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• 直立百部(Stemona sessilifolia)、蔓生百部(Stemona japonica)及对叶百部(Stemona tuberosa)的干燥块根在2015版中国药典中被列为药用植物, 目前已经发现了150多种从以上百部植物中分离得到的百部生物碱天然产物.从结构上分析, 百部生物碱天然产物具有特征性的吡咯并[1, 2-α]氮杂环核(图 1)^{[1, 2]}.由于其结构中具有多样性的环骨架, 丰富的氢键供体和受体及丰富的sp³杂化碳中心, 因而此类天然产物及其类似物表现出多种生物活性, 如Sigma受体结合活性^[3], 祛痰止咳^[4], 抗花叶病毒^[5], 抗肿瘤^[6], 逆转多药耐药抵抗等^{[7, 8]}.由于百部生物碱具有广泛的生物活性, 因而其引起了广大合成化学家的关注^[9], 其中具有吡咯并[1, 2-α]氮杂环骨架的stemoamide已有20余种合成方法报道^[10].由于吡咯杂环的不稳定性, 具有吡咯杂环结构的百部生物碱天然产物的合成却少有报道. 2016年戴好富等^[11]从细花百部中分离得到左旋parvistemonine A及其他具有杀线虫活性的百部生物碱. Parvistemonine A结构中有吡咯杂环, 且吡咯杂环有少见的正丁基取代.到目前为止, parvistemonine A还没有半合成或全合成报道.

  图 1

  

  图 1.  百部生物碱的代表性结构

  Figure 1.  Representative structure of stemona alkaloids

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  在前期研究工作中, 应用路易斯酸催化的傅克反应及内酯化的串联反应, 构建了百部生物碱的核心[5-7-5]反式并环结构, 并经过过渡金属催化的插羰和环化串联反应, 完成了天然产物bisdehydroneostemoninine和bisdehydrostemoninine的合成^[12].我们设想能否通过关键中间体8, 并通过一系列关键反应完成其余百部生物碱天然产物的合成.为了证明该设想, 我们期望通过中间体8完成天然产物(±)-parvistemonine A的合成.

  1.   结果与讨论

  在前期工作的基础上^[12], 以2, 5-二甲氧基四氢呋喃与4-氨基丁酸乙酯盐酸盐为原料, 通过一系列反应得到吡咯化合物7, 多种路易斯酸催化的傅克及内酯化的串联反应结果如表 1所示.当路易斯酸为等物质的量的三氟化硼乙醚溶液, 在较低浓度条件下, 能以13%的收率得到顺式并环和反式并环两个非对映异构体, 当三氟化硼乙醚换为三氟乙酸时, 原料未发生反应.当路易斯酸换为二甲基氯化铝时, 原料反应完全, 但无目标产物生成.当加入等物质的量的三氟化硼乙醚溶液, 提高摩尔浓度到0.03 mol/L时, 能以79%的收率得到反式和顺式并环两个产物, 两个产物的比例为2.6:1, 具有反式并环结构的化合物8为主要产物, 但是当原料用到30 mmol时, 产率会略有下降, 以63%的产率得到两个差向异构体.为了增大反式异构体的比例, 尝试用大位阻路易斯酸三(五氟苯基)硼烷^[13]进行催化, 但是原料未发生转化.

  表 1

  

  表 1  傅克-内酯化串联反应的条件探索^a

  Table 1.  Reaction conditions of the tandem Friedel-Crafts cyclization and lactonization

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  Entry	Conditiona	Results
  1	BF3·Ether (1.2 equiv.) (0.01 mol/L)	Yield: 13%
  2	TFA (1 equiv.)	7 remained
  3	Me2AICI (1.2 equiv.)	Complex formed
  4	BF3·Ether (1.2 equiv.) (0.03 mol/L)	Yield: 45%, dr= 2.6:1
  5	B(C6F5)3(1.2 equiv.)	7 remained
  a Unless otherwise stated, 7 (0.5 mmol), catalyst, in DCM at 0 ℃~r.t.

