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• 在过去的几十年中, 关于铜催化卤代芳基化合物的偶联反应备受关注.由于铜催化剂往往比钯、铑、镍等金属催化剂价廉低毒, 对环境相对更友好, 现已成为有效构建C-C和C-X (N, O, S, Se等)键的一种重要手段^[8].

  硫代色酮是苯并吡喃酮的硫代同系物, 是一类具有潜力的候选药物.研究表明, 该类化合物易于通过真菌的细胞膜, 改变真菌细胞的超微结构, 进而破坏其细胞膜及细胞壁的结构与功能, 引起细胞内容物流出而导致真菌死亡.因此, 许多硫代色酮类化合物都表现出抗菌^[1]、抗病毒^[2]等活性.一些衍生物被用作抗疟疾药物^[3], 具有可逆地抑制人体巨细胞病毒的功能^[4].另外, 此类化合物还可作为关键中间体用来合成其它具有生物活性的化合物^[5]以及光不稳定化合物的保护剂^[6].尽管硫代色酮的合成方法已有很多文献报道^[7], 但往往存在一些缺限.例如, 使用酰氯、酸或强碱, 反应条件较为苛刻, 步骤繁琐且收率不高等.

  β-羰基二硫代羧酸酯是一种非常有用的多官能团合成子, 具有1, 3-二羰基化合物类似的性质.过去几十年β-羰基二硫代羧酸酯已经被广泛应用在合成各种含硫化合物中^[9].β-羰基二硫代羧酸酯存在两个亲电和三个亲核反应活性中心, 可以与各种双亲电试剂反应, 根据双亲电试剂的性质结构的不同、反应条件的不同可形成不同的含硫杂环或含硫取代基杂环化合物.本课题组在近年来以β-羰基二硫代羧酸酯为合成子的各种反应研究基础上^[10], 建立了一种碘化亚铜促进β-羰基二硫代羧酸酯和取代邻溴苯乙酮发生Ullmann偶联反应, 高效快速地合成2-(2-氧代-2-芳乙基)-4H-苯并噻喃-4-酮衍生物的新方法.

  1    结果与讨论

  

  图图式1 底物2与1反应的化学选择性

  图式1. Chemoselectivity of the reaction of substrates 2 with

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  在模式Ⅰ中, 底物2的硫羰基中硫原子与取代邻溴苯乙酮1经Ullmann偶联反应和分子内亲核取代反应得到苯并噻喃-4-酮类化合物3或4; 在模式Ⅱ中, 偶联发生在β-羰基二硫代羧酸酯的亚甲基上, 经Hurtley偶联反应^[10a]得到3-巯基萘-1-(4H)-酮类化合物3'.通过重水交换核磁共振分析排除了产物3'; 但是由于化合物3和4互为同分异构体且结构相似, 通过简单的核磁氢谱、碳谱和质谱检测手段难以鉴定其结构, 且多次单晶培养均未成功.最终通过化合物3d的二维核磁共振HMBC谱图分析确定了产物结构为3(图 1).

  

  图1 化合物3d的HMBC谱图及¹H-¹³C远程偶合关系(部分)

  1. HMBC spectrum and ¹H-¹³C long-range couple correlation of compound 3d (part)

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  表1 化合物3d的HMBC谱图解析(部分) Table1. The analysis of the HMBC spectrum of compound 3d (part)

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  序号	δH	氢数	峰型	J/Hz	远程相关的δC
  1	4.28	2	s		126.98, 147.16, 192.43
  2	6.93	1	s		46.23, 147.16, 130.70 180.26
  3	7.48	2	d	8.50	129.30, 129.91, 133.92
  4	7.95	2	d	8.55	129.30, 140.66, 192.43
  5	8.49	1	d	8.05	131.60, 137.40, 180.26

  表1 化合物3d的HMBC谱图解析(部分)
  Table1. The analysis of the HMBC spectrum of compound 3d (part)

  β-羰基二硫代羧酸酯与不同的双官能团试剂反应时, 反应产物中硫原子可能存在于环内或者环外, 形成不同的杂环结构.本研究中, β-羰基二硫代羧酸酯与邻溴苯乙酮在铜促进下可能存在两种偶联模式(Scheme 1).

  根据化合物3d的¹H NMR和¹³C NMR谱图可知, 在图 1中, δ_H 4.28处为饱和氢H⁵、H⁶的吸收峰, δ 6.93处为C=C-H氢H⁷的吸收峰, δ 8.49处氢为H⁸的吸收峰; δ180.26处是取代邻溴苯乙酮骨架中的羰基碳, δ192.43处是β-羰基二硫代羧酸酯骨架中羰基碳.由HMBC谱图可知H⁸与δ180.26羰基碳偶合, 化合物饱和H⁵、H⁶与δ192.43处羰基碳远程相关, 烯烃氢H⁷与δ180.26处羰基碳远程相关, 从而确定目标化合物结构为3而非4.更详细的解析见表 1.此谱图分析结果与文献报道的该化合物结构一致^[11].

