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• 近年来, 含氮杂环化合物在生物医药和功能材料等领域具有广泛应用.吡唑作为一种五元含氮杂环类化合物, 不仅具有抗菌、抗结核、抗肿瘤、抗氧化和解热镇痛等生物活性^[1], 而且是一种重要的有机合成中间体^[2].许多药物和天然产物^[3]含有吡唑的结构如非甾体抗炎药塞来昔布(Celecoxib)、镇静催眠药扎来普隆(Zalephon)以及天然产物Withasomine和Pyrazofurin B等.因此, 对吡唑类化合物进行合成研究具有重要的研究价值.

  近年来, 三组分反应由于其具有原子和步骤经济性, 操作简便, 在有机合成中得到广泛应用^[4].采用肼和醛在反应中直接生成腙, 进而与烯烃和炔烃发生环加成反应一步构建吡唑等含氮杂环化合物, 而受到广泛关注^[5]. 2010年, Yavari等^[6]报道了以乙腈为溶剂Ph₃P促进的腙与炔酯类化合物的环加成反应合成3-芳基-1-苯基-1H-吡唑, 收率83%~93%. 2011年, Huang等^[7]报道了CuI催化腙和丁炔二酸二烷基酯的[3+2]环加成反应, 该反应以NaOAc为碱, 乙二醇二甲醚(DME)为溶剂, 室温下反应2 h即可得多取代吡唑类化合物.有吸电子基团的腙底物对该反应适用性较好, 产率为68%~88%, 含供电子基团的腙和含有呋喃环取代的腙底物适用性较差, 产率在52%~61%之间. 2012年, Safaei等^[8]报道了在无溶剂条件下Brønsted酸离子液体催化醛、肼和丁炔二酸二甲酯一锅法三组分环加成反应构建吡唑类化合物. 1989年Hassner等^[9]报道了腙和丙烯酸酯在氯胺-T (CAT)的作用下得到二氢吡唑类化合物, 收率68%~80%. 2005年, Jedlovska等^[10]也报道了氯胺-T促进的腙与丙烯酸酯的环加成反应得到二氢吡唑类化合物. 2015年, Kumar等^[11]报道了氯胺-T促进的腙与苄叉丙酮的1, 3-偶极环加成反应.该反应在乙醇中回流3 h得到吡唑啉异构体混合物, 其中1-(3-芳基-1, 4-二苯基-4, 5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酮为主产物, 产率在60%~74%之间, 1-(1-芳基-3, 4-二苯基-4, 5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酮为副产物, 产率为8%~16%.然而, 关于醛、肼与富马酸酯或马来酸酯的环加成反应尚未见文献报道, 引起了我们的研究兴趣.在本课题组前期研究工作的基础上^[12], 对醛、肼与富马酸酯或马来酸酯的环加成反应进行了研究, 实现了氯胺-T促进的醛、肼和富马酸酯三组分反应构建四取代吡唑类化合物(Scheme 1).

  图式 1

  

  图式 1.  吡唑类化合物的合成

  Scheme 1.  Synthesis of pyrazole derivatives

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  1.   结果与讨论

  以苯甲醛(1a)、苯肼(2a)和富马酸二甲酯(3a)为原料, 对合成1, 3-二苯基-1H-吡唑-4, 5-二甲酸二甲酯(4a)的反应条件进行研究, 反应条件的筛选见表 1所示.

  表 1

  

  表 1  CAT促进环加成反应条件的筛选^a

  Table 1.  Screening of CAT promoted cycloaddition reaction

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  Entry	Additive	Amount/mol%	Solvent	Yieldb/%
  				4a	5a
  1	Air	—	DME	0	0
  2	O2	—	DME	0	0
  3	CuCl	20	DME	0	0
  4	CuCl2	20	DME	0	0
  5	CuI	20	DME	0	0
  6	CuI	100	DME	0	0
  7	CuCl	100	DME	0	0
  8	Ag2CO3	20	DME	0	0
  9	CH3COOAg	20	DME	0	0
  10	NaOCl	200	DME	23	0
  11	K2S2O8	200	DME	0	0
  12	TBHP	200	DME	0	0
  13	DTBP	100	DME	0	0
  14c	CAT	200	DME	87	0
  15	CAT	100	DME	51	0
  16	CAT	50	DME	21	0
  17	CAT	200	EtOH	76	0
  18	CAT	200	DMF	42	0
  19	CAT	200	DMSO	45	0
  20	CAT	200	1, 4-Dioxane	72	0
  21	CAT	200	DCE	46	0
  22	CAT	200	Toluene	58	0
  a Reaction conditions: benzaldehyde 1a (2.0 mmol), phenyl hydrazine 2a (2.0 mmol), dimethyl fumarate 3a(1.2 equiv.), solvent (10 mL), air condition, reflux. b Isolated yield. c CAT=chloramine-T.