  在得到关键中间体8之后, 下一步希望在吡咯环的5位引入醛基(Scheme 1), 首先尝试了三氯氧磷与DMF条件^[14], 原料消失但是无目标产物生成, 可能由于三氯氧磷过于剧烈导致底物发生降解, 当应用改进后的Vilsmeier-Haack反应条件^[15], 以37%的收率得到醛基化合物9, 产率仍然偏低.可能是由于内酯环在酸性条件下不稳定, 发生了副反应.化合物9与10在KHMDS作用下发生Julia-Kocienski烯烃化反应^[16], 以54%的收率得到化合物11.化合物10是以正丙醇14为原料, 通过与1-苯基-1H-四氮唑-5-硫醇发生Mitsunobu反应, 得到硫醚化合物15, 化合物15在过氧化氢及钼试剂的共同作用下, 氧化得到砜化合物10^[16](Scheme 2).

  图式 1

  

  图式 1.  (±)-Parvistemonine A的合成

  Scheme 1.  Synthesis of (±)-parvistemonine A

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  图式 2

  

  图式 2.  化合物10的合成

  Scheme 2.  Synthesis of compound 10

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  化合物11在钯碳作用下发生催化氢化反应, 以96%的收率得到化合物12, 从而完成在吡咯环的5位引入了正丁基.接下来一步反应为如何在内酯环羰基的α位立体选择性地引入甲基, 化合物12在KHMDS作用下与碘甲烷发生甲基化反应, 以94%的收率分离得到甲基化产物13, 在与parvistemonine A的核磁数据进行比对后, 发现化合物13的核磁数据与天然产物parvi- stemonine A存在较大差异, 推测该化合物为parvistemonine A在10位甲基的差向异构体.为了证明此推测, 首先尝试了化合物13是否能在DBU作用下发生差向异构化.化合物13与DBU在甲苯回流的条件下未发生反应, 而后化合物13与碳酸钾在甲醇中反应发生差向异构化, 并以52%的产率得到另一异构体, 此步差向异构化产率偏低, 可能是由于加入过量的碳酸钾, 导致化合物13的内酯环结构发生部分开环.最终经过与parvistemonine A的核磁数据进行比对^[11](表 2), 表明发生差向异构化后的产物为天然产物parvistemonine A的外消旋混合物.

  表 2

  

  表 2  天然产物parvistemonine A核磁数据比对

  Table 2.  Comparison of the NMR data of the synthesized parvistemonine A and the natural one

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  No.	1H NMR			13C NMR
  	Reported	Synthesized		Reported	Synthesized
  1	5.88 d (3.4)	5.88 d (3.2)		103.0	103.0
  2	5.84 d (3.4)	5.84 d (3.4)		104.3	104.3
  3				134.3	134.3
  4	4.21dd (14.7, 5.6)	4.21 dd (14.8, 5.6)		44.2	44.2
  	3.65 dd (14.7, 11.6)	3.65 dd (14.7, 11.7)
  5	2.13 m	2.20~2.09 m		26.0	26.0
  	1.57 m	1.51~1.66 m
  6	2.54 m	2.48~2.61 m		34.4	34.4
  	1.79 m	1.79 m
  7	3.91 dd (9.5, 3.6)	3.82~3.97 m		81.8	81.8
  8	3.02 m	3.00 m		49.4	49.4
  9				128.1	128.1
  10	2.98 m	3.00 m		39.4	39.4
  11				178.5	178.5
  12	1.43 d (6.6)	1.42 dd (17.2, 7.0)		13.9	13.9
  13	2.55 t (7.1)	2.48~2.61 m		26.3	26.3
  14	1.58 m	1.51~1.66 m		31.6	31.6
  15	1.41 m	1.42 m		22.6	22.5
  16	0.96 t (7.3)	0.97 t (7.4)		13.9	13.9

  2.   结论

  综上所述, 在前期研究基础上, 从中间体7出发, 通过路易斯酸催化的傅克及内酯化的串联反应, Vilsmeie-Haack及Julia-Kocienski烯烃化等6步反应, 首次完成了完成了百部生物碱(±)-parvistemonine A的合成工作.经与天然产物的核磁谱图进行比对, 对合成的化合物4结构进行了确认, 为parvistemonine A衍生物的合成和及其生物活性研究打下基础.