  1.1    最佳反应条件的选择

  值得一提的是, 使用邻碘苯乙酮替代邻溴苯乙酮进行该反应时, 3a的产率达到91%, 同时反应时间也缩短至1.5 h (Entry 17);相反, 使用邻氯苯乙酮时, 反应变得复杂, 只观察到少量的3a.考虑到碘代物价格较溴代物高, 本文均采用取代邻溴苯乙酮进行研究.

  以邻溴苯乙酮(1a)和苯甲酰基二硫代乙酸甲酯(2a)的反应为模型反应, 分别对铜催化剂、配体、碱、溶剂、温度等反应条件进行了筛选, 结果见表 2.

  首先, 该反应在甲苯溶剂中80 ℃条件下, 不添加催化剂和碱、或有催化剂无碱、或无催化剂只加碱时, 均没有产物生成(表 2, Entries 1~3).令人高兴的是, 当同时加入1倍量的CuI作催化剂(无配体)和4倍量的t-BuONa作碱时, 获得了目标物2-(2-氧代-2-苯基乙基)-4H-苯并噻喃-4-酮(3a), 产率63% (Entry 4).接着, 2倍量的配体邻菲罗啉的加入显著提高了反应产率, 达到82% (Entry 5).于是, 另外2种常用铜配体N, N-四甲基乙二胺(L2)和L-脯氨酸(L3)也被考察, 但结果都不如邻菲罗啉(L1) (Entries 6, 7).随后对碱进行了筛选, 结果显示:碱性稍弱的t-BuOK、NaOEt、Cs₂CO₃和碱性更强的NaH, 均给出更低的产率, 甚至无产物生成(Entries 8~11).确定了t-BuONa为最佳碱后, 碱量被研究, 实验结果表明更少的碱对该反应不利(Entry 12);而更多的碱也没能改善反应的产率(Entry 13).随后, 考察了其它常用的一价铜盐如CuBr、CuCl、Cu₂O, 但它们给出的产率都低于CuI (Entries 14~16).有意思的是, 当配体L1的量降低为1倍时, 仍然获得了很好的结果(Entry 17).其它溶剂如N, N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、二氯乙烷和乙醇均使产率降低(Entries 18~21).降低反应温度, 产率略微降低, 升高反应温度目标物产率降低至29%, 原料邻溴苯乙酮大量生成自身缩合产物(Entries 22, 23).最后, 尝试降低催化剂碘化亚铜的用量为0.5倍时, 产率降低为34% (Entry 24).在空气中的对照实验表明, 该反应需要N₂保护.最终, 确定该反应的最佳条件是: CuI/邻菲罗啉(1 equiv.)作促进剂, t-BuONa (4 equiv.)作碱, 甲苯作溶剂, 80 ℃, N₂保护下反应4 h (Entry 17).

  表2 铜催化合成化合物3a的反应条件优化^a Table2. Cu-catalyzed reaction condition optimization for 3a

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  Entry	Cu source	L (equiv.)	Base (equiv.)	Solvent	T/℃	Isolated yield/%
  1	-	-	-	Toluene	80	NP
  2	CuI	-	-	Toluene	80	NP
  3	-	-	t-BuONa	Toluene	80	NP
  4	CuI	-	t-BuONa	Toluene	80	63
  5	CuI	L1 (2)	t-BuONa	Toluene	80	82
  6	CuI	L2(2)	t-BuONa	Toluene	80	72
  7	CuI	L3(2)	t-BuONa	Toluene	80	76
  8	CuI	L1 (2)	t-BuOK	Toluene	80	70
  9	CuI	L1 (2)	NaOEt	Toluene	80	14
  10	CuI	L1 (2)	Cs2CO3	Toluene	80	NP
  11	CuI	L1 (2)	NaH	Toluene	80	65
  12	CuI	L1 (2)	t-BuONa (3)	Toluene	80	44
  13	CuI	L1 (2)	t-BuONa (5)	Toluene	80	78
  14	CuBr	L1 (2)	t-BuONa	Toluene	80	57
  15	CuCl	L1 (2)	t-BuONa	Toluene	80	Trace
  16	Cu2O	L1 (2)	t-BuONa	Toluene	80	56
  17	CuI	L1 (1)	t-BuONa	Toluene	80	82 (91)b
  18	CuI	L1(1)	t-BuONa	DMF	80	25
  19	CuI	L1(1)	t-BuONa	MeCN	80	20
  20	CuI	L1(1)	t-BuONa	DCE	80	10
  21	CuI	L1(1)	t-BuONa	EtOH	80	18
  22	CuI	L1(1)	t-BuONa	Toluene	70	66
  23	CuI	L1(1)	t-BuONa	Toluene	90	29
  24	CuI	L1(1)	t-BuONa	Toluene	80	34c
  25	CuI	L1(1)	t-BuONa	Toluene	80	61d
  a除特别说明外, 反应条件为: 1a (2 equiv.), 2a (0.5 mmol), Cu salt (1 equiv.), 碱(4 equiv.), 溶剂(1.5 mL), 氮气下反应4 h; b使用邻碘苯乙酮, 反应时间1.5 h; cCuI (0.5 equiv.); d在空气中反应.

