝6.3 Hz, 1H), 7.33~7.28 (m, 1H), 7.16~6.85 (m, 4H), 3.98~3.75 (m, 7H), 1.58 (s, 6H); ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ: 180.00, 156.85, 146.72, 132.81, 130.14, 127.35, 126.14, 124.45, 120.83, 111.66, 55.68, 51.09, 25.78, 24.03; IR (KBr) ν: 3149, 3035, 1619, 1598, 1575, 1487, 1243, 781 cm^－1. Anal. calcd for C₁₆H₂₁N₃OS: C 63.34, H 6.98, N 13.85; found C 63.07, H 6.91, N 13.97.

N'-[(1E, 2E)-3-(4-甲氧基苯基)烯丙基]哌啶-1-硫代酰肼(3d):黄色固体, 产率73%. m.p. 117.4~118.6 ℃; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 10.83 (s, 1H), 7.94 (d, J＝8.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 6.97~6.70 (m, 4H), 3.83~3.79 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 1.65~1.51 (m, 6H); ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ: 179.95, 159.87, 146.51, 137.92, 128.86, 128.57, 123.32, 114.40, 55.34, 51.04, 25.79, 24.04; IR (KBr) ν: 3131, 2943, 1596, 1535, 1500, 1340, 1247, 745 cm^－1; HRMS (ESI) calcd for C₁₅H₁₉N₄O₂S ([M+H]⁺) 319.1223, found 319.1226.

N'-[(1E, 2E)-3-(4-硝基苯基)烯丙基]哌啶-1-硫代酰肼(3e):黄色固体, 产率80%. m.p. 168.2~169.5 ℃; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.05 (s, 1H), 8.18 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 8.00 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 7.21~7.00 (m, 2H), 3.84 (d, J＝5.4 Hz, 4H), 1.59 (d, J＝6.1 Hz, 6H); ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ: 180.04, 146.78, 145.03, 142.92, 135.18, 130.27, 127.92, 124.06, 51.12, 25.79, 23.99; IR (KBr) ν: 3142, 2937, 1604, 1576, 1497, 1238, 1173, 819 cm^－1; HRMS (ESI) calcd for C₁₆H₂₂N₃OS ([M+H]⁺) 304.1478, found 304.1481.

乙基1-(2-((1E, 2E)-3-(4-氯苯基)烯丙基)酰肼-1-碳硫代酯)哌啶-4-羧酸酯(3f):白色固体, 产率73%. m.p. 127.2~128.0 ℃; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.06 (s, 1H), 8.04~7.87 (m, 1H), 7.65 (d, J＝8.6 Hz, 2H), 7.42 (d, J＝8.5 Hz, 2H), 6.96 (d, J＝4.8 Hz, 2H), 4.50 (d, J＝13.1 Hz, 2H), 4.09 (q, J＝7.1 Hz, 2H), 3.24 (t, J＝11.3 Hz, 2H), 2.77~2.60 (m, 1H), 1.89 (d, J＝10.4 Hz, 2H), 1.66~1.55 (m, 2H), 1.20 (t, J＝7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ: 180.42, 173.96, 146.04, 136.81, 135.12, 133.10, 128.87, 128.77, 126.45, 60.12, 49.27, 40.06, 28.01, 14.20; IR (KBr) ν: 3123, 1732, 1625, 1593, 1536, 1489, 1249, 807 cm^－1; HRMS (ESI) calcd for C₁₈H₂₃ClN₃O₂S ([M+H]⁺) 380.1194, found 380.1192.

乙基-1-(2-((1E, 2E)-3-(2-甲基苯基)烯丙基)酰肼-1-碳硫代酯)哌啶-4-羧酸酯(3g):白色固体, 产率63%. m.p. 136.0~138.0 ℃; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.05 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.47~7.38 (m, 4H), 7.31 (d, J＝7.0 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.51 (d, J＝13.2 Hz, 2H), 4.09 (q, J＝7.1 Hz, 2H), 3.25 (t, J＝11.1 Hz, 2H), 2.79~2.59 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.90 (d, J＝10.4 Hz, 2H), 1.68~1.57 (m, 2H), 1.18 (t, J＝7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ: 180.67, 173.96, 148.79, 136.50, 136.26, 134.32, 129.37, 128.53, 127.68, 60.11, 49.62, 40.09, 28.14, 14.19, 12.85; IR (KBr) ν: 3157, 3027, 1725, 1614, 1596, 1500, 1208, 756 cm^－1. Anal. calcd for C₁₉H₂₅- N₃O₂S: C 63.48, H 7.01, N 11.69; found C 63.47, H 6.91, N 11.73.