  基于文献[13]报道, 首先尝试不添加催化剂, 将苯甲醛、苯肼和富马酸二甲酯加入到乙二醇二甲醚中回流反应2 h, 薄层层析显示原料转化率几乎为0, 延长反应时间至24 h, 仍未得到目标化合物, 改用文献报道的乙醇作为溶剂, 反应仍不能进行; 然后将反应置于氧气氛围中进行, 依然没有得到产物(Entries 1, 2).

  随后, 尝试使用金属催化剂催化该反应, 将CuCl、CuCl₂或CuI加入反应中, 回流2 h, TLC监控原料大量剩余且无目标产物生成(Entries 3~6);继续将Cu(Ⅰ)用量增加至1 equiv., 并未得到产物(Entry 7);然后尝试用Ag₂CO₃和CH₃COOAg (20 mol%)催化该反应, 反应仍不能进行(Entries 8, 9).接下来, 尝试使有机非金属氧化剂:从Entry 10可知, 使用NaOCl作为促进剂该反应能够进行, 但产率较低, 将NaOCl用量从1 equiv.增加至2 equiv.时, 产率从12%增加至23%;产物结构经IR、¹H NMR和¹³C NMR等数据确证为吡唑类化合物4a, 而不是二氢吡唑类化合物5a.而其它氧化剂例如过硫酸钾、叔丁基过氧化氢(TBHP)和二叔丁基过氧化物(DTBP)不能促进反应进行(Entries 11~13).

  在上述研究的基础上, 使用氯胺-T为添加剂, 在2 equiv.的情况下, 能顺利得到吡唑产物4a, 收率达87%.随后尝试降低氯胺-T的用量至1和0.5 equiv. (Entries 15, 16), 得到了产物4a, 产率分别为51%和21%.最后, 对反应溶剂进行筛选研究, 结果表明, EtOH和1, 4-dioxane作为溶剂时产率较高, 而其他溶剂收率较低(Entries 17~22).综上所述, 最终确定了最优化的反应条件:苯甲醛(2.0 mmol, 1.0 equiv.)、苯肼(2.0 mmol, 1.0 equiv.)、富马酸二甲酯(2.4 mmol, 1.2 equiv.)和氯胺-T (CAT, 4.0 mmol, 2.0 equiv.)加入到乙二醇二甲醚(DME, 10 mL)溶剂中回流反应2 h, 生成吡唑类化合物.

  接下来以富马酸二甲酯为底物对各类醛和肼的适用性进行了拓展, 对不同的芳香肼或烷基肼, 不同的芳香醛或烷基醛都得到了考察, 结果如表 2所示.以富马酸二甲酯为底物时, 该反应具有良好的底物兼容性.若苯甲醛上有吸电子基团时相对产率较高, 如对三氟甲基苯甲醛, 其生成的目标产物4e产率为83%;当苯甲醛上有供电子取代基时产率相对较低, 如对甲氧基苯甲醛, 其生成的目标产物4d的产率为67%;当正丁醛与苯肼或苯甲醛与甲基肼为底物时, 产率较高, 4f和4g化合物分别为78%和79%, 当正丁醛和甲基肼为反应底物时, 化合物4h产率为61%.当使用对甲苯磺酰肼和苯甲酰肼代替苯肼时, 没有得到预期产物.

  表 2

  

  表 2  富马酸二甲酯为底物的适用性拓展^a

  Table 2.  Substrate scope with dimethyl fumarat

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  a Reaction conditions: hydrazine 1 (2.0 mmol), aldehyde 2 (2.0 mmol), dimethyl fumarate (2.4 mmol), CAT (4.0 mmol), DME (10 mL), air, reflux for 2 h. Isolated yields.