  表2 铜催化合成化合物3a的反应条件优化^a
  Table2. Cu-catalyzed reaction condition optimization for 3a

  1.2    底物拓展

  为了考察该合成方法的普遍适用性, 我们在上述最佳反应条件下进行了底物拓展研究(表 3).从表 3可以看出, 对于底物β-羰基二硫代羧酸酯(2), R²为脂肪族取代基(例如3n和3u)或杂环取代基如噻吩环和呋喃环(例如3l和3m)时, 产物3的产率明显低于芳香族取代基.而且, 苯环上在对位连有供电子基时, 其活性要远远大于带有吸电子基的活性, 其中苯环连有强吸电子的三氟甲基时产率低至36% (3g).而且, 2, 4-二取代β-羰基二硫代羧酸酯的反应也能顺利进行, 并给出较好的产率(3j和3k).然而, 邻氯取代的β-羰基二硫代羧酸酯的反应产率较低(3b).对于底物取代邻溴苯乙酮1, 当苯环上带有吸电子基如氟原子时, 产率略有降低(3o).

  所有产物结构均经IR、¹H NMR、¹³C NMR、HRMS方法表征.

  表3 化合物3的合成^{a, b} Table3. Synthesis of compounds 3

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  表3 化合物3的合成^{a, b}
  Table3. Synthesis of compounds 3

  1.3    可能的反应机理

  β-羰基二硫代羧酸酯(2)的活泼亚甲基在强碱t-BuONa作用下被夺氢, 生成稳定的负离子中间体A, 负电荷由碳原子转移到硫原子上, 与碘化亚铜和配体邻菲罗啉形成的配合物L-Cu-I作用, 脱去碘负离子, 形成底物2参与的配合物中间体B^[10a], B随后与底物1发生氧化加成, 生成中间体C, 随后C发生还原反应, 同时消除一价铜的溴配合物L-Cu-Br, 得到中间体D.在强碱作用下, 该中间体D的邻溴苯乙酮片段中的甲基失去质子得到碳负阴离子E, 它接着发生分子内的亲核取代生成中间体4, 同时失去一分子CH₃SH.最后经1, 3-H迁移得到目标物3.

  

  图图式3 可能的铜催化反应机理

  图式3. Possible copper-catalyzed reaction mechanism

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  基于以上的实验结果, 我们推测了该反应可能的机理, 如Scheme 3所示.

  2    结论

  我们发展了一种铜催化β-羰基二硫代羧酸酯和邻溴苯乙酮经Ullmann偶联反应, 高效合成硫代色酮类衍生物的合成方法.该方法一步构建了一个C-S键和一个C=C键, 相信该合成方法将在有机化学和药物化学方面得到很好的应用.

  3    实验部分

  3.1    仪器与试剂

  Nicolet iS10傅立叶变换红外光谱仪, KBr压片; Bruker AC-500型核磁共振仪, TMS为内标, CDCl₃为溶剂; Bruker Esquire Hct质谱仪, ESI源(电喷雾离子源); EYELA, N-1100型旋转蒸发器(上海爱朗仪器有限公司); DLSB-10/40型低温冷却液循环泵(巩义市予华仪器有限责任公司); RY-1型毛细管显微熔点仪, 天津分析仪器厂, 温度计未校正; 薄层色谱(TLC, Thin layer chromatography)所用硅胶为GF254, 青岛海洋化工厂产品, 紫外254 nm或365 nm观察.所有溶剂和试剂均为分析纯.

  3.2    实验方法

  3.2.3    化合物3a~3q的物理性质和光谱数据如下:

  辅助材料(Supporting Information)  化合物2a的IR谱图及合成的所有新化合物的的¹H NMR、¹³C NMR谱图.这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.