乙基-1-(2-((1E, 2E)-3-(2-甲氧基苯基)烯丙基)酰肼- 1-碳硫代酯)哌啶-4-羧酸酯(3h):白色固体, 产率59%. m.p. 152.8~153.5 ℃; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 10.98 (s, 1H), 7.95 (d, J＝9.2 Hz, 1H), 7.65~7.62 (m, 1H), 7.39~7.24 (m, 1H), 7.17~6.90 (m, 4H), 4.50 (d, J＝13.3 Hz, 2H), 4.09 (q, J＝7.1 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.24 (t, J＝11.2 Hz, 2H), 2.81~2.57 (m, 1H), 1.88 (d, J＝10.4 Hz, 2H), 1.76~1.45 (m, 2H), 1.19 (t, J＝7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ: 180.38, 173.96, 156.86, 147.03, 133.08, 130.21, 127.37, 126.03, 124.41, 120.82, 111.67, 60.12, 55.68, 49.27, 40.08, 28.01, 14.20; IR (KBr) ν: 3141, 1733, 1616, 1596, 1539, 1486, 1248, 755 cm^－1. Anal. calcd for C₁₉H₂₅N₃O₃S: C 60.78, H 6.71, N 11.19; found C 60.50, H 6.62, N 11.10.

乙基-1-(2-((1E, 2E)-3-(4-甲氧基苯基)烯丙基)酰肼- 1-碳硫代酯)哌啶-4-羧酸酯(3i):黄色固体, 产率64%. m.p. 126.7~128.2 ℃; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 10.94 (s, 1H), 7.93 (d, J＝8.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 6.94~6.73 (m, 4H), 4.50 (d, J＝13.2 Hz, 2H), 4.08 (q, J＝7.1 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.26~3.19 (m, 2H), 2.73~2.61 (m, 1H), 1.91~1.85 (m, 2H), 1.67~1.54 (m, 2H), 1.19 (t, J＝7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ: 180.32, 173.98, 159.91, 146.84, 138.25, 128.83, 128.63, 123.24, 114.39, 60.12, 55.34, 49.23, 40.09, 28.01, 14.20; IR (KBr) ν: 3137, 2978, 1732, 1718, 1595, 1509, 1336, 744 cm^－1; HRMS (ESI) calcd for C₁₈H₂₃N₄- O₄S ([M+H]⁺) 391.1435, found 391.1436.

乙基-1-(2-((1E, 2E)-3-(4-硝基苯基)烯丙基)酰肼-1-碳硫代酯)哌啶-4-羧酸酯(3j):黄色固体, 产率54%. m.p. 124.6~125.8 ℃; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.17 (s, 1H), 8.19 (d, J＝8.9 Hz, 2H), 8.00 (d, J＝8.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J＝8.9 Hz, 2H), 7.21~7.04 (m, 2H), 4.50 (d, J＝13.1 Hz, 2H), 4.08 (q, J＝7.1 Hz, 2H), 3.27 (t, J＝11.2 Hz, 2H), 2.72~2.64 (m, 1H), 1.89 (d, J＝10.3 Hz, 2H), 1.68~1.54 (m, 2H), 1.19 (t, J＝7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ: 180.45, 173.94, 146.83, 145.36, 142.88, 135.51, 130.19, 127.98, 124.07, 60.14, 49.30, 40.03, 28.01, 14.20; IR (KBr) ν: 3121, 2955, 1717, 1603, 1508, 1498, 1198, 821 cm^－1; HRMS (ESI) calcd for C₁₉H₂₆N₃O₃S ([M+H]⁺) 376.1689, found 376.1692.

N'-((1E, 2E)-3-(4-氯苯基)烯丙基)-3-甲基哌啶-1-硫代酰肼(3k):黄色固体, 产率39%. m.p. 99.0~100.0 ℃; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 10.96 (s, 1H), 8.05~7.90 (m, 1H), 7.64 (d, J＝8.5 Hz, 2H), 7.42 (d, J＝8.5 Hz, 2H), 7.04~6.84 (m, 2H), 4.55~4.45 (m, 2H), 3.06 (t, J＝11.0 Hz, 1H), 2.85~2.68 (m, 1H), 1.85~1.39 (m, 4H), 1.31~1.01 (m, 1H), 0.88~0.86 (m, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ: 179.98, 145.78, 136.52, 135.14, 133.06, 128.90, 128.74, 126.49, 57.03, 50.57, 32.54, 31.17, 25.05, 18.84; IR (KBr) ν: 3123, 1732, 1625, 1593, 1536, 1489, 1249, 807 cm^－1; HRMS (ESI) calcd for C₁₆H₂₁- ClN₃S ([M+H]⁺) 322.1139, found 322.1138.