  3.   实验部分

  3.1   仪器与试剂

  Bruker AV-600 MHz核磁共振仪(以CDCl₃为溶剂, TMS为内标); Thermo Scientific Q Exactive高分辨率质谱仪(ESI).本实验所用试剂均为市售分析纯.所有反应均使用无水溶剂并在氩气保护下进行.

  3.2   实验方法

  3.2.1   (3aR, 10bR)-1, 3a, 4, 5, 6, 10b-六氢-2H-呋喃[3, 2-c]吡咯烷[1, 2-a]氮杂䓬-2-酮(8)的合成

  在0 ℃下, 将三氟化硼乙醚(78 μL, 0.6 mmol)溶液在5 min内逐滴加入到化合物7 (96 mg, 0.5 mmol)的二氯乙烷(7.8 mL)溶液中, 混合物升到室温并搅拌过夜.反应混合物用三乙胺淬灭, 搅拌30 min, 有机层用水洗涤, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 滤液浓缩所得残余物经柱色谱[V(正己烷):V(乙酸乙酯)＝4:1], 以79%的总收率得到油状化合物8 (54 mg, 57%)及其差向异构体(21 mg, 22%).

  3.2.2   (3aR, 10bR)-2-氧-1, 3a, 4, 5, 6, 10b-六氢-2H-呋喃[3, 2-c]吡咯烷[1, 2-a]氮杂䓬-8-甲醛(9)的合成

  在10 ℃水浴中, 将草酰氯(2.4 mL, 2 mol/L二氯甲烷溶液)缓慢滴加到干燥的DMF (0.72 mL)中, 当生成白色固体后在室温下继续搅拌15 min, 随后加入二氯甲烷(100 mL).然后缓慢滴加溶于二氯甲烷(50 mL)的化合物8 (900 mg, 4.7 mmol)溶液.在室温下反应0.5 h后加入醋酸钠溶液(2 g, 20 mL水溶液), 继续在室温搅拌2 h.用二氯甲烷萃取三次, 合并有机相, 无水Na₂SO₄干燥, 过滤后经硅胶色谱柱[V(正己烷):V(乙酸乙酯)＝2:1]分离, 得到油状化合物9 (375.4 mg), 产率37%. ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ: 9.51 (s, 1H), 6.87 (d, J＝4.0 Hz, 1H), 6.10 (d, J＝3.9 Hz, 1H), 5.84 (dd, J＝14.7, 5.6 Hz, 1H), 4.04 (td, J＝10.8, 3.5 Hz, 1H), 3.70 (dd, J＝14.5, 11.8 Hz, 1H), 3.51 (dd, J＝20.7, 10.0 Hz, 1H), 2.97~3.12 (m, 2H), 2.60 (dd, J＝13.0, 3.4 Hz, 1H), 2.18~2.24 (m, 1H), 1.85~1.90 (ddd, J＝16.0, 13.2, 3.5 Hz, 1H), 1.70 (dd, J＝26.8, 13.3 Hz, 1H); ¹³C NMR (151 MHz, CDCl₃) δ: 179.9, 174.3, 139.9, 132.5, 124.67, 107.3, 82.2, 45.5, 41.8, 34.4, 33.2, 25.3; HRMS (ESI) calcd for C₁₂H₁₄NO₃ [M+H⁺] 220.0968, found 220.0968;

  3.2.3   (3aR, 10bR)-8-((E)-丁基-1-烯-1-基)-1, 3a, 4, 5, 6, 10b-六氢-2H-呋喃[3, 2-c]吡咯烷[1, 2-a]氮杂䓬-2-酮(11)的合成

