自由基正离子盐促进的含呋喃内酯结构喹啉衍生物的合成研究

引用本文: 张学文, 李鹏飞, 袁宇, 贾晓东. 自由基正离子盐促进的含呋喃内酯结构喹啉衍生物的合成研究[J]. 有机化学, 2018, 38(9): 2435-2442. doi: 10.6023/cjoc201804012 shu

Citation: Zhang Xuewen, Li Pengfei, Yuan Yu, Jia Xiaodong. Synthesis of Quinoline Derivatives Containing Lactone Structure Promoted by Radical Cation Salt[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2018, 38(9): 2435-2442. doi: 10.6023/cjoc201804012 shu

自由基正离子盐促进的含呋喃内酯结构喹啉衍生物的合成研究

张学文 ^a, ,
李鹏飞 ^b, ,
袁宇 ^{a,
,} ,
贾晓东 ^{a,
,}

a.
扬州大学化学化工学院扬州 225002
b.
西北师范大学化学化工学院兰州 730070

通讯作者: 袁宇, yyuan@yzu.edu.cn; 贾晓东, jiaxd1975@163.com

基金项目:
国家自然科学基金（Nos.21362030，21562038）资助项目

摘要: 以含有内酯结构单元的苯胺类衍生物为原料，通过自由基正离子盐促进的饱和C-H键需氧氧化，与苯乙烯类化合物发生氧化Povarov反应，实现了含内酯结构单元的喹啉衍生物的高效合成，为含有多官能团的喹啉骨架的建立提拱了新方法.机理研究表明，该反应中饱和C-H键的氧化是通过自由基中间体实现的.

关键词:

English

Synthesis of Quinoline Derivatives Containing Lactone Structure Promoted by Radical Cation Salt

Zhang Xuewen ^a, ,
Li Pengfei ^b, ,
Yuan Yu ^{a,
,} ,
Jia Xiaodong ^{a,
,}

a.
School of Chemistry & Chemical Engineering, Yangzhou University, Yangzhou 225002
b.
College of Chemistry & Chemical Engineering, Northwest Normal University, Lanzhou 730070

Corresponding author: Yuan, Yu, E-mail: yyuan@yzu.edu.cn; Jia, Xiaodong, E-mail: jiaxd1975@163.com

Received Date: 08 April 2018
Revised Date: 17 May 2018
Available Online: 01 September 2018
Fund Project:
Project supported by the National Natural Science Foundation of China (Nos. 1362030, 21562038)

Abstract: Using aniline derivatives containing lactone structure and styrenes as the starting materials, a series of lactone substituted quinolines were constructed efficiently by oxidative Povarov reaction, promoted by radical cation salt. This reaction provides a new method to achieve the construction of functionalized quinoline skeletons. The mechanistic study reveales that the oxidation of the saturated C-H bond is mediated by free radical intermediate.

Key words:

喹啉骨架是有机化学中一类重要的杂环化合物, 广泛存在于各类生物活性分子和有机碱类天然产物中^[1].由于其具有多种重要的生理活性, 例如:抗疟疾^[2]、抗感染^[3]、抗菌等^[4], 如何方便、高效地建立喹啉骨架引起了众多有机合成化学家的关注.目前常见的构建喹啉环的方法有Conrad-Limpach-Knorr合成^[5]、Skraup-Doebner- Von Miller合成^[6]、Friedlnder合成^[7]等.其中Povarov反应由于其具有原料易得、条件温和、产率高等特点, 成为建立喹啉骨架的最方便的方法之一^[8].但通过Povarov反应来制备喹啉衍生物首先需采用苯胺衍生物和相应的羰基类化合物缩合产生亚胺中间体, 再与烯烃进行[4+2]环加成.由于亚胺类化合物通常不够稳定, 易于水解, 也很难通过柱层析进行分离、纯化, 这就大大限制了Povarov反应在合成中的广泛应用.更为重要的是, 由于在喹啉结构中嫁接各类官能团对喹啉衍生物的生理活性有重要的影响, 合成多官能团取代的喹啉结构就需要预先制备结构较为复杂的亚胺中间体, 这往往需要冗长的合成步骤, 限制了对喹啉骨架的结构修饰, 也不符合高效有机合成的要求.