N'-((1E, 2E)-3-(2-甲基苯基)烯丙基)-3-甲基哌啶-1-硫代酰肼(3l):黄色固体, 产率60%. m.p. 130.8~131.8 ℃; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 10.94 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.51~7.36 (m, 4H), 7.35~7.25 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.59~4.48 (m, 2H), 3.08~2.99 (m, 1H), 2.78~2.70 (m, 1H), 2.06 (d, J＝0.9 Hz, 3H), 1.87~1.39 (m, 4H), 1.24~1.11 (m, 1H), 0.87 (d, J＝6.6 Hz, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ: 180.20, 148.47, 136.52, 136.05, 134.34, 129.35, 128.53, 127.65, 57.50, 51.09, 32.59, 31.28, 25.26, 18.82, 12.80; IR (KBr) ν: 3157, 3028, 1615, 1597, 1503, 1243, 758 cm^－1. Anal. calcd for C₁₇H₂₃N₃S: C 67.73, H 5.69, N 13.94; found C 67.77, H 5.78, N 13.93.

N'-((1E, 2E)-3-(2-甲氧基苯基)烯丙基)-3-甲基哌啶- 1-硫代酰肼(3m):黄色固体, 产率40%. m.p. 76~78 ℃; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 10.87 (s, 1H), 7.95 (d, J＝9.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J＝6.6 Hz, 1H), 7.34~7.29 (m, 1H), 6.98~6.88 (m, 4H), 4.50 (t, J＝13.6 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.10~3.02 (m, 1H), 2.83~2.71 (m, 1H), 1.84~1.45 (m, 4H), 1.28~1.13 (m, 1H), 0.88 (d, J＝6.6 Hz, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ: 179.93, 156.87, 146.76, 132.85, 130.15, 127.40, 126.15, 124.45, 120.83, 111.67, 57.08, 55.69, 50.61, 32.55, 31.18, 25.05, 18.81; IR (KBr) ν: 3165, 3042, 1616, 1597, 1548, 1456, 1239, 749 cm^－1. Anal. calcd for C₁₇H₂₃N₃OS: C 64.32, H 7.30, N 13.24; found C 64.15, H 7.33, N 13.01.

N'-((1E, 2E)-3-(4-甲氧基苯基)烯丙基)-3-甲基哌啶- 1-硫代酰肼(3n):黄色固体, 产率49%. m.p. 92.1~93.7 ℃; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 10.85 (s, 1H), 7.95 (d, J＝8.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 6.96~6.72 (m, 4H), 4.50 (t, J＝13.2 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.12~2.96 (m, 1H), 2.79~2.71 (m, 1H), 1.81~1.59 (m, 3H), 1.54~1.42 (m, 1H), 1.22~1.09 (m, 1H), 0.86 (d, J＝6.6 Hz, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ: 179.91, 159.88, 146.55, 137.94, 128.85, 128.58, 123.30, 114.40, 57.02, 55.34, 50.54, 32.57, 31.16, 25.05, 18.83; IR (KBr) ν: 3132, 2964, 1732, 1716, 1594, 1511, 1335, 745 cm^－1; HRMS (ESI) calcd for C₁₆H₂₁N₄O₂S ([M+H]⁺) 333.1380, found 333.1382.

N'-((1E, 2E)-3-(4-硝基苯基)烯丙基)-3-甲基哌啶-1-硫代酰肼(3o):红色固体, 产率52%. m.p. 153.8~155.0 ℃; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.06 (s, 1H), 8.17 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 8.00 (d, J＝8.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J＝8.9 Hz, 2H), 7.26~6.97 (m, 2H), 4.45 (t, J＝12.6 Hz, 2H), 3.17~2.98 (m, 1H), 2.83~2.75 (m, 1H), 1.84~1.58 (m, 3H), 1.55~1.43 (m, 1H), 1.24~1.11 (m, 1H), 0.87 (d, J＝6.6 Hz, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ: 180.01, 146.79, 145.10, 142.92, 135.21, 130.24, 127.93, 124.07, 57.07, 50.63, 32.51, 31.19, 25.04, 18.82; IR (KBr) ν: 3169, 3043, 1734, 1602, 1508, 1238, 1173, 819 cm^－1; HRMS (ESI) calcd for C₁₇H₂₄N₃OS ([M+H]⁺) 318.1635, found 318.1646.

