疣孢菌(Verrucosispora)是属于放线菌目(Actino- mycetales)小单孢菌科(Micromonosporaceae)的稀有放线菌[1].相对于天然产物研究较为深入的链霉菌(Streptomyces)而言, 疣孢菌天然产物的研究仍处于起步阶段.前期, 研究者们从疣孢菌中发现了多个结构新颖复杂的活性天然产物, 包括多环聚酮类化合物abys- somicins[2~4]、氨基呋喃类化合物proximicins[5, 6]、萜类化合物gifhornenolones[7]、硫肽类化合物thiocora- lines[8]、吡嗪酮类化合物butrepyrazinone[9]、铁载体类化合物FW0622[10]和其它类型化合物[11, 12].尽管已报道的疣孢菌来源的天然产物较少, 但对其基因组序列的生物信息学分析显示, 疣孢菌具有丰富的次级代谢途径有待发掘[12].
疣孢菌NS0172是本实验室前期从厦门潮间带土壤分离鉴定的1株3-氨基-5-羟基苯甲酸(3-amino-5-hy- droxybenzoic acid, AHBA)合酶基因阳性菌, 序列分析显示其基因组中含有1个新颖的5酮安莎霉素合成基因簇[13].安莎霉素是一类具有平面芳香核和连接芳香核两个不相邻位置脂肪链“桥”的大环内酰胺类化合物, 其中利福霉素(rifamycin, 抗结核)、美登木素(maytansine, 抗肿瘤)和格尔德霉素(geldanamycin, 抗肿瘤)都是著名的药物先导.为了发掘新颖的5酮安莎霉素, 我们采用YMG培养基对菌株NS0172进行了10 L固体平板发酵和系统的化学成分分离, 遗憾的是并未获得预期的5酮安莎霉素, 但是从中发现了2个新的邻二烷基取代芳香酸类化合物1和2, 通过一维和二维核磁波谱及高分辨质谱确定了化学结构, 并进行了抗菌和细胞毒活性评价.
化合物1为淡黄色油状物; [α]D25－1.6 (c 1.00, CH3OH); UV-vis (CH3CN) λmax: 237 nm; IR光谱中3023 cm－1附近强而宽的峰提示化合物1中存在羧基.根据高分辨质谱(HR-ESI-MS)推断出化合物1的分子式为C14H16O4 (m/z 271.0944, calcd for C14H16O4Na [M+Na]+ 271.0946). 13C NMR和HSQC给出14个碳信号, 包括4个亚甲基信号、6个烯属次甲基信号、4个季碳信号(2个羰基或烯醇季碳、2个烯属季碳). 1H NMR数据显示存在4个芳香质子信号(δH 7.13~7.23), H-5 (δH 7.20~7.23)与C-7 (δC 127.1)、H-6 (δH 7.19~7.21)与C-4 (δC 140.1)/C-8 (δC 130.5)、H-7 (δH 7.15~7.19)与C-8、H-8 (δH 7.13~7.18)与C-4/C-9 (δC 137.3)之间的关键HMBC信号给出邻二取代苯环结构片段. δH/C 6.62/129.9 (C-10)和δH/C 5.80/132.4 (C-11)以及偶合常数J10, 11＝11.4 Hz表明存在顺式双键(10Z). 1H-1H COSY给出H-10 (δH 6.62)/H-11 (δH 5.80)/H-12 (δH 2.36~2.44)相关信号, HMBC给出H-13 (δH 2.34~2.41)与C-11 (δC 132.4)/C-12 (δC 25.1)/C-14 (δC 176.9)、H-12与C-10 (δC 129.9)的相关信号, 确定了4-羧基-丁烯基结构片段. H-11与C-9和H-10与C-8的HMBC相关信号确定C-9/C-10相连. H-2/H-3的1H-1H COSY相关信号, 以及结合H-2 (δH 2.53)与C-1 (δC 176.8)/C-3 (δC 29.8)/C-4、H-3 (δH 2.91)与C-4/C-5/C-9的HMBC相关信号给出了丙酸结构片段及C-3/C4相连.最终, 化合物1的结构确定为邻(4-羧基)丁烯基苯丙酸(图 1).