  2.   双键的构型对反应收率的影响

  为考察双键的构型对反应的影响, 使用双键顺式结构的马来酸二甲酯作为反应底物, 对该反应进行了考察(Scheme 2).研究表明, 当苯肼、苯甲醛和富马酸二甲酯反应时, 产物4a收率为87%, 而苯肼、苯甲醛和马来酸二甲酯反应收率只有51%.当苯肼、乙醛酸乙酯与富马酸二乙酯反应时, 产物4m收率为65%, 而苯肼、苯甲醛和马来酸二乙酯反应收率只有43%.分析收率下降可能的原因是顺式结构空间位阻较大, 不利于该反应的进行.

  图式 2

  

  图式 2.  烯烃的顺反异构体对反应收率的影响

  Scheme 2.  Effect of olefin isomers on reaction yields

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  3.   反应机理研究

  为了对上述反应机理进行深入了解, 进行了一系列的控制实验.当苯甲醛、苯肼、富马酸二甲酯、氯胺-T和四甲基哌啶氮氧化物或2-叔丁基过氧化物混合在DME中回流2 h, 产物1, 3-二苯基-1H-吡唑-4, 5-二甲酸二甲酯4a的分离收率分别为84%和76%, 如Scheme 3中所示.实验表明, 该反应不是自由基反应.

  图式 3

  

  图式 3.  控制实验

  Scheme 3.  Control experiments

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  当苯肼、苯甲醛、富马酸二甲酯和氯胺-T在DME中N₂保护下回流2 h, 得到了分离产率为81%的1, 3-二苯基-1H-吡唑-4, 5-二甲酸二甲酯(4a).说明空气中的O₂对该反应没有影响, 建议氯胺T本身作为氧化剂.同时本文也将苯甲醛和苯肼反应, 得到苯甲醛苯腙9, 而后以苯甲醛苯腙为原料与富马酸二甲酯在标准条件下反应得到化合物4a, 收率85%, 说明腙是反应的中间体.

  基于以上控制实验, 我们提出了氯胺-T促进腙与富马酸酯[3+2]环加成反应的反应机理, 如Scheme 4所示.首先苯肼和苯甲醛反应生成苯腙10, 随后氯胺-T使得苯腙转变成1, 3-偶极子11, 而氯胺-T自身变成对甲基苯磺酰胺(12), 1, 3-偶极子11和富马酸二甲酯发生[3+2]环加成反应, 先生成可能的中间体二氢吡唑4a, 之后迅速被氯胺-T氧化生成吡唑5a.

  图式 4

  

  图式 4.  醛、肼和富马酸酯三组分反应机理

  Scheme 4.  Three-component reaction mechanism of aldehydes, hydrazines and fumarate esters

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  4.   结论

  研究了以1, 2-二甲氧基乙烷为溶剂, 在回流条件下氯胺-T促进的醛、肼和富马酸二甲酯等发生三组分[3+2]环加成反应, 合成了四取代吡唑类化合物, 收率在60%~87%之间, 对反应条件进行了优化, 该反应具有较好的底物适用性, 其产物结构经红外光谱、核磁共振氢谱和碳谱、高分辨质谱等进行了确证, 为吡唑类化合物的合成提供了一种简便有效的合成方法.

  5.   实验部分

  5.1   仪器与试剂

  ¹H NMR和¹³C NMR由Bruker AM-400 (400 MHz)型核磁共振仪测定(CDCl₃、DMSO-d₆作溶剂, TMS作内标). IR用NICOLET iS10型红红外光谱仪测定测定. HRMS(ESI)由Agilent Technologies 5973N型质谱仪测定.熔点由RY-1型熔点仪测定, 温度未经校正.实验所用的试剂均市售分析纯, 使用前未经过干燥处理.苯甲醛苯腙按文献[14]方法合成.

  5.2   实验操作

  向装有搅拌子的干燥的25 mL的圆底烧瓶中依次加入醛(2.0 mmol)、肼(2.0 mmol)和乙二醇二甲醚(10 mL), 室温下反应15 min, 随后加入富马酸酯(2.4 mmol)和氯胺-T(4.0 mmol), 将混合物升温至回流反应2 h (TLC监控反应过程), 反应结束后, 加入乙酸乙酯15 mL和水10 mL, 分离有机相, 水相继续用乙酸乙酯(15 mL×2)萃取, 合并有机相用10% Na₂CO₃水溶液洗(15 mL×2), 饱和食盐水洗(15 mL×1), 有机层用无水硫酸钠干燥, 减压蒸去溶剂, 残留物最后通过柱层析(石油醚/乙酸乙酯, V:V=5:1~25:1)分离得到目标化合物.