3.3 生物活性测定

采用菌丝生长速率法测定目标化合物对病原真菌的抑制率^[19].供试菌种分别为瓜果腐霉病菌(Pythium aphanider-matum)、水稻纹枯病菌(Rhizoctonia solani)、苹果腐烂病菌(Valsa mali)、油菜菌核病菌(Sclerotinia sclerotiorum)、水稻恶苗病菌(Fusarium moniliforme Sheld).嘧菌酯和吡唑醚菌酯是目前市场上最好的两个广谱性杀菌剂, 来源于天然产物的改造, 因此选择这两个商品化杀菌剂作为阳性对照.

将化合物溶于二甲基亚砜, 配制成10000 μg/mL的药液备用.取1 mL备用药液与199 mL PDA培养基混匀, 制备成浓度为50 μg/mL的含毒培养基.将其倒入直径为90 cm的培养皿中, 每皿大约25 mL, 待其固化后, 接入活化好的病原真菌菌饼, 置于25 ℃培养箱中培养.二甲基亚砜为溶剂对照, 无菌水为空白对照, 每个样品重复3次.以上操作为严格的无菌操作, 待空白对照菌落充分生长后, 以十字交叉法量取菌落直径, 取其平均值.按照以下公式计算菌丝生长抑制率:

抑制率(%)＝(对照菌落直径－处理菌落直径)/(对照菌落直径－菌饼直径)×100%

抑制中浓度(EC₅₀)的测定:选取抑制率大于80%的化合物测定其抑制中浓度值.根据上述方法, 采用等倍稀释, 分别测试浓度为25.00, 12.50, 6.25, 3.12, 1.56, 0.78 μg/mL时的抑制率, 然后用软件SPSS计算抑制中浓度EC₅₀.

辅助材料(Supporting Information)目标化合物3a~3o的¹H NMR、¹³C NMR, 以及化合物3p、A、P的¹H NMR.这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.

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图 1 部分天然源衍生物杀菌剂结构式

Figure 1 Structures of some fungicide come from natural products

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图 2 部分含肉桂醛骨架结构的杀菌剂

Figure 2 Some fungicides containing cinnamaldehyde fragment

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图 3 目标化合物的设计思想

Figure 3 Design strategy of the title compounds

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图式 1 目标化合物的合成路线

Scheme 1 Synthetic route of target compounds

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图 4 化合物3a, 3p, A, P的结构式

Figure 4 Chemical structures of compounds 3a, 3p, A, P

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图 5 化合物3a, B, C和D的结构式及生物活性

Figure 5 Chemical structures and fungicidal activities of compounds 3a, B, C and D

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表 1 目标化合物3a~3i离体抑菌活性(抑制率/%)^a

Table 1. Antifungal activity in vitro of target compounds 3a~3i (inhibitory rate/%)

Compd.	R¹	R²	瓜果腐霉病	水稻纹枯病	苹果腐烂病	油菜菌核病	水稻恶苗病
3a	H	4-Cl	96	100	99	99	68
3b	H	2-CH₃	46	78	91	47	44
3c	H	2-OCH₃	93	100	100	70	63
3d	H	4-OCH₃	94	84	95	99	100
3e	H	4-NO₂	80	85	95	66	53
3f	4-COOC₂H₅	4-Cl	92	100	78	59	49
3g	4-COOC₂H₅	2-CH₃	30	71	55	54	35
3h	4-COOC₂H₅	2-OCH₃	95	100	91	47	51
3i	4-COOC₂H₅	4-OCH₃	86	82	85	69	79
3j	4-COOC₂H₅	4-NO₂	82	88	80	51	73
3k	3-CH₃	4-Cl	83	100	98	89	60
3l	3-CH₃	2-CH₃	31	76	80	42	45
3m	3-CH₃	2-OCH₃	85	100	98	81	54
3n	3-CH₃	4-OCH₃	84	81	95	98	94
3o	3-CH₃	4-NO₂	70	81	93	77	75
3p	H	H	100	95	98	100	95
A			44	100	91	62	49
P			35	87	71	49	45
Lead compound			99	93	86	85	64
吡唑醚菌酯			47	100	100	100	79
^a 浓度为50 μg/mL.