化合物2为淡黄色粉末, m.p.＞250 ℃; [α]D25－0.4 (c 1.00, CH3OH); UV-vis (CH3CN) λmax: 204, 236 nm; 根据高分辨质谱(HR-ESI-MS)推断出化合物2的分子式为C16H20O5 (m/z 315.1203, calcd for C16H20O5Na [M+Na]+315.1208).化合物2的1H NMR和13C NMR波谱数据与化合物1相似, 区别在于化合物2多出1个亚甲基信号(δH/C 1.55~1.61/36.6, C-13)和1个连氧次甲基信号(δH/C 3.93~3.99/67.6, C-14). 1H-1H COSY给出H-10 (δH 6.58)/ H-11 (δH 5.81)/H-12 (δH 2.28~2.36)/H-13 (δH 1.55~1.61)/H-14 (δH 3.93~3.99)/H-15 (δH 2.18~2.38)相关信号, HMBC给出H-15 (δH 2.18~2.38)与C-13 (δC 36.6)/ C-14 (δC 67.6)/C-16 (δC 174.3)、H-11与C-9 (δC 136.2)的相关信号, 确定了5-羟基-6-羧基己烯基结构片段及C-9/C-10相连.最终, 化合物2的结构确定为邻(5-羟基- 6-羧基)己烯基苯丙酸(图 1).
利用MTT法对化合物1和2进行了细胞毒活性测定, 包括人乳腺癌细胞MDA-MB-231、人肺癌细胞A549和人肝癌细胞SMMC-7721, 结果显示化合物1对人肝癌细胞SMMC-7721具有一定的细胞毒性(表 2).利用滤纸片法对化合物1和2进行了抗细菌和抗真菌活性测定, 包括沙门氏菌(Salmonella typhimurium) UK-1 χ8956、变形杆菌(Proteusbacillus vulgaris) CPCC 160013、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus) ATCC 25923、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa) PA01、耻垢分枝杆菌(Mycobacterium smegmatis) MC2155和大肠杆菌(E.coli) DH5α、芦笋茎枯病菌(Phomopsis asparagi)、稻瘟病菌(Magnaporthe oryzae)、白色念珠菌(Monilia albican) SC5314、大豆炭疽病菌(Colletotrichum truncatum)和胶孢炭疽病菌(Colletotrichum gloeosporioides), 结果显示两者在40 μg/disc载样量(滤纸片直径3 mm)下均无明显抗菌活性.
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| Position | 1 | 2 | |||
| δH (J/Hz) | δC | δH (J/Hz) | δC | ||
| 1 | 176.8 (s) | 175.5 (s) | |||
| 2 | 2.53 (t, J＝8.0) | 35.8 (t) | 2.53 (t, J＝7.9) | 34.5 (t) | |
| 3 | 2.91 (t, J＝7.9) | 29.8 (t) | 2.91 (t, J＝7.8) | 28.4 (t) | |
| 4 | 140.1 (s) | 138.7 (s) | |||
| 5 | 7.20~7.23 (m) | 129.9 (d) | 7.18~7.21 (m) | 128.5 (d) | |
| 6 | 7.19~7.21 (m) | 128.4 (d) | 7.18~7.20 (m) | 126.9 (d) | |
| 7 | 7.15~7.19 (m) | 127.1 (d) | 7.16~7.18 (m) | 125.6 (d) | |
| 8 | 7.13~7.18 (m) | 130.5 (d) | 7.16~7.18 (m) | 129.2 (d) | |
| 9 | 137.3 (s) | 136.2 (s) | |||
| 10 | 6.62 (d, J＝11.4) | 129.9 (d) | 6.58 (d, J＝11.4) | 127.8 (d) | |