  2-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-4H-苯并噻喃-4-酮(3l): 98 mg黄色固体, 产率68%.m.p.111~112 ℃; ¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ: 4.22 (s, 2H), 6.98 (s, 1H), 7.18 (t, J=4 Hz, 1H), 7.50~7.53 (m, 1H), 7.55~7.61 (m, 2H), 7.73 (d, J=5 Hz, 1H), 7.84 (d, J=4 Hz, 1H), 8.49 (d, J=8 Hz, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz) δ: 47.0, 126.2, 126.9, 127.8, 128.5, 130.7, 131.6, 133.2, 135.4, 137.5, 142.7, 147.2, 180.3, 186.2; IR (KBr) ν: 3082, 3017, 2921, 1656, 1603, 1590, 1440, 1413, 1348, 1282, 1102, 776, 738, 601, 537 cm^-1; HRMS (ESI-TOF) calcd for C₁₅H₁₂O₂S₂ [M+H]⁺ 287.0200, found 287.0205.

  2-[2-(2, 4-二甲基苯基)-2-氧代乙基]-4H-苯并噻喃-4-酮(3j): 134 mg黄色固体, 产率87%.m.p.130~131 ℃; ¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ: 2.36 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 4.24 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 7.09~7.11 (m, 2H), 7.49~7.52 (m, 1H), 7.55~7.59 (m, 2H), 7.69 (d, J=8 Hz, 1H), 8.49 (d, J=8 Hz, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz) δ: 20.4, 20.8, 47.7, 125.2, 125.6, 125.8, 126.7, 127.6, 128.5, 129.8, 130.5, 132.1, 132.4, 136.7, 139.1, 142.3, 147.2, 179.4, 194.9; IR (KBr) ν: 3441, 3057, 2922, 1676, 1626, 1593, 1440, 1347, 1323, 1212, 984, 774, 733 cm^-1; HRMS (ESI-TOF) calcd for C₁₉H₁₇O₂S [M+H]⁺ 309.0952, found 309.0952.

  2-[2-(4-甲氧苯基)-2-氧代乙基]-4H-苯并噻喃-4-酮(3i): 137 mg黄色固体, 产率88%.m.p.125~126 ℃; ¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ: 3.88 (s, 3H), 4.26 (s, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.96 (d, J=9 Hz, 2H), 7.49~7.53 (m, 1H), 7.56~7.60 (m, 2H), 7.99 (d, J=9 Hz, 2H), 8.49 (d, J=8 Hz, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz) δ: 45.1, 54.6, 113.2, 125.2, 125.8, 126.7, 127.6, 130.0, 130.5, 136.7, 147.2, 163.3, 179.4, 191.1; IR (KBr) ν: 3065, 3023, 2919, 2852, 1682, 1614, 1601, 1574, 1309, 1261, 1176, 1029, 976, 831, 775 cm^-1; HRMS (ESI-TOF) calcd for C₁₈H₁₅O₃S [M+ H]⁺ 311.0742, found 311.0752.

  2-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-4H-苯并噻喃-4-酮(3f): 118 mg黄色固体, 产率79%.m.p.139~140 ℃; ¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ: 4.28 (s, 2H), 6.93 (s, 1H), 7.18 (t, J=9 Hz, 2H), 7.51~7.54 (m, 1H), 7.57~7.62 (m, 2H), 8.05 (dd, J=9, 5 Hz, 2H), 8.50 (d, J=8 Hz, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz) δ: 45.3, 115.2 (d, ²J_C-F=22 Hz), 125.2, 126.0, 126.8, 127.6, 129.7, 130.3, 130.4, 130.6, 131.1, 136.5, 146.5, 165.3 (d, ¹J_C-F=257 Hz), 179.4, 191.1; IR (KBr) ν: 3063, 2949, 2916, 1687, 1625, 1594, 1552, 1509, 1438, 1329, 1241, 1211, 1158, 990, 831, 733 cm^-1; HRMS (ESI-TOF) calcd for C₁₇H₁₂O₂SF [M+H]⁺ 299.0542, found 299.0553.

  2-[2-(2-氯苯基)-2-氧代乙基]-4H-苯并噻喃-4-酮(3b): 96 mg黄色固体, 产率61%.m.p.97~98 ℃; ¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ: 4.32 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 7.34~7.37 (m, 1H), 7.44~7.46 (m, 2H), 7.52~7.53 (m, 2H), 7.57~7.60 (m, 2H), 8.50 (d, J=8 Hz, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz) δ: 50.1, 126.2, 127.1, 127.2, 127.8, 128.6, 129.6, 130.7, 131.6, 132.7, 137.6, 137.8, 146.8, 180.4, 196.6; IR (KBr) ν: 3141, 1692, 1623, 1591, 1439, 1349, 1204, 1102, 976, 784, 746 cm^-1; HRMS (ESI-TOF) calcd for C₁₇H₁₂O₂SCl [M+H]⁺ 315.0247, found 315.0250.