  1, 3-二苯基-1H-吡唑-4, 5-二甲酸二甲酯(4a):白色固体, 收率87%. m.p. 149~152 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.53~7.55 (m, 2H), 7.48~7.50 (m, 2H), 7.41~7.46 (m, 6H), 3.86 (s, 3H), 3.82 (s, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 163.43, 160.71, 152.04, 139.09, 136.87, 131.39, 129.23, 129.13, 128.94, 128.83, 128.23, 124.59, 114.18, 53.18, 52.19; IR (KBr) ν: 2957, 1727, 1496, 1267, 1230, 1145, 1103, 1006, 793, 758, 692 cm^-1; LC-MS (ESI) m/z: 337.0 [M+H]⁺.其熔点和核磁数据与文献[15]报道一致.

  1-苯基-3-(4-溴苯基)-1H-吡唑-4, 5-二甲酸二甲酯(4b):白色固体, 收率77%. m.p. 88~90 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.65 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.46~7.57 (m, 7H), 3.86 (s, 3H), 3.83 (s, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 163.12, 160.66, 151.09, 138.93, 137.32, 131.39, 130.52, 130.34, 129.29, 129.25, 124.48, 123.36, 113.86, 53.35, 52.22; IR (KBr) ν: 2948, 1731, 1708, 1496, 1313, 1198, 1166, 837, 781, 692 cm^-1; LC-MS (ESI) m/z: 415.0 [M+H]⁺.其熔点和核磁数据与文献[7]报道一致.

  1-苯基-3-(2-氯苯基)-1H-吡唑-4, 5-二甲酸二甲酯(4c):白色固体, 收率76%. m.p. 94~96 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.56 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.42~7.50 (m, 5H), 7.32~7.39 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.72 (s, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 162.32, 161.17, 150.75, 138.85, 137.14, 134.11, 131.60, 131.26, 130.15, 129.41, 129.36, 129.10, 126.52, 124.03, 114.93, 53.41, 51.94; (KBr) ν: 2954, 1730, 1708, 1548, 1495, 1445, 1311, 1228, 1167, 1046, 995, 757, 689 cm^-1; LC-MS (ESI) m/z: 371.1 [M+H]⁺.其熔点和核磁数据与文献[7]报道一致.

  1-苯基-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4, 5-二甲酸二甲酯(4d):棕黄色液体, 收率67%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.64 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.42~7.47 (m, 2H), 7.36~7.40 (m, 3H), 6.89 (d, J=8.7 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.75 (s, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 162.47, 159.79, 159.19, 150.86, 138.06, 135.88, 129.16, 128.17, 128.01, 123.51, 122.79, 112.71, 112.64, 54.27, 52.11, 51.11; IR (KBr) ν: 2957, 2918, 2836, 1725, 1612, 1499, 1443, 1228, 1177, 1113, 995, 941.06, 832, 757 cm^-1; LC-MS (ESI) m/z 367.0 [M+H]⁺.其熔点和核磁数据与文献[15]报道一致.

  (1-苯基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4, 5-二甲酸二甲酯(4e):白色固体, 收率83%. m.p. 84~87 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.90 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.69 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.47~7.55 (m, 5H), 3.87 (s, 3H), 3.84 (s, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 162.98, 160.61, 150.80, 138.86, 137.47, 134.95, 130.83 (t, J=32.32 Hz, 1C), 129.34, 129.29, 125.47, 125.13 (t, J=3.54 Hz, 2C), 124.45, 122.77, 114.03, 53.31, 52.28; IR (KBr) ν: 2946, 1732, 1709, 1497, 1322, 1226, 1166, 1106, 1060, 992, 848, 687 cm^-1; HRMS (ESI) calcd for C₂₀H₁₅F₃N₂O₄Na [M+Na]⁺ 427.0876, found 427.0881.