| 11 | 5.80 (dt, J＝11.4, 6.8) | 132.4 (d) | 5.81 (dt, J＝11.5, 7.3) | 132.3 (d) | |
| 12 | 2.36~2.44 (m) | 25.1 (t) | 2.28~2.36 (m) | 24.3 (t) | |
| 13 | 2.34~2.41 (m) | 34.9 (t) | 1.55~1.61 (m) | 36.6 (t) | |
| 14 | 176.9 (s) | 3.93~3.99 (m) | 67.6 (d) | ||
| 15 | 2.18~2.38 (m) | 41.7 (t) | |||
| 16 | 174.3 (s) | ||||
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| 样品 | MDA-MB-231 | A549 | SMMC-7721 |
| 1 | ＞20 | 21.78±1.67 | 7.74±0.97 |
| 2 | ＞20 | ＞20 | 20.99±2.31 |
| 多柔比星 | 1.192±0.12 | 0.80±0.15 | 0.59±0.04 |
化合物1和2属于邻二烷基取代的芳香酸类天然产物, 已报道的天然来源的该类化合物较少, 主要包括分离自链霉菌的demetric acids[14]、serpentenes[15]和nitro- sporeunols[16], 分离自Alteromonas rubra的rubrenoic acids[17]、分离自Pseudomonas aurantiaca PBSt2的laho- renoic acids[18]以及与C5N杂合的化合物等[19].此外, 该类化合物也作为结构单元参与环脂肽类化合物WS-9326A[20, 21]、skyllamycins[22]、mohangamides[23]、coprisamides[24]、atratumycin[25]和kitacinnamycins[26]的合成.目前, 该类化合物的生物合成机制尚未阐明. 2011年, Sussmuth等[22]报道了skyllamycins的生物合成基因簇, 并通过生物信息学分析, 首次推测了skyllamycins中该类化合物可能通过细菌Ⅱ型脂肪酸类似途径合成.通过序列比对, 我们在菌株NS0172中定位了1个类似的细菌Ⅱ型脂肪酸合成基因簇, 并提出了化合物1和2可能的合成途径(图 2).但是, 该基因簇是否负责化合物1和2的生物合成仍有待后续研究.
通过对疣孢菌NS0172的固体发酵培养和代谢产物分离, 获得了2个新的邻二烷基取代芳香酸类化合物1和2, 这是首次报道疣孢菌代谢产生该类天然产物, 为开展疣孢菌中该类化合物的生物合成机制研究奠定了基础.活性测定显示化合物1对人肝癌细胞SMMC- 7721具有一定的细胞毒性(IC50~7.74 μmol•L－1), 化合物1和2在40 μg/disc条件下无明显抗菌活性.尽管对疣孢菌基因组的生物信息学分析显示, 其含有丰富的次级代谢途径, 但是由于大部分次级代谢途径表达水平较低, 难以直接分离获得相应代谢产物.为此, 后续可以尝试培养条件筛选及添加小分子诱导剂等“非基因组依赖”策略, 以及基于遗传操作的“基因组发掘(genome mining)”策略提高疣孢菌中新天然产物的发现比率.目前, 疣孢菌的基因组信息报道很少, GOLD (Genomes Online)数据库中仅能查询到10个疣孢菌基因组测序项目.因此, 深入开发相对研究较少、且具有丰富次级代谢潜力的疣孢菌将有望成为新活性天然产物发现的重要途径之一.
NMR由Bruker DRX-400核磁共振仪测定; 高分辨质谱由Bruker的BioESI-Q-TOF测定; 高效液相色谱系统为Thermo Scientific DIONEX UlitMate 3000;酶标仪为VERSA max microplate reader, MD, USA; 熔点仪为北京泰克仪器有限公司的X-4数字显示显微熔点测定仪; 反相硅胶RP18购买自Merck公司; 凝胶Sephadex LH-20购买自GE Healthcare公司; MTT与多柔比星购买自Sigma公司; 有机溶剂为分析纯或色谱纯.