  2-(2-氧代丙基)-4H-苯并噻喃-4-酮(3n): 58 mg黄色固体, 产率53%.m.p.106~107 ℃; ¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ: 2.30 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.51~7.54 (m, 1H), 7.56~7.62 (m, 2H), 8.50 (d, J=8 Hz, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz) δ: 29.6, 51.3, 126.2, 126.8, 127.8, 128.6, 130.7, 131.6, 137.4, 146.8, 180.3, 201.6; IR (KBr) ν: 3066, 2916, 1714, 1626, 1593, 1439, 1348, 1320, 1166, 1100, 776, 739, 532 cm^-1; HRMS (ESI-TOF) calcd for C₁₂H₁₁O₂S [M+H]⁺ 219.0480, found 219.0482.

  2-[2-(4-三氟甲基苯基)-2-氧代乙基]-4H-苯并噻喃-4-酮(3g): 63 mg黄色固体, 产率36%.m.p.187~189 ℃; ¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ: 4.34 (s, 2H), 6.94 (s, 1H), 7.52~7.55 (m, 1H), 7.57~7.62 (m, 2H), 7.78 (d, J=8 Hz, 2H), 8.12 (d, J=8 Hz, 2H), 8.50 (d, J=8 Hz, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz)δ: 46.5, 60.4, 126.1 (d, ²J_C-F=22 Hz), 127.1, 127.8, 127.9, 128.6, 128.9, 130.4, 130.65, 131.7, 137.3, 138.2, 146.8, 171.2, 180.3, 192.7; IR (KBr) ν: 2926, 1689, 1612, 1594, 1439, 1411, 1327, 1125, 1112, 1067, 990, 840, 781, 770, 736, 600 cm^-1; HRMS (ESI-TOF) calcd for C₁₈H₁₅O₂SF₃ [M+H]⁺ 351.0667, found 351.0672.

  2-(2-氧代-2-苯乙基)-4H-苯并噻喃-4-酮(3a): 115 mg黄色固体, 产率82%.m.p.122~123 ℃; ¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ: 4.31 (s, 2H), 6.94 (s, 1H), 7.49~7.52 (m, 3H), 7.56~7.59 (m, 2H), 7.62 (t, J=7 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8 Hz, 2H), 8.49 (d, J=8 Hz, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz) δ: 46.3, 126.2, 126.9, 127.7, 128.5, 128.9, 130.0, 130.7, 131.5, 134.0, 135.7, 137.6, 147.6, 180.3, 193.6; IR (KBr) ν: 3061, 2916, 1686, 1625, 1594, 1439, 1332, 1215, 778, 750, 684, 638 cm^-1; HRMS (ESI-TOF) calcd for C₁₇H₁₃O₂S[M+H]⁺ 281.0636, found 281.0641.

  2-[2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基]-7-氟-4H-苯并噻喃-4-酮(3p): 145 mg黄色固体, 产率77%.m.p.196~197 ℃; ¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ: 4.27 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 7.21~7.25 (m, 2H), 7.66 (d, J=8 Hz, 2H), 7.87 (d, J=8 Hz, 2H), 8.52 (dd, J=8.85, 5.90 Hz, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz) δ: 45.6, 45.7, 112.1 (d, ²J_C-F=24 Hz), 116.5 (d, ²J_C-F=22 Hz), 127.1, 127.4, 129.6, 130.0, 131.7 (d, ³J_C-F=9 Hz), 132.4, 134.3, 139.5, 146.8, 164.1 (d, ¹J_C-F=256 Hz), 179.3, 192.5; IR (KBr) ν: 3093, 1930, 1681, 1622, 1600, 1587, 1478, 1397, 1243, 1212, 1071, 983, 854, 818, 565 cm^-1; HRMS (ESI-TOF) calcd for C₁₇H₁₁O₂FSBr [M+H]⁺ 376.9647, found 376.9649.