近年来, 随着自由基促进的C—H键活化的研究, 通过自由基中间体实现的饱和C—H键的直接官能团化反应成为众多化学家青睐的高效合成手段^[9].从2012年以来, 立足于自由基正离子盐促进的饱和C—H键的需氧氧化, 我们课题组^{[10, 11]}建立一系列经由自由基中间体的C—H键活化反应, 合成了多种类型的喹啉类衍生物, 丰富了多官能团取代喹啉结构的构建方法.其中通过氧化Povarov反应, 有效地避免了亚胺中间体的预制备, 为在喹啉结构中引入多种类型官能团提拱了新的策略^[11].鉴于呋喃内酯结构单元也是具有重要生理活性的药效基团, 我们设想是否可以使用含有内酯结构的苯胺衍生物作为起始原料, 利用氧化Povarov反应来合成含有呋喃内酯结构的喹啉衍生物, 实现喹啉骨架和内酯结构的嫁接, 为具有更丰富结构多样性的喹啉衍生物的合成提供新方法.在此, 我们将报道一种高效、温和的合成含呋喃内酯结构的喹啉衍生物的合成新方法(Scheme 1).

Scheme 1

Scheme 1. 化合物3的合成

Scheme 1. Synthesis of the compound 3

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1. 结果与讨论

首先选用苯胺衍生物1a与苯乙烯(2a)的反应作为模板反应, 来检验我们的合成设计.令人高兴的是, 在10 mol%自由基正离子盐三对溴苯胺六氯锑酸盐(TBPA)存在下, 在氧气气氛下, 以乙腈作为反应溶剂, 反应顺利发生, 以57%的产率得到了含内酯结构的喹啉衍生物3a(表 1, Entry 1).通过一系列溶剂的筛选可以看出, 乙腈依然是最佳溶剂(Entries 1~6).为进一步提高反应的产率, 加入各类添加剂以期加速串联的Povarov反应(Entries 7~14).其中铜类催化剂并不能加速反应, 预期产物的产率稍有降低(Entries 7~9).在质子酸存在下, 产率也没有明显的变化(Entries 10~12).而且, 通过柱层析得到了大量化合物1a被氧化后的相应亚胺中间体4.猜测由于该亚胺存在较大的共轭结构, 化学性质相对惰性, 不能有效地发生后续的Povarov反应.因此, 加入活性较高的Lewis酸催化剂来加速Povarov环加成.在10 mol% Yb(OTf)₃存在下, 反应产率提高到63% (Entry 13), 而Sc(OTf)₃进一步将产率提高到71% (Entry 14).与此同时, 尝试了在空气气氛下的反应(Entry 15), 但反应速度明显变慢, 反应48 h后, 约有30%的原料剩余.反应混合物的粗核磁显示, 仅有41%的产物生成.这说明氧气的浓度对C—H键的氧化至关重要.

表 1

表 1 反应条件优化

Table 1. Optimization of the reaction conditions

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Entry	Solvent	Additive (10 mol%)	Yield^a/%
1	MeCN	No	57
2	CH₂Cl₂	No	Trace
3	THF	No	17
4	1, 4-Dioxane	No	Trace
5	DMSO	No	Trace
6	MeOPh	No	48
7	MeCN	CuBr₂	41
8	MeCN	CuBr	27
9	MeCN	CuCl₂	35
10	MeCN	TsOH	52
11	MeCN	TFA	47
12	MeCN	TfOH	43
13	MeCN	Yb(OTf)₃	63
14	MeCN	Sc(OTf)₃	71
15	MeCN	Sc(OTf)₃	41^b
^a分离产率. ^b空气气氛下进行反应48 h, ¹H NMR产率.

在找到最优条件后, 我们进一步对该反应的适用性进行了探究.首先变换苯胺芳环上的取代基来考察该反应的取代基效应(表 2).通过表 2可以看出, 当苯环上带有供电子取代基后, 该反应能顺利的发生, 以较高产率得到喹啉衍生物.例如, 苯环对位带有甲氧基(3a)、甲基(3b)以及乙氧基(3c)后, 可以以65%~71%的产率得到预期产物. 2, 4-二取代苯胺衍生物中虽然邻位取代基的引入会增大反应的位阻, 但反应的效率不受影响, 以56%~88%的产率分离得到产物(3d, 3e).也尝试了带有吸电子取代基的底物, 如4-F, 4-CN以及4-NO₂等, 但遗憾的是, 在标准条件下反应并未顺利发生, 原料得到回收, 并未检测到相应的喹啉产物.我们推测可能是由于吸电子效应降低了氮原子的电子云密度, 从而钝化了氮原子α-位的C—H键, 使其不能发生C—H键的氧化.