采用YMG培养基(Yeast extract 4 g/L, Malt extract 10 g/L, Glucose 4 g/L, 琼脂15 g/L, pH 7.2~7.4)对菌株NS0172进行10 L固体平板发酵10 d (30 ℃).发酵平板连同菌体切碎后加入浸提液乙酸乙酯-甲醇-冰乙酸(V:V:V＝80:15:5, 10 L)室温浸泡(16~18 h)提取三次, 浸提液合并后40 ℃减压浓缩得到发酵粗提物.粗提物经乙酸乙酯-水(V:V＝1:1)萃取三次, 有机层合并后40 ℃减压浓缩得到乙酸乙酯提取物.乙酸乙酯提取物经石油醚-95%甲醇(V:V＝1:1)萃取三次, 合并95%甲醇层40 ℃减压蒸干得到甲醇提取物.
甲醇提取物经凝胶柱层析(Sephadex LH-20 120 g, 甲醇洗脱)得到3个组分Fr.1~Fr.3.组分Fr.2 (226.3 mg)经中压液相反相硅胶柱层析(RP-18 80 g, 30%, 50%乙腈-水洗脱)得到组分Fr.2a~Fr.2b.组分Fr.2b经凝胶柱层析(Sephadex LH-20 120 g, 甲醇洗脱), 中压液相反相硅胶柱层析(RP-18 30 g, 50%乙腈-水梯度洗脱)和HPLC制备(YMC-Pack Pro C18, 250 mm×10.0 mm, 5 μm, 43%乙腈-水(含0.1%甲酸), 4 mL/min, UV 254 nm)得到化合物1 (12 mg, tR＝7.2 min).组分Fr.1 (51 mg)和Fr.2a (12 mg)经中压液相反相硅胶柱层析(RP-18 30 g, 30%乙腈-水梯度洗脱), 凝胶柱层析(Sephadex LH-20 120 g, 甲醇洗脱)和HPLC制备(Agilent ZORBAX SB-C18, 9.4 mm×150 mm, 5 μm, 28%乙腈-水(含0.1%甲酸), 4 mL/ min, UV 254 nm)得到化合物2 (8.8 mg, tR＝7.6 min).
配制LB固体培养基(Tryptone 10 g/L, Yeast Extract 5 g/L, NaCl 5 g/L, 琼脂15 g/L, pH 7.0), 灭菌后冷却至室温, 分别加入六种活化好的供试菌:沙门氏菌(Salmo- nella typhimurium) UK-1 χ8956, 变形杆菌(Proteusba- cillus vulgaris) CPCC 160013, 金黄色葡萄球菌(Staphy- lococcus aureus) ATCC 25923, 铜绿假单胞菌(Pseudo- monas aeruginosa) PA01, 耻垢分枝杆菌(Mycobacterium smegmatis) MC2155, 大肠杆菌(E. coli) DH5α, 分别混匀后倒入培养皿.培养基凝固后用灭菌镊子取载药滤纸片(阳性对照:变形杆菌组为卡那霉素200 μg/disc, 其它组均为氨苄青霉素400 μg/disc; 阴性对照:甲醇, 4 μL/disc; 化合物1和2, 40 μg/disc)按一定间隔均匀贴到指示菌平板表面, 37 ℃培养24 h后观察抑菌圈直径.
配制PDA固体培养基(马铃薯200 g/L, 葡萄糖20 g/L, 琼脂15 g/L, pH 7.2), 灭菌后, 倒入培养皿静置至凝固.用打孔器在平板中心取出5 mm琼脂块, 再用打孔器分别取同等大小的真菌块:芦笋茎枯病菌(Phomopsis asparagi), 稻瘟病菌(Magnaporthe oryzae), 白色念珠菌(Monilia albican) SC5314, 大豆炭疽病菌(Colletotrichum truncatum), 胶孢炭疽病菌(Colleto- trichum gloeosporioides)放入中心缺口, 用灭菌镊子分别取载药滤纸片(阳性对照:两性霉素100 μg/disc; 阴性对照:甲醇, 4 μL/disc; 化合物1和2, 40 μg/disc)按一定间隔均匀贴到培养基表面, 30 ℃培养2~3 d后观察抑菌圈直径.