  2-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-4H-苯并噻喃-4-酮(3d): 128 mg黄色固体, 产率81%.m.p.166~167 ℃; ¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ: 4.28 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 7.48 (d, J=9 Hz, 2H), 7.53 (t, J=7 Hz, 1H), 7.56~7.61 (m, 2H), 7.95 (d, J=9 Hz, 2H), 8.50 (d, J=8 Hz, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz) δ: 46.2, 126.2, 127.0, 127.8, 128.6, 129.3, 129.9, 130.7, 131.6, 133.9, 137.4, 140.7, 147.2, 180.3, 192.4; IR (KBr) ν: 3070, 2919, 1687, 1621, 1592, 1438, 1213, 1087, 986, 832, 776, 736 cm^-1; HRMS (ESI-TOF) calcd for C₁₇H₁₂O₂SCl [M+H]⁺ 315.0247, found 315.0242.

  7-氟-2-(2-氧代-2-对甲基苯基)-4H-苯并噻喃-4-酮(3q): 130 mg黄色固体, 产率83%.m.p.174~175 ℃; ¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ: 2.43 (s, 3H), 4.27 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.19~7.27 (m, 2H), 7.30 (d, J=8 Hz, 2H), 7.90 (d, J=8 Hz, 2H), 8.50 (dd, J=9, 6 Hz, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz) δ: 21.7, 46.0, 112.0 (d, ²J_C-F=24 Hz), 116.3 (d, ²J_C-F=22 Hz), 127.0, 127.4, 128.7, 129.7, 131.7, 133.1, 139.8, 145.2, 147.6, 164.0 (d, ¹J_C-F=256 Hz), 179.4, 193.0; IR (KBr) ν: 2960, 2920, 1928, 1677, 1624, 1604, 1477, 1207, 1093, 979, 854, 814, 542 cm^-1; HRMS (ESI-TOF) calcd for C₁₈H₁₄O₂FS [M+H]⁺ 313.0699, found 313.0692.

  2-[2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基]-4H-苯并噻喃-4-酮(3e): 139 mg黄色固体, 产率77%.m.p.165~166 ℃; ¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ: 4.27 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 7.52 (d, J=7 Hz, 1H), 7.56~7.60 (m, 3H), 7.65 (d, J=9 Hz, 2H), 7.87 (d, J=9 Hz, 2H), 8.49 (d, J=8 Hz, 1H), ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz) δ: 45.2, 125.2, 126.0, 126.9, 127.7, 128.5, 129.0, 129.8, 130.6, 131.3, 133.4, 136.5, 146.2, 179.3, 191.6; IR (KBr) ν: 3062, 2919, 2852, 1688, 1622, 1587, 1438, 1330, 1211, 1072, 987, 777, 735, 594 cm^-1; HRMS (ESI-TOF) calcd for C₁₇H₁₂O₂SBr [M+ H]⁺ 358.9741, found 358.9752.

  2-[2-(3-氯苯基)-2-氧代乙基]-4H-苯并噻喃-4-酮(3c): 133 mg黄色固体, 产率84%.m.p.117~118 ℃; ¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ: 4.29 (s, 2H), 6.93 (s, 1H), 7.46 (t, J=8 Hz, 1H), 7.52~7.55 (m, 1H), 7.57~7.62 (m, 3H), 7.89 (d, J=8 Hz, 1H), 7.98 (t, J=2 Hz, 1H), 8.50 (d, J=8 Hz, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz) δ: 46.3, 126.2, 126.6, 127.1, 127.8, 128.6, 128.6, 130.3, 130.7, 131.6, 134.0, 135.4, 137.2, 137.4, 146.9, 180.3, 192.4; IR (KBr) ν: 3078, 2909, 1684, 1607, 1591, 1345, 1211, 778, 732 cm^-1; HRMS (ESI-TOF) calcd for C₁₇H₁₂O₂SCl [M+H]⁺ 315.0247, found 315.0253.

  2-[2-氧代-2-(呋喃-2-基)乙基]-4H-苯并噻喃-4-酮(3m): 83 mg黄色固体, 产率61%.m.p.129.5~130 ℃; ¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ: 4.17 (s, 2H), 6.61 (d, J=2 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.34 (d, J=4 Hz, 1H), 7.51~7.54 (m, 1H), 7.57~7.61 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 8.49 (d, J=8 Hz, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz) δ: 46.1, 113.0, 118.8, 126.2, 126.9, 127.7, 128.5, 130.7, 131.6, 137.6, 147.0, 147.4, 151.6, 180.4, 182.3; IR (KBr) ν: 3118, 3023, 1660, 1625, 1592, 1467, 1318, 1007, 779, 737, 596, 530 cm^-1; HRMS (ESI-TOF) calcd for C₁₅H₁₂O₃S [M+H]⁺ 271.0429, found 271.0432.