表 2

表 2 苯胺衍生物中取代基对反应的影响

Table 2. Scope investigation of the substituted anilines

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接着, 我们又对各种取代的苯乙烯类化合物进行了考察, 结果如表 3所示.带有供电子取代基(如:甲基、乙基、甲氧基、乙氧基等)苯乙烯类化合物均能顺利地参与反应, 而取代基无论在邻、间、对位都对反应的产率没有影响, 高产率地得到预期产物3f~3m.在苯乙烯中引入弱吸电子的卤素后, 反应产率稍有下降(3n~3o).这可能是因为吸电子取代基的引入降低了苯乙烯双键上的电子云密度, 不利于与生成的亚胺中间体发生[4+2]环加成反应.即使引入较易发生断裂的乙酰氧基也能以良好的产率得到产物3p, 这充分说明自由基正离子盐/氧气的催化体系具有较好的官能团耐受性, 可以用于多官能团取代的喹啉衍生物的合成中.还尝试了多取代的苯乙烯的反应, 反应效果良好, 可以以最高91%的产率得到含内酯结构的喹啉衍生物(3q~3s).作为脂肪族烯烃的代表, 又考察了降冰片烯与相应苯胺衍生物的氧化Povarov反应, 并以61%的分离产率得到预期产物(3t).

表 3

表 3 取代苯乙烯对反应产率的影响

Table 3. Scope investigation of the substituted styrenes

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为了研究该反应的机理过程, 我们设计了一些控制实验, 如Scheme 2所示.选择化合物1a与苯乙烯的反应作为模板反应, 在惰气气氛下反应, 结果只检测到痕量的产物产生, 这说明该反应中C—H键的氧化需要氧气的参与.同样的在不加入自由基正离子盐的情况下, 没有得到预期产物.因此, 氧气并不能直接将化合物1a的氧化, 表明自由基正离子盐主要起到了促进氧气氧化的作用.我们又加入1 equiv.的自由基抑制剂2, 2, 6, 6-四甲基哌啶-1-氧基(TEMPO), 该反应被完全抑制, 这充分说明C—H键的氧化是通过自由基中间体来进行的.如果将化合物1a所对应的亚胺4在不加入自由基正离子盐的情况下进行反应, 可以以53%的分离产率得到喹啉衍生物, 这表明喹啉环的形成是通过Lewis酸催化的Povarov反应来进行的.

Scheme 2

Scheme 2. 控制实验

Scheme 2. Control experiments

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基于以上的反应结果和我们以往的研究^[11], 我们提出了该反应可能的机理过程(Scheme 3).首先, 苯胺衍生物1在自由基正离子盐下发生需氧氧化, 生成相应的自由基中间体, 接着发生单电子氧化得到亚胺中间体4 (path a).在Lewis酸作用下与苯乙烯类化合物2发生Povarov环合, 产生1, 2, 3, 4-四氢喹啉5.在氧化气氛下, 四氢喹啉发生氧化芳构化, 生成最终的含内酯单元的喹啉衍生物3.自由基加成机理也是可能的反应路径(path b).首先, 底物1对应的自由基中间体对苯乙烯进行自由基加成, 产生新的自由基中间体6, 接着发生分子内自由基环合得到中间体7.该中间体在氧化条件下芳构化, 生成喹啉衍生物3.

Scheme 3

Scheme 3. 氧化Povarov反应的机理过程

Scheme 3. Proposed mechanism of the oxidative Povarov reaction

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2. 结论

通过自由基正离子盐促进的C—H键需氧氧化, 利用含呋喃内酯结构的苯胺衍生物与苯乙烯类的氧化Povarov反应, 高效地构建了一系列含呋喃内酯单元的喹啉衍生物.该反应具有条件温和、原料易于制备、官能团耐受性好的诸多特点, 是一种良好的制备多官能团取代喹啉的新方法.该方法在喹啉结构中引入了具有重要生理活性的呋喃内酯结构单元, 对喹啉衍生物以及相关的生理活性分子的合成研究具有参考价值.