  3-丙基-1-苯基-1H-吡唑-4, 5-二甲酸二甲酯(4f):浅黄色固体, 收率78%. m.p. 48~49 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.39~7.49 (m, 5H), 3.85 (s, 6H), 2.90 (t, J=7.4 Hz, 2H), 1.72~1.78 (m, 2H), 1.01 (t, J=7.4 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 162.99, 161.88, 155.20, 138.96, 137.63, 129.33, 128.75, 123.79, 112.74, 53.27, 51.72, 29.51, 22.36, 14.02; IR (KBr) ν: 2960, 2929, 2875, 1717, 1542, 1497, 1273, 1225, 1107, 764, 693, 617 cm^-1; LC-MS (ESI) m/z: 303.1 [M+H]⁺.其熔点和核磁数据与文献[15]报道一致.

  1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4, 5-二甲酸二甲酯(4g):白色固体, 收率79%. m.p. 67~69 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.65~7.67 (m, 2H), 7.37~7.43 (m, 3H), 4.15 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.83 (s, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 164.81, 159.78, 149.03, 133.35, 131.57, 128.63, 128.47, 127.77, 115.40, 52.71, 52.43, 39.54; IR (KBr) ν: 2957, 1731, 1530, 1433, 1291, 1236, 1148, 1117, 1038, 781, 710, 693 cm^-1; LC-MS (ESI) m/z: 275.0 [M+H]⁺.其熔点和核磁数据与文献[16]报道一致.

  1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-4, 5-二甲酸二甲酯(4h):浅黄色透明液体, 收率61%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 3.87 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.68 (t, J=8.1 Hz, 2H), 1.56~1.62 (m, 2H), 0.88 (t, J=7.4 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 162.54, 159.95, 152.29, 134.44, 112.12, 51.81, 50.66, 37.46, 28.18, 21.52, 12.87; IR (KBr) ν: 2966, 2926, 2875, 1716, 1539, 1460, 1312, 1235, 1097, 1031, 814, 780 cm^-1; HRMS (ESI) calcd for C₁₁H₁₆N₂O₄Na [M+Na]⁺ 263.1002, found 263.1005.

  3-环己基-1-(4-溴苯基)-1H-吡唑-4, 5-二甲酸二甲酯(4i):白色固体, 收率73%. m.p. 84~87 ℃. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.60 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.20 (tt, J=11.8, 3.3 Hz, 2H), 2.00 (d, J=11.7 Hz, 2H), 1.86 (d, J=12.9 Hz, 2H), 1.76 (d, J=12.4 Hz, 2H), 1.59~1.63 (m, 2H), 1.38~1.48 (m, 2H), 1.25~1.35 (m, 1H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 162.93, 161.73, 159.66, 138.09, 137.14, 132.43, 125.40, 122.51, 112.66, 53.35, 51.83, 36.69, 32.19, 26.55, 26.07; IR (KBr) ν: 2926, 2848, 1732, 1713, 1496, 1260, 1231, 1103, 824, 795 cm^-1; HRMS (ESI) calcd for C₁₉H₂₁BrN₂O₄Na [M+Na]⁺ 443.0577 found 443.0584.

  1-(4-甲苯基)-1H-吡唑-3, 4, 5-三甲酸-3-乙酯-4, 5-二甲酯(4j):白色固体, 收率76%. m.p. 92~94 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 7.45 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.2 Hz, 2H), 4.32 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.29 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ: 162.42, 159.90, 157.66, 140.27, 139.46, 136.29, 133.06, 129.38, 125.44, 120.15, 61.43, 53.03, 52.74, 20.71 13.89; IR (KBr) ν: 2957, 1736, 1723, 1539, 1445, 1253, 1211, 1132, 1085, 938, 823, 789 cm^-1; LC-MS (ESI) m/z: 347.1 [M+H]⁺.其熔点和核磁数据与文献[17]报道一致.

  1-异丙基-1H-吡唑-3, 4, 5-三甲酸-3-乙酯-4, 5-二甲酯(4k):白色固体, 收率60%. m.p. 58~60 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 5.31~5.38 (m, 1H), 4.29 (q, J=7.1Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 1.45 (d, J=6.6 Hz, 6H), 1.20 (t, J=6.6 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ: 168.31, 165.15, 163.34, 143.75, 136.30, 125.64, 66.37, 58.81, 58.24, 57.84, 27.49, 19.17; IR (KBr) ν: 2990, 1742, 1717, 1536, 1494, 1262, 1240, 1065, 1019, 862, 795 cm^-1. HRMS (ESI) calcd for C₁₃H₁₈N₂O₇Na [M+Na]⁺ 321.1057, found 321.1060.