  将化合物9 (100 mg, 0.46 mmol)和化合物10 (150 mg, 0.59 mmol)溶于15 mL干燥的四氢呋喃中, 然后冷却至－78 ℃, 在此温度下缓慢滴加1.0 mol/L KHMDS (1 mL, 1 mmol), 并在此温度下搅拌反应30 min.然后升至室温反应12 h, 在0 ℃下加入5 mL饱和NH₄Cl以终止反应, 然后用二氯甲烷萃取三次, 合并有机相, 饱和NaCl溶液洗涤三次, 无水Na₂SO₄干燥, 过滤, 滤液浓缩所得残余物经柱色谱[V(正己烷):V(乙酸乙酯)＝3:1]得油状化合物11 61 mg, 产率54%. ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ: 6.23 (d, J＝15.6 Hz, 1H), 6.15 (d, J＝3.1 Hz, 1H), 6.08~5.98 (m, 1H), 5.91 (d, J＝2.5 Hz, 1H), 4.36 (dd, J＝14.9, 5.6 Hz, 1H), 4.06~3.92 (m, 1H), 3.72~3.59 (m, 1H), 3.44 (dd, J＝21.2, 9.2 Hz, 1H), 2.91 (qd, J＝16.7, 10.4 Hz, 2H), 2.62~2.47 (m, 1H), 2.22 (t, J＝7.0 Hz), 2.19~2.11 (m, 1H), 1.88~1.79 (m, 1H), 1.65~1.62 (m, 1H), 1.09 (t, J＝7.4 Hz, 3H); ¹³C NMR (151 MHz, CDCl₃) δ: 175.3, 133.2, 133.0, 129.1, 117.3, 104.8, 104.1, 83.7, 44.3, 42.3, 34.2, 33.5, 26.3, 25.8, 13.7; HRMS (ESI) calcd for C₁₅H₂₀NO₂ [M+H⁺] 246.1488, found 246.1489.

  3.2.4   (3aR, 10bR)-8-丁基-1, 3a, 4, 5, 6, 10b-六氢-2H-呋喃[3, 2-c]吡咯烷[1, 2-a]氮杂䓬-2-酮(12)的合成

  将化合物11 (50 mg, 0.2 mmol)溶于5 mL乙醇中, 加入钯/碳, 在氢气作用下, 室温反应3 h.过滤, 用硅藻土除去溶液中钯/碳, 滤液浓缩得油状化合物12 48 mg, 产率96%. ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ: 5.86 (s, 1H), 5.81 (d, J＝3.0 Hz, 1H), 4.21 (dd, J＝14.8, 5.6 Hz, 1H), 3.99 (td, J＝10.8, 3.3 Hz, 1H), 3.79~3.55 (m, 1H), 3.42 (dd, J＝21.5, 9.0 Hz, 1H), 2.91 (ddd, J＝24.4, 16.7, 10.4 Hz, 2H), 2.63~2.45 (m, 3H), 2.27~2.09 (m, 1H), 1.84 (ddd, J＝15.8, 13.5, 3.2 Hz, 1H), 1.72~1.48 (m, 3H), 1.41 (dq, J＝14.7, 7.3 Hz, 2H), 0.96 (t, J＝7.3 Hz, 3H); ¹³C NMR (151 MHz, CDCl₃) δ: 175.5, 134.5, 128.1, 104.3, 103.4, 83.9, 44.2, 42.4, 34.3, 33.6, 31.6, 26.3, 26.0, 22.5, 13.9; HRMS (ESI) calcd for C₁₅H₂₂NO₂ [M+H⁺] 248.1645, found 248.1644;

  3.2.5   (1R, 3aR, 10bR)-8-丁基-1-甲基-1, 3a, 4, 5, 6, 10b-六氢-2H-呋喃[3, 2-c]吡咯烷[1, 2-a]氮杂䓬-2-酮(13)的合成