3. 实验部分

3.1 试剂与仪器

所有溶剂在使用前均通过无水处理. ¹H NMR和¹³C NMR谱均采用CDCl₃作为溶剂, TMS作为内标, 通过Bruker 400 MHz波谱仪进行测定.质谱(MS)通过气相色谱-质谱联用仪使用EI离子源进行测定.高分辨质谱(HRMS)通过Bruker超高分辨飞行时间质谱仪使用ESI离子源进行测定.

3.2 原料1a的合成方法

将3, 3-二甲基丙烯酸(5 g, 1 equiv.)和N-溴代琥珀酰亚胺(20 g, 2.2 equiv.)的四氯化碳溶液加热回流3 h, 期间分批加入0.2 g过氧化苯甲酰(BPO).继续反应6 h后, 将反应液冷却至室温.过滤除去琥珀酰亚胺沉淀, 并将滤液减压蒸去溶剂得到二溴代3, 3-二甲基丙烯酸粗品直接用于下一步.

向二溴代3, 3-二甲基丙烯酸(4 g, 1 equiv.)中分批加入5%氢氧化钠溶液(13 mL), 将得到的乳状液室温搅拌12 h.将反应液用二氯甲烷(10 mL×3)萃取, 有机相用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤1~2次后用无水硫酸钠干燥.减压蒸去溶剂, 将残留液通过柱层析分离[V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝30:1]得溴代呋喃酮纯品.

将对甲氧基苯胺(1.2 g, 1 equiv.)和溴代呋喃酮(1.8 g, 1 equiv.)溶于10 mL乙腈中, 加入0.8 g醋酸钠.将反应溶液加热回流6 h后冷却至室温.反应液用二氯甲烷(10 mL×3)萃取后加入无水硫酸钠干燥.减压蒸去溶剂后通过柱层析分离[V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝20:1]得原料1a^[12]. ¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.75 (d, J＝8.8 Hz, 1H), 6.53 (d, J＝8.9 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.71 (s, 2H).

3.3 化合物3的合成

将苯胺衍生物1 (1 mmol)与苯乙烯(1.2 mmol)加入到10 mL乙腈中, 充分搅拌溶解.接着在氧气气氛中加入自由基正离子盐三(4-溴苯基)胺六氯锑酸盐(TBPA, 10 mol%), 并将反应溶液加热到60 ℃在氧气气氛下充分反应.用薄板层析色谱(TLC)观察反应进程, 待反应原料1完全消失后, 加入10 mL的Na₂CO₃甲醇饱和溶液猝灭反应.然后加入mL蒸馏水并用用二氯甲烷萃取(5 mL×3).将有机层用无水硫酸镁干燥后, 减压蒸去溶剂, 用石油醚/丙酮(V:V＝30:1)作为洗脱剂通过柱层析色谱分离, 得到产物纯品.

4-(6-甲氧基-4-苯基喹啉-2-基)呋喃-2(5H)-酮(3a):白色晶体, m.p. 192~194 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.02 (d, J＝9.2 Hz, 1H), 7.70~7.35 (m, 5H), 7.24 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.78 (s, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 174.2, 164.8, 159.3, 147.9, 146.0, 144.5, 137.6, 132.0, 129.2, 128.9, 128.8, 128.3, 122.8, 119.8, 115.7, 103.7, 72.1, 55.6; EI-MS m/z (%): 317 (23.5), 235 (100), 85 (44.3), 77 (11.1); IR (KBr) ν: 2927, 1786, 1741, 1613, 1492, 1472, 1391, 1216, 1158, 1027 cm^-1; HRMS (ESI) calcd for C₂₀H₁₆NO₃ [M+H]⁺ 318.1125, found 318.1136.

4-(6-甲基-4-苯基喹啉-2-基)呋喃-2(5H)-酮(3b):淡黄色晶体, m.p. 216~218 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.04 (d, J＝8.6 Hz, 1H), 7.68~7.59 (m, 3H), 7.59~7.52 (m, 3H), 7.52~7.46 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 2.48 (s, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 174.0, 164.7, 148.8, 147.6, 147.0, 138.7, 137.5, 132.5, 130.2, 129.4, 128.8, 127.0, 125.6, 124.7, 119.4, 116.4, 72.1, 22.0; EI-MS m/z (%): 301 (18.0), 219 (100), 85 (35.5), 77 (9.6); IR (KBr) ν: 2924, 1734, 1655, 1438, 1163, 1012 cm^-1; HRMS (ESI) calcd for C₂₀H₁₆NO₂ [M+H]⁺ 302.1176, found 302.1180.