  2-[2-(2, 4-二氯苯基)-2-氧代乙基]-4H-苯并噻喃-4-酮(3k): 126 mg黄色固体, 产率72%.m.p.173~174 ℃; ¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ: 4.31 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 7.34~7.36 (m, 1H), 7.49~7.55 (m, 3H), 7.57~7.63 (m, 2H), 8.50 (d, J=9 Hz, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz) δ: 50.0, 126.2, 127.1, 127.7, 127.9, 128.6, 130.7, 130.8, 131.6, 132.3, 135.9, 137.4, 138.6, 146.5, 180.3, 195.3; IR (KBr) ν: 3093, 2920, 1694, 1620, 1594, 1581, 1440, 1197, 1102, 981, 772 cm^-1; HRMS (ESI-TOF) calcd for C₁₇H₁₀Cl₂O₂S [M+H]⁺ 348.9857, found348.9862.

  7-氟-2-(2-氧代-2-苯乙基)-4H-苯并噻喃-4-酮(3o): 121 mg黄色固体, 产率81%.m.p.143.5~144.5 ℃; ¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ: 4.31 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 7.20~7.26 (m, 2H), 7.52 (t, J=8 Hz, 2H), 7.64 (t, J=7 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8 Hz, 2H), 8.51 (dd, J=9, 6 Hz, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz) δ: 46.1, 112.0 (d, ²J_C-F=25 Hz), 116.3 (d, ²J_C-F=22 Hz), 127.1, 127.5, 128.5, 129.0, 131.7 (d, ³J_C-F=8 Hz), 134.1, 135.6, 139.7, 139.7, 147.2, 164.0 (d, ¹J_C-F=256 Hz), 179.3, 193.3; IR (KBr) ν: 3060, 2924, 1697, 1674, 1630, 1604, 1478, 1247, 1214, 1170, 1092, 972, 866, 677, 612 cm^-1; HRMS (ESI-TOF) calcd for C₁₇H₁₂O₂FS [M+H]⁺ 299.0542, found 299.0549.

  2-(2-氧代-2-对甲苯基)-4H-苯并噻喃-4-酮(3h): 127 mg黄色固体, 产率86%.m.p.134~135 ℃; ¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ: 2.42 (s, 3H), 4.28 (s, 2H), 6.94 (s, 1H), 7.30 (d, J=8 Hz, 2H), 7.49~7.52 (m, 1H), 7.55~7.58 (m, 2H), 7.91 (d, J=8 Hz, 2H), 8.49 (d, J=8 Hz, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz) δ: 21.6, 46.2, 126.2, 126.8, 127.6, 128.5, 128.7, 129.6, 131.4, 133.2, 137.6, 145.0, 147.9, 180.3, 193.2; IR (KBr) ν: 3051, 2949, 2856, 1682, 1611, 1595, 1343, 810, 777 cm^-1; HRMS (ESI-TOF) calcd for C₁₈H₁₅O₂S [M+H]⁺ 295.0793, found 295.0786.

  3.2.2    硫代色酮类衍生物3的合成

  以2-(2-氧代-2-苯基乙基)-4H-苯并噻喃-4-酮(3a)为例.称取苯甲酰基二硫代乙酸甲酯(2a) (0.5 mmol, 0.105 g), CuI (0.5 mmol, 0.095 g), 邻菲罗啉(L1) (0.5 mmol, 0.0901 g), t-BuONa (2.0 mmol, 0.192 g)于史莱克管中, 充换氮气三次, 用注射器加入溶剂甲苯(1.5 mL), 80 ℃搅拌, 称取邻溴苯乙酮(1a) (1.0 mmol, 0.190 g)缓慢滴入体系, 30 min滴完, 继续反应, 至TLC检测2a反应完全后终止反应, 加水(10 mL), 用稀盐酸(1 mol/L)调至弱酸性, 用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取, 合并有机相, 有机相盐洗后用无水硫酸镁干燥, 抽滤, 将滤液旋蒸, 柱层析(V_石油醚:V_乙酸乙酯=6:1~1:1作展开剂梯度洗脱)分离得黄色固体3a.

  3.2.1    β-羰基二硫代羧酸酯(2)的合成

  参考文献[12]合成, 以无取代β-羰基二硫代羧酸酯(2a)为例.向125 mL三口瓶中加入无取代苯乙酮1.20 g (10 mmol), 及经无水处理的N, N-二甲基甲酰胺(DMF) 6 mL和正己烷24 mL, 然后加入氢化钠0.8 g (20 mmol, 60%), 常温搅拌5 min之后, 缓慢滴加三硫代碳酸二甲酯1.38 g (10 mmol), 在5 min内滴完, 继续常温搅拌4 h至反应完成, 将上层正己烷尽量倒出, 剩余物倒入冰水中(20 mL), 用稀盐酸(2 mol/L)调pH=2~3, 用二氯甲烷(20 mL×3)萃取, 合并有机相, 有机相先用饱和食盐水洗后再用无水硫酸镁干燥, 抽滤, 将滤液旋蒸, 柱层析(石油醚作展开剂)分离得黄色固体2a^[12a], 产率80%.