  将化合物12 (40 mg, 0.16 mmol)溶于干燥的四氢呋喃(2.7 mL)中, 在－78 ℃条件下缓慢加入双(三甲基硅基)氨基钾(0.24 mL, 1 mol/L四氢呋喃溶液), 反应10 min后将反应瓶移至0 ℃下反应5 min.重新冷却至－78 ℃, 加入碘甲烷(0.26 mL, 0.26 mmol), 在此温度下继续反应3 h.升至室温, 加饱和氯化铵溶液以终止反应, 然后用乙酸乙酯萃取三次.合并有机相, 饱和NaCl溶液洗涤三次, 无水MgSO₄干燥, 过滤, 滤液浓缩所得残余物经柱色谱[V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝3:1]得油状化合物13 40 mg, 产率94%. ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ: 6.06 (d, J＝3.5 Hz, 1H), 5.83 (d, J＝3.5 Hz, 1H), 4.34 (td, J＝10.7, 4.0 Hz, 1H), 4.23 (dd, J＝14.8, 6.0 Hz, 1H), 3.55 (dd, J＝14.7, 11.4 Hz, 1H), 3.43 (dd, J＝10.2, 7.1 Hz, 1H), 3.13 (p, J＝7.3 Hz, 1H), 2.64~2.58 (m, 1H), 2.54 (t, J＝7.8 Hz, 2H), 2.18~2.10 (m, 1H), 1.77 (ddd, J＝16.1, 13.3, 3.3 Hz, 1H), 1.69~1.60 (m, 1H), 1.61~1.54 (m, 5H), 1.46~1.37 (m, 2H), 0.96 (t, J＝7.3 Hz, 3H); ¹³C NMR (151 MHz, CDCl₃) δ: 179.2, 134.1, 125.7, 105.7, 104.6, 80.9, 45.6, 44.9, 39.7, 34.9, 31.5, 26.5, 25.4, 22.6, 13.9, 12.6; HRMS (ESI) calcd for C₁₆H₂₄NO₂ [M+H⁺] 262.1802, found 262.1801.

  3.2.6   (±)-Parvistemonine A (4)的合成

  将化合物13 (6 mg, 0.023 mmol)溶于乙醇(0.5 mL)中, 加入碳酸钾(5 mg, 0.035 mmol), 在室温下搅拌12 h后, 加水以终止反应, 用二氯甲烷萃取三次, 合并有机相, 过滤, 滤液浓缩所得残余物经柱色谱[V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝3:1]得油状(±)-parvistemonine A 3.2 mg, 产率52%. ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ: 5.88 (d, J＝3.2 Hz, 1H), 5.84 (d, J＝3.4 Hz, 1H), 4.21 (dd, J＝14.8, 5.6 Hz, 1H), 3.97~3.82 (m, 1H), 3.65 (dd, J＝14.7, 11.7 Hz, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.61~2.48 (m, 3H), 2.20~2.09 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.66~1.51 (m, 4H), 1.42 (dd, J＝17.2, 7.0 Hz, 4H), 0.97 (t, J＝7.4 Hz, 3H); ¹³C NMR (151 MHz, CDCl₃) δ: 178.5, 134.3, 128.1, 104.3, 103.0, 81.8, 49.4, 44.2, 39.4, 34.4, 31.6, 26.3, 26.0, 22.5, 13.9, 13.9; HRMS (ESI) calculd for C₁₆H₂₄NO₂ [M+H⁺] 262.1802, found 262.1801.

  3.2.7   1-苯基-5-(丙磺酰基)-1H-四唑(10)的合成

  将正丙醇14 (0.5 g, 8.32 mmol)溶于130 mL干燥的四氢呋喃中, 冷却至0 ℃, 依次加入三苯基膦(5.5 g, 20.8 mmol), 1-苯基-1H-四唑-5-硫醇(3.0 g, 17 mmol), 偶氮二甲酸二乙酯(3.3 mL, 20.8 mmol), 在此条件下反应1.5 h.在搅拌下加入40 mL的乙酸乙酯稀释, 加入30 mL饱和NH₄Cl以终止反应, 然后用乙酸乙酯萃取三次, 合并有机相, 饱和NaCl溶液洗涤三次, 无水Na₂SO₄干燥, 过滤, 滤液浓缩得粗产物.

  将粗产物溶于35 mL乙醇中, 冷却至0 ℃, 然后依次加入钼酸铵四水合物(929 mg, 0.74 mmol), 30%的双氧水(8.9 mL, 75 mmol), 在此条件下反应12 h, 加入20 mL饱和的亚硫酸钠溶液以终止反应.用乙酸乙酯萃取三次, 合并有机相, 饱和NaCl溶液洗涤三次, 无水Na₂SO₄干燥, 过滤, 滤液浓缩所得残余物经柱色谱[V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝15:1]得白色固体1.7 g, 产率83%. ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ: 7.71 (d, J＝7.3 Hz, 2H), 7.67~7.58 (m, 3H), 3.81~3.64 (m, 2H), 2.03 (dd, J＝15.4, 7.6 Hz, 2H), 1.16 (t, J＝7.5 Hz, 3H).