4-(6-乙氧基-4-苯基喹啉-2-基)呋喃-2(5H)-酮(3c):淡黄色晶体, m.p. 203~205 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.02 (d, J＝9.2 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.58~7.46 (m, 5H), 7.40 (dd, J＝9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J＝2.6 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.64~5.35 (m, 2H), 3.99 (q, J＝7.0 Hz, 2H), 1.41 (t, J＝7.0 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 174.1, 164.8, 158.7, 147.8, 145.9, 144.4, 137.7, 132.0, 129.2, 128.9, 128.8, 128.4, 123.0, 119.7, 115.6, 104.5, 72.0, 63.9, 14.6; EI-MS m/z (%): 331 (30.1), 249 (100), 85 (36.8), 77 (19.0); IR (KBr) ν: 2920, 1781, 1745, 1615, 1491, 1462, 1387, 1228, 1153, 1115, 1040, 1013 cm^-1; HRMS (ESI) calcd for C₂₁H₁₈NO₃ [M+H]⁺ 332.1281, found 332.1282.

4-(6, 8-二甲基-4-苯基喹啉-2-基)呋喃-2(5H)-酮(3d):黄色晶体, m.p. 197~198 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.62 (s, 1H), 7.60~7.51 (m, 3H), 7.51~7.42 (m, 4H), 6.58 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.43 (s, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 174.2, 165.1, 149.0, 146.1, 138.3, 138.1, 132.7, 132.5, 129.4, 128.7, 128.6, 127.2, 125.6, 122.6, 119.2, 115.9, 72.0, 22.0, 17.9; EI-MS m/z (%): 315 (22.2), 233 (100), 239 (10.2), 85 (26.9), 77 (9.8); IR (KBr) ν: 2922, 1784, 1751, 1559, 1489, 1157 cm^-1; HRMS (ESI) calcd for C₂₁H₁₈NO₂ [M+H]⁺ 316.1332, found 316.1339.

4-(6-甲氧基-8-甲基-4-苯基喹啉-2-基)呋喃-2(5H)-酮(3e):黄色晶体, m.p. 242~243 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.61 (s, 1H), 7.59~7.44 (m, 5H), 7.27 (s, 1H), 7.04~6.84 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.76 (s, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 174.2, 165.1, 158.9, 148.1, 144.6, 143.7, 140.3, 138.1, 129.2, 128.8, 128.6, 128.6, 122.7, 119.6, 115.2, 101.7, 71.9, 55.3, 18.0; EI-MS m/z (%): 331 (36.3), 249 (100), 85 (17.9), 77 (11.2); IR (KBr) ν: 2923, 1783, 1751, 1655, 1559, 1542, 1509, 1255, 1146 cm^-1; HRMS (ESI) calcd for C₂₁H₁₈NO₃ [M+H]⁺ 332.1281, found 332.1277.

4-(6-甲氧基-8-甲基-4-(o-甲苯基)喹啉-2-基)呋喃- 2(5H)-酮(3f):黄色晶体, m.p. 187~188 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.57 (s, 1H), 7.46~7.29 (m, 3H), 7.29~7.13 (m, 2H), 6.65~6.44 (m, 2H), 5.54 (d, J＝1.5 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.05 (s, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 174.2, 165.1, 159.0, 148.2, 144.7, 143.4, 140.3, 137.4, 135.8, 130.3, 129.3, 129.1, 128.7, 126.0, 122.7, 119.7, 115.2, 101.6, 72.0, 55.3, 19.9, 17.9; EI-MS m/z (%): 345 (37.1), 263 (100), 91 (15.2), 85 (15.9); IR (KBr) ν: 2991, 1792, 1760, 1617, 1559, 1541, 1507, 1472, 1254, 1145, 1101 cm^-1; HRMS (ESI) calcd for C₂₂H₂₀NO₃ [M+H]⁺ 346.1438, found 346.1443.