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      Mabe, P. J. C.; Knick, S. L.; Shuler, W. G.; Carlisle, S. S.; Smith, E. A.; Puciaty, A. J.; McFadden, T. M. C.; Potter, C.; Metz, C. R.; Beam, C. F.; Pennington, W. T.; VanDerveer, D. G.; McMillan, C. D. Ind. Eng. Chem. Res. 2015, 54, 7207. doi: 10.1021/acs.iecr.5b00975

  12. [12]

      Singh, G.; Bhatacharjee, S. S.; Ila, H.; Junjappa, H. Synthesis 1982, 693.
      (b) Satheesh, K. N.; Asokan, C. V. Synth. Commun. 1999, 29, 791.

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  图式1  底物2与1反应的化学选择性

  Scheme 1  Chemoselectivity of the reaction of substrates 2 with

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  图 1  化合物3d的HMBC谱图及¹H-¹³C远程偶合关系(部分)

  Figure 1  HMBC spectrum and ¹H-¹³C long-range couple correlation of compound 3d (part)

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  图式3  可能的铜催化反应机理

  Scheme 3  Possible copper-catalyzed reaction mechanism

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  表 1  化合物3d的HMBC谱图解析(部分)

  Table 1.  The analysis of the HMBC spectrum of compound 3d (part)

  序号	δH	氢数	峰型	J/Hz	远程相关的δC
  1	4.28	2	s		126.98, 147.16, 192.43
  2	6.93	1	s		46.23, 147.16, 130.70 180.26
  3	7.48	2	d	8.50	129.30, 129.91, 133.92
  4	7.95	2	d	8.55	129.30, 140.66, 192.43
  5	8.49	1	d	8.05	131.60, 137.40, 180.26

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  表 2  铜催化合成化合物3a的反应条件优化^a

  Table 2.  Cu-catalyzed reaction condition optimization for 3a

  Entry	Cu source	L (equiv.)	Base (equiv.)	Solvent	T/℃	Isolated yield/%
  1	-	-	-	Toluene	80	NP
  2	CuI	-	-	Toluene	80	NP
  3	-	-	t-BuONa	Toluene	80	NP
  4	CuI	-	t-BuONa	Toluene	80	63
  5	CuI	L1 (2)	t-BuONa	Toluene	80	82
  6	CuI	L2(2)	t-BuONa	Toluene	80	72
  7	CuI	L3(2)	t-BuONa	Toluene	80	76
  8	CuI	L1 (2)	t-BuOK	Toluene	80	70
  9	CuI	L1 (2)	NaOEt	Toluene	80	14
  10	CuI	L1 (2)	Cs2CO3	Toluene	80	NP
  11	CuI	L1 (2)	NaH	Toluene	80	65
  12	CuI	L1 (2)	t-BuONa (3)	Toluene	80	44
  13	CuI	L1 (2)	t-BuONa (5)	Toluene	80	78
  14	CuBr	L1 (2)	t-BuONa	Toluene	80	57
  15	CuCl	L1 (2)	t-BuONa	Toluene	80	Trace
  16	Cu2O	L1 (2)	t-BuONa	Toluene	80	56
  17	CuI	L1 (1)	t-BuONa	Toluene	80	82 (91)b
  18	CuI	L1(1)	t-BuONa	DMF	80	25
  19	CuI	L1(1)	t-BuONa	MeCN	80	20
  20	CuI	L1(1)	t-BuONa	DCE	80	10
  21	CuI	L1(1)	t-BuONa	EtOH	80	18
  22	CuI	L1(1)	t-BuONa	Toluene	70	66
  23	CuI	L1(1)	t-BuONa	Toluene	90	29
  24	CuI	L1(1)	t-BuONa	Toluene	80	34c
  25	CuI	L1(1)	t-BuONa	Toluene	80	61d
  a除特别说明外, 反应条件为: 1a (2 equiv.), 2a (0.5 mmol), Cu salt (1 equiv.), 碱(4 equiv.), 溶剂(1.5 mL), 氮气下反应4 h; b使用邻碘苯乙酮, 反应时间1.5 h; cCuI (0.5 equiv.); d在空气中反应.

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  表 3  化合物3的合成^{a, b}

  Table 3.  Synthesis of compounds 3

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