  1-苯基-1H-吡唑-3, 4, 5-三甲酸-3-乙酯-4, 5-二甲酯(4l):白色固体, 收率69%. m.p. 83~85 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.43~7.49 (m, 5H), 4.43 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 1.39 (t, J=7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 163.30, 160.52, 158.19, 141.34, 139.02, 133.29, 129.80, 128.92, 125.89, 121.11, 61.91, 52.98, 52.93, 14.20; IR (KBr) ν: 2957, 1727, 1539, 1454, 1256, 1214, 1186, 1133, 865, 760, 693 cm^-1; HRMS (ESI) calcd for C₁₆H₁₆N₂O₆Na [M+Na]⁺ 355.0901, found 355.0903.

  1-苯基-1H-吡唑-3, 4, 5-三甲酸三乙酯(4m):白色固体, 收率65%. m.p. 73~74 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.44~7.49 (m, 5H), 4.43 (dd, J=14.1, 7.0 Hz, 4H), 4.24 (dd, J=14.1, 7.0 Hz, 2H), 1.40 (dd, J=16.1, 7.2 Hz, 6H), 1.21 (t, J=7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 162.90, 160.58, 157.68, 14.20, 139.16, 133.44, 129.73, 128.85, 126.03, 121.45, 62.19, 62.09, 61.84, 14.22, 14.08, 13.71; IR (KBr) ν: 2987, 2945, 2908, 1734, 1720, 1494, 1270, 1208, 1081, 1012, 756, 690 cm^-1; LC-MS (ESI) m/z: 361.1 [M+H]⁺.其熔点和核磁数据与文献[18]报道一致.

  辅助材料(Supporting Information)目标化合物的¹H NMR和¹³C NMR原始谱图.这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.

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  图式 1  吡唑类化合物的合成

  Scheme 1  Synthesis of pyrazole derivatives

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  图式 2  烯烃的顺反异构体对反应收率的影响

  Scheme 2  Effect of olefin isomers on reaction yields

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  图式 3  控制实验

  Scheme 3  Control experiments

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  图式 4  醛、肼和富马酸酯三组分反应机理

  Scheme 4  Three-component reaction mechanism of aldehydes, hydrazines and fumarate esters

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  表 1  CAT促进环加成反应条件的筛选^a

  Table 1.  Screening of CAT promoted cycloaddition reaction

  Entry	Additive	Amount/mol%	Solvent	Yieldb/%
  				4a	5a
  1	Air	—	DME	0	0
  2	O2	—	DME	0	0
  3	CuCl	20	DME	0	0
  4	CuCl2	20	DME	0	0
  5	CuI	20	DME	0	0
  6	CuI	100	DME	0	0
  7	CuCl	100	DME	0	0
  8	Ag2CO3	20	DME	0	0
  9	CH3COOAg	20	DME	0	0
  10	NaOCl	200	DME	23	0
  11	K2S2O8	200	DME	0	0
  12	TBHP	200	DME	0	0
  13	DTBP	100	DME	0	0
  14c	CAT	200	DME	87	0
  15	CAT	100	DME	51	0
  16	CAT	50	DME	21	0
  17	CAT	200	EtOH	76	0
  18	CAT	200	DMF	42	0
  19	CAT	200	DMSO	45	0
  20	CAT	200	1, 4-Dioxane	72	0
  21	CAT	200	DCE	46	0
  22	CAT	200	Toluene	58	0
  a Reaction conditions: benzaldehyde 1a (2.0 mmol), phenyl hydrazine 2a (2.0 mmol), dimethyl fumarate 3a(1.2 equiv.), solvent (10 mL), air condition, reflux. b Isolated yield. c CAT=chloramine-T.

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  表 2  富马酸二甲酯为底物的适用性拓展^a

  Table 2.  Substrate scope with dimethyl fumarat

  a Reaction conditions: hydrazine 1 (2.0 mmol), aldehyde 2 (2.0 mmol), dimethyl fumarate (2.4 mmol), CAT (4.0 mmol), DME (10 mL), air, reflux for 2 h. Isolated yields.

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