4-(6-甲氧基-8-甲基-4-(m-甲苯基)喹啉-2-基)呋喃- 2(5H)-酮(3g):淡黄色晶体, m.p. 177~178 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.60 (s, 1H), 7.48~7.36 (m, 1H), 7.35~7.22 (m, 4H), 7.02 (d, J＝2.7 Hz, 1H), 6.54 (t, J＝1.7 Hz, 1H), 5.51 (d, J＝1.7 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.46 (s, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃)δ: 174.3, 165.2, 158.8, 148.3, 144.6, 143.6, 140.3, 138.6, 138.0, 129.8, 129.4, 128.6, 128.6, 126.3, 122.6, 119.5, 115.1, 101.8, 72.0, 55.3, 21.5, 18.0; EI-MS m/z (%): 345 (15.8), 263 (100), 91 (24.1), 85 (15.5); IR (KBr) ν: 2921, 1780, 1748, 1610, 1470, 1253, 1146, 1046 cm^-1; HRMS (ESI) calcd for C₂₂H₂₀NO₃ [M+H]⁺ 346.1438, found 346.1440.

4-(6-甲氧基-8-甲基-4-(p-甲苯基)喹啉-2-基)呋喃- 2(5H)-酮(3h):淡黄色晶体, m.p. 183~184 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.60 (s, 1H), 7.40 (d, J＝7.9 Hz, 2H), 7.35 (d, J＝8.0 Hz, 2H), 7.29~7.23 (m, 1H), 7.04 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.56 (s, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 174.3, 165.2, 158.8, 148.2, 144.6, 143.7, 140.3, 138.6, 135.1, 129.5, 129.1, 128.7, 122.6, 119.6, 115.1, 101.7, 72.0, 55.4, 21.3, 18.0; EI-MS m/z (%): 345 (27.8), 263 (100), 91 (11.6), 85 (19.6); IR (KBr) ν: 2922, 1790, 1758, 1616, 1470, 1255, 1212, 1158, 1052, 1011 cm^-1; HRMS (ESI) calcd for C₂₂H₂₀NO₃ [M+H]⁺ 346.1438, found 346.1449.

4-(4-(4-乙基苯基)-6-甲氧基-8-甲基喹啉-2-基)呋喃- 2(5H)-酮(3i):淡黄色晶体, m.p. 198~199 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.59 (s, 1H), 7.42 (d, J＝8.1 Hz, 2H), 7.37 (d, J＝8.1 Hz, 2H), 7.30~7.22 (m, 1H), 7.06 (d, J＝2.7 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.09~2.57 (m, 5H), 1.33 (t, J＝7.6 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 174.3, 165.2, 158.8, 148.1, 144.9, 144.6, 143.7, 140.3, 135.3, 129.2, 128.6, 128.3, 122.6, 119.6, 115.0, 101.8, 72.0, 55.4, 28.7, 18.1, 15.4; EI-MS m/z (%): 359 (26.0), 277 (100), 105 (18.2), 85 (19.3); IR (KBr) ν: 2923, 1782, 1749, 1615, 1469, 1255, 1147, 1047 cm^-1; HRMS (ESI) calcd for C₂₃H₂₂NO₃ [M+H]⁺ 360.1594, found 360.1600.

4-(6-甲氧基-4-(2-甲氧基苯基)-8-甲基喹啉-2-基)呋喃-2(5H)-酮(3j):黄色晶体, m.p. 213~215 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.62 (s, 1H), 7.49 (t, J＝7.9 Hz, 1H), 7.35~7.19 (m, 2H), 7.18~6.99 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.74 (s, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 174.4, 165.3, 158.6, 156.6, 145.4, 144.5, 143.4, 140.1, 131.0, 130.3, 129.3, 126.6, 122.5, 120.9, 120.4, 114.9, 111.2, 102.0, 72.0, 55.5, 55.3, 17.9; EI-MS m/z (%): 361 (25.5), 279 (100), 107 (25.1), 85 (18.8); IR (KBr) ν: 2925, 1744, 1608, 1490, 1465, 1250, 1144, 1044 cm^-1; HRMS (ESI) calcd for C₂₂H₂₀NO₄ [M+H]⁺ 362.1387, found 362.1391.