  辅助材料(Supporting Information)  所有产物的¹H NMR和¹³C NMR谱图.这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.

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      赵凯, 王帅, 詹晓平, 刘增路, 毛振民, 有机化学, 2017, 37, 943. http://sioc-journal.cn/Jwk_yjhx/CN/abstract/abstract345862.shtmlZhao, K.; Wang, S.; Zhan, X. P.; Liu, Z. L.; Mao, Z. M. Chin. J. Org. Chem. 2017, 37, 943(in Chinese). http://sioc-journal.cn/Jwk_yjhx/CN/abstract/abstract345862.shtml

  15. [15]

      Al'bina, I. M.; Ivanov, A. V.; Skital'tseva, E. V.; Igor'A, U.; Vasil'tsov, A. M.; Trofimov, B. A. Synthesis 2009, 587.

  16. [16]

      任荣国, 毛䓬亚, 魏邦国, 林国强, 有机化学, 2015, 35, 2313. http://sioc-journal.cn/Jwk_yjhx/CN/abstract/abstract345227.shtmlRen, R. G.; Mao, Z. Y.; Wei, B. G.; Lin, G. Q. Chin. J. Org. Chem. 2015, 35, 2313(in Chinese). http://sioc-journal.cn/Jwk_yjhx/CN/abstract/abstract345227.shtml

  17. [17]

      Dussart, N.; Trinh, H. V.; Gueyrard, D. Org. Lett. 2016, 18, 4790. doi: 10.1021/acs.orglett.6b02160

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  图 1  百部生物碱的代表性结构

  Figure 1  Representative structure of stemona alkaloids

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  图式 1  (±)-Parvistemonine A的合成

  Scheme 1  Synthesis of (±)-parvistemonine A

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  图式 2  化合物10的合成

  Scheme 2  Synthesis of compound 10

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  表 1  傅克-内酯化串联反应的条件探索^a

  Table 1.  Reaction conditions of the tandem Friedel-Crafts cyclization and lactonization

  Entry	Conditiona	Results
  1	BF3·Ether (1.2 equiv.) (0.01 mol/L)	Yield: 13%
  2	TFA (1 equiv.)	7 remained
  3	Me2AICI (1.2 equiv.)	Complex formed
  4	BF3·Ether (1.2 equiv.) (0.03 mol/L)	Yield: 45%, dr= 2.6:1
  5	B(C6F5)3(1.2 equiv.)	7 remained
  a Unless otherwise stated, 7 (0.5 mmol), catalyst, in DCM at 0 ℃~r.t.

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  表 2  天然产物parvistemonine A核磁数据比对

  Table 2.  Comparison of the NMR data of the synthesized parvistemonine A and the natural one

  No.	1H NMR			13C NMR
  	Reported	Synthesized		Reported	Synthesized
  1	5.88 d (3.4)	5.88 d (3.2)		103.0	103.0
  2	5.84 d (3.4)	5.84 d (3.4)		104.3	104.3
  3				134.3	134.3
  4	4.21dd (14.7, 5.6)	4.21 dd (14.8, 5.6)		44.2	44.2
  	3.65 dd (14.7, 11.6)	3.65 dd (14.7, 11.7)
  5	2.13 m	2.20~2.09 m		26.0	26.0
  	1.57 m	1.51~1.66 m
  6	2.54 m	2.48~2.61 m		34.4	34.4
  	1.79 m	1.79 m
  7	3.91 dd (9.5, 3.6)	3.82~3.97 m		81.8	81.8
  8	3.02 m	3.00 m		49.4	49.4
  9				128.1	128.1
  10	2.98 m	3.00 m		39.4	39.4
  11				178.5	178.5
  12	1.43 d (6.6)	1.42 dd (17.2, 7.0)		13.9	13.9
  13	2.55 t (7.1)	2.48~2.61 m		26.3	26.3
  14	1.58 m	1.51~1.66 m		31.6	31.6
  15	1.41 m	1.42 m		22.6	22.5
  16	0.96 t (7.3)	0.97 t (7.4)		13.9	13.9

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