将人乳腺癌细胞(MDA-MB-231)、人肺癌细胞(A549)和人肝癌细胞(SMMC-7721)三种细胞分别接种于96孔板, 细胞密度为(3×103~4×103)/孔.将96孔板置于5% CO2、37 ℃的细胞培养箱中培养, 待细胞贴壁后, 加入指定浓度的待测样品, 阴性对照为相同浓度的DMSO, 阳性对照为多柔比星, 同一浓度的药物设三个平行孔.加药培养48 h后, 每孔加入20 μL MTT (5 mg/mL), 继续培养4 h后, 用抽泵吸去上清液, 加入150 μL DMSO, 用酶标仪在570 nm波长下检测各孔的OD值, 并用Prism 5.0软件计算IC50值.
辅助材料(Supporting Information) 化合物1和2的1H NMR, 13C NMR, HSQC, HMBC和1H-1H COSY谱图, 以及红外光谱图和高分辨质谱图.这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.
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图 1 化合物1和2的化学结构及化合物1的关键1H-1H COSY和HMBC相关
Figure 1 Chemical structures of 1 and 2 and the selected 1H-1H COSY and HMBC correlations of 1
表 1 化合物1和2的1H NMR (400 MHz)和13C NMR (100 MHz)数据(CD3OD)
Table 1. 1H NMR (400 MHz) and 13C NMR (100 MHz) data for compounds 1 and 2 (CD3OD)
| Position | 1 | 2 | |||
| δH (J/Hz) | δC | δH (J/Hz) | δC | ||
| 1 | 176.8 (s) | 175.5 (s) | |||
| 2 | 2.53 (t, J＝8.0) | 35.8 (t) | 2.53 (t, J＝7.9) | 34.5 (t) | |
| 3 | 2.91 (t, J＝7.9) | 29.8 (t) | 2.91 (t, J＝7.8) | 28.4 (t) | |
| 4 | 140.1 (s) | 138.7 (s) | |||
| 5 | 7.20~7.23 (m) | 129.9 (d) | 7.18~7.21 (m) | 128.5 (d) | |
| 6 | 7.19~7.21 (m) | 128.4 (d) | 7.18~7.20 (m) | 126.9 (d) | |
| 7 | 7.15~7.19 (m) | 127.1 (d) | 7.16~7.18 (m) | 125.6 (d) | |
| 8 | 7.13~7.18 (m) | 130.5 (d) | 7.16~7.18 (m) | 129.2 (d) | |
| 9 | 137.3 (s) | 136.2 (s) | |||
| 10 | 6.62 (d, J＝11.4) | 129.9 (d) | 6.58 (d, J＝11.4) | 127.8 (d) | |
| 11 | 5.80 (dt, J＝11.4, 6.8) | 132.4 (d) | 5.81 (dt, J＝11.5, 7.3) | 132.3 (d) | |
| 12 | 2.36~2.44 (m) | 25.1 (t) | 2.28~2.36 (m) | 24.3 (t) | |
| 13 | 2.34~2.41 (m) | 34.9 (t) | 1.55~1.61 (m) | 36.6 (t) | |
| 14 | 176.9 (s) | 3.93~3.99 (m) | 67.6 (d) | ||
| 15 | 2.18~2.38 (m) | 41.7 (t) | |||
| 16 | 174.3 (s) | ||||
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表 2 化合物1和2对三种细胞株的细胞毒活性[IC50/(μmol· L－1)]
Table 2. Cytotoxicity of compounds 1 and 2 against three cell lines [IC50/(μmol·L－1)]
| 样品 | MDA-MB-231 | A549 | SMMC-7721 |
| 1 | ＞20 | 21.78±1.67 | 7.74±0.97 |
| 2 | ＞20 | ＞20 | 20.99±2.31 |
| 多柔比星 | 1.192±0.12 | 0.80±0.15 | 0.59±0.04 |
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