4-(6-甲氧基-4-(3-甲氧基苯基)-8-甲基喹啉-2-基)呋喃-2(5H)-酮(3k):淡黄色晶体, m.p. 202~203 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.61 (s, 1H), 7.45 (t, J＝7.8 Hz, 1H), 7.34~7.19 (m, 1H), 7.19~6.89 (m, 4H), 6.54 (s, 1H), 5.52 (d, J＝1.6 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.75 (s, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 174.3, 165.1, 159.8, 158.9, 147.9, 144.6, 143.7, 140.3, 139.4, 129.8, 128.5, 122.7, 121.6, 119.5, 115.2, 114.9, 114.0, 101.6, 72.0, 55.4 (two ¹³C), 18.0; EI-MS m/z (%): 361 (30.0), 279 (100), 107 (15.8), 85 (20.3); IR (KBr) ν: 2919, 1750, 1559, 1507, 1473, 1035 cm^-1; HRMS (ESI) calcd for C₂₂H₂₀NO₄ [M+H]⁺ 362.1387, found 362.1392.

4-(6-甲氧基-4-(4-甲氧基苯基)-8-甲基喹啉-2-基)呋喃-2(5H)-酮(3l):淡黄色晶体, m.p. 193~194 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.59 (s, 1H), 7.44 (d, J＝8.3 Hz, 2H), 7.29~7.22 (m, 2H), 7.13~7.00 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.75 (s, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 174.3, 165.2, 159.9, 158.8, 147.8, 144.6, 143.7, 140.3, 130.5, 130.3, 128.8, 122.6, 119.6, 115.1, 114.2, 101.7, 72.0, 55.4, 55.4, 18.1; EI-MS m/z (%): 361 (32.6), 279 (100), 107 (28.6), 85 (20.7); IR (KBr) ν: 2920, 2850, 1753, 1487, 1288, 1160, 1012 cm^-1; HRMS (ESI) calcd for C₂₂H₂₀NO₄ [M+H]⁺ 362.1387, found 362.1394.

4-(4-(4-乙氧基苯基)-6-甲氧基-8-甲基喹啉-2-基)呋喃-2(5H)-酮(3m):淡黄色晶体, m.p. 217~218 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.59 (s, 1H), 7.42 (d, J＝8.6 Hz, 2H), 7.29~7.22 (m, 1H), 7.12~7.02 (m, 3H), 6.54 (s, 1H), 5.52 (d, J＝1.5 Hz, 2H), 4.13 (q, J＝7.0 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 1.48 (t, J＝7.0 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 174.4, 165.3, 159.3, 158.8, 147.9, 144.6, 143.7, 140.3, 130.5, 130.1, 128.8, 122.6, 119.5, 115.0, 114.7, 101.7, 72.0, 63.6, 55.3, 18.1, 14.8; EI-MS m/z (%): 375 (40.1), 293 (100), 121 (23.6), 85 (10.9); IR (KBr) ν: 2924, 1717, 1653, 1559, 1508, 1248 cm^-1; HRMS (ESI) calcd for C₂₃H₂₂NO₄ [M+H]⁺ 376.1543, found 376.1550.

4-(4-(2-氯苯基)-6-甲氧基-8-甲基喹啉-2-基)呋喃- 2(5H)-酮(3n):白色晶体, m.p. 230~231 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.62~7.55 (m, 2H), 7.50~7.40 (m, 2H), 7.37~7.31 (m, 1H), 7.27 (d, J＝1.8 Hz, 1H), 6.57 (d, J＝2.7 Hz, 1H), 6.54 (t, J＝1.8 Hz, 1H), 5.54 (d, J＝1.8 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.76 (s, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 174.2, 164.9, 159.0, 145.4, 144.5, 143.4, 140.4, 136.6, 133.2, 131.1, 130.1, 130.0, 128.6, 127.1, 122.9, 120.1, 115.3, 101.5, 72.0, 55.4, 17.9; EI-MS m/z (%): 367 (8.6), 365 (26.3), 285 (29.9), 283 (100), 113 (8.2), 111 (29.7), 85 (15.1); IR (KBr) ν: 2921, 1751, 1653, 1560, 1507, 1399, 1252, 1157 cm^-1; HRMS (ESI) calcd for C₂₁H₁₇ClNO₃ [M+H]⁺ 366.0892, found 366.0901.