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表 2 部分目标化合物对苹果腐烂病离体抑菌活性EC₅₀

Table 2. EC₅₀ of some target compounds against Valsa mali in vitro

Compd.	EC₅₀/(μg•mL^－1)	线性方程	R²
3a	5.53	y＝2.2927x+3.2971	0.98
3b	15.17	y＝2.2541x+2.3389	0.97
3c	8.56	y＝1.7871x+3.3347	0.98
3d	6.09	y＝1.6526x+3.7034	0.98
3e	17.60	y＝0.9497x+3.8172	0.95
3f	16.62	y＝1.3833x+3.3123	0.99
3h	14.23	y＝1.3574x+3.4357	0.97
3i	51.81	y＝0.8067x+3.6170	0.97
3j	24.72	y＝1.2658x+3.2367	0.91
3k	5.22	y＝1.8442x+3.6777	0.98
3l	8.64	y＝1.8229x+3.2947	0.99
3m	6.04	y＝1.4877x+3.8395	0.98
3n	33.53	y＝0.9639x+3.5296	0.98
3o	19.95	y＝0.9814x+3.7242	0.93
3p	5.20	y＝2.0812x+3.5097	0.96
Lead compound	6.58	y＝1.8537x+3.4834	0.98
A	5.70	y＝1.3559x+3.9746	0.99
P	16.70	y＝1.0628x+3.7005	0.96
嘧菌酯	0.01	y＝0.7677x+6.4285	0.94
吡唑醚菌酯	0.01	y＝1.2443x+7.4561	0.96

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表 3 部分目标化合物对水稻纹枯病离体抑菌活性EC₅₀

Table 3. EC₅₀ of some target compounds against Rhizoctonia solani in vitro

Compd.	EC₅₀/(μg•mL^－1)	线性方程	R²
3a	2.35	y＝1.3663x+4.4942	0.96
3c	2.20	y＝0.9405x+4.6784	0.95
3d	6.17	y＝1.1077x+4.1249	0.97
3e	6.80	y＝1.1765x+4.0206	0.99
3f	4.04	y＝1.4348x+4.1311	0.97
3h	3.66	y＝1.2256x+4.3109	0.98
3i	7.77	y＝1.2411x+3.8950	0.95
3j	8.60	y＝1.5194x+3.5798	0.99
3k	1.22	y＝0.9178x+4.9219	0.95
3m	1.46	y＝1.1335x+4.8152	0.99
3n	10.49	y＝1.1615x+3.8146	0.94
3o	10.22	y＝1.2466x+3.7418	0.95
3p	1.02	y＝0.9761x+4.9881	0.98
Lead compound	5.60	y＝0.6868x+4.4864	0.91
A	3.12	y＝1.3133x+4.3346	0.92
P	5.60	y＝0.9895x+4.2629	0.91
吡唑醚菌酯	0.03	y＝0.7435x+6.1470	0.99

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表 4 部分目标化合物对油菜菌核病离体抑菌活性EC₅₀

Table 4. EC₅₀ of some target compounds against Sclerotinia sclerotiorum in vitro

Compd.	EC₅₀/(μg•mL^－1)	线性方程	R²
3a	4.94	y＝0.8204x+4.4318	0.91
3d	7.41	y＝2.1292x+3.1484	0.91
3k	7.55	y＝1.0553x+4.0749	0.99
3m	9.57	y＝1.3686x+3.6580	0.94
3n	47.43	y＝1.1461x+3.0791	0.91
3p	5.10	y＝2.8944x+2.9508	0.94
Lead compound	12.61	y＝0.7568x+4.1669	0.94
A	24.21	y＝1.1892x+3.3541	0.98
P	60.40	y＝1.0606x+3.1111	0.92
嘧菌酯	5.17	y＝0.5026x+4.6425	0.91

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表 5 部分目标化合物对瓜果腐霉病离体抑菌活性EC₅₀

Table 5. EC₅₀ of some target compounds against Pythium aphanider-matum in vitro

Compd.	EC₅₀/(μg•mL^－1)	线性方程	R²
3a	9.04	y＝2.1430x+2.9500	0.93
3c	35.15	y＝1.3196x+2.9617	0.98
3d	4.35	y＝1.2912x+4.1757	0.94
3e	23.72	y＝2.1148x+2.0921	0.97
3f	26.43	y＝2.9907x+0.7485	0.92
3h	22.21	y＝3.0688x+0.8690	0.95
3i	10.12	y＝1.0758x+3.9186	0.91
3j	18.27	y＝1.5940x+2.9888	0.97
3k	21.65	y＝2.6595x+1.4494	0.98
3m	17.72	y＝2.2467x+2.1962	0.94
3n	10.49	y＝1.5598x+3.1988	0.99
3p	8.40	y＝4.9150x+0.4688	0.92
Lead compound	5.37	y＝2.3678x+3.2722	0.90
A	50.00	y＝1.0501x+3.2140	0.92
P	189.60	y＝0.6994x+3.4069	0.93
嘧菌酯	16.88	y＝0.3656x+4.5528	0.92

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通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com

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沈阳化工大学材料科学与工程学院沈阳 110142