4-(4-(4-氯苯基)-6-甲氧基-8-甲基喹啉-2-基)呋喃- 2(5H)-酮(3o):白色晶体, m.p. 233~234 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.62 (s, 1H), 7.54 (q, J＝6.6 Hz, 2H), 7.51~7.43 (m, 4H), 6.58 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.43 (s, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 174.2, 164.9, 159.1, 146.5, 144.6, 140.5, 139.8, 134.8, 130.1, 129.3, 128.8, 127.4, 122.9, 119.5, 115.4, 101.3, 71.9, 55.4; EI-MS m/z (%): 367 (10.2), 365 (33.5), 285 (35.6), 283 (100), 113 (11.2), 111 (31.8), 85 (18.7); IR (KBr) ν: 2922, 1789, 1754, 1610, 1469, 1412, 1251, 1148, 1047 cm^-1; HRMS (ESI) calcd for C₂₁H₁₇ClNO₃ [M+H]⁺ 366.0892, found 366.0897.

4-(6-甲氧基-8-甲基-2-(5-氧代-2, 5-二氢呋喃-3-yl)喹啉-4-基)苯基乙酸酯(3p):淡黄色晶体, m.p. 215~217 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.61 (s, 1H), 7.52 (d, J＝8.3 Hz, 2H), 7.28 (d, J＝8.0 Hz, 3H), 6.99 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.37 (s, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 174.2, 169.3, 165.0, 159.0, 151.0, 147.1, 144.6, 143.7, 140.4, 135.6, 130.3, 122.8, 122.1, 119.7, 115.2, 101.5, 71.9, 55.4, 21.2, 18.1; EI-MS m/z (%): 389 (11.6), 307 (100), 135 (12.1), 85 (21.0), 43 (18.8); IR (KBr) ν: 2925, 2854, 1734, 1616, 1492, 1467, 1363, 1260, 1081 cm^-1; HRMS (ESI) calcd for C₂₃H₂₀NO₅ [M+H]⁺ 390.1336, found 390.1341.

4-(4-(2, 4-二甲基苯基)-6-甲氧基-8-甲基喹啉-2-基)呋喃-2(5H)-酮(3q):淡黄色晶体, m.p. 208~209 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.56 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.15 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J＝7.6 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.02 (s, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 174.3, 165.2, 158.9, 148.3, 144.6, 143.4, 140.3, 138.5, 135.6, 134.5, 131.1, 129.3, 126.8, 122.7, 119.9, 115.1, 101.7, 72.0, 55.4, 21.2, 19.8, 17.9 (one ¹³C signal lost for overlap); EI-MS m/z (%): 359 (23.6), 277 (100), 105 (25.4), 86 (10.2), 85 (11.2); IR (KBr) ν: 2964, 1783, 1750, 1613, 14689, 1254, 1213, 1148, 1048, 1005 cm^-1; HRMS (ESI) calcd for C₂₃H₂₂NO₃ [M+H]⁺ 360.1594, found 360.1598.

4-(4-(3, 4-甲基苯基)-6-甲氧基-8-甲基喹啉-2-基)呋喃-2(5H)-酮(3r):淡黄色晶体, m.p. 224~225 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.59 (s, 1H), 7.32~7.20 (m, 4H), 7.07 (d, J＝2.7 Hz, 1H), 6.53 (t, J＝1.7 Hz, 1H), 5.51 (d, J＝1.7 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.37 (s, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 174.3, 165.2, 158.7, 148.3, 144.6, 143.7, 140.2, 137.2, 137.2, 135.6, 130.3, 129.9, 128.7, 126.6, 122.6, 119.5, 115.0, 101.9, 72.0, 55.4, 19.8, 19.6, 18.0; EI-MS m/z (%): 359 (31.1), 277 (100), 105 (21.8), 85 (15.3); IR (KBr) ν: 2978, 1790, 1756, 1612, 1252, 1214, 1146, 1049 cm^-1; HRMS (ESI) calcd for C₂₃H₂₂NO₃ [M+H]⁺ 360.1594, found 360.1600.

4-(4-(2, 5-二甲基苯基)-6-甲氧基-8-甲基喹啉-2-基)呋喃-2(5H)-酮(3s):淡黄色晶体, m.p. 221~222 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.57 (s, 1H), 7.31~7.16 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.00 (s, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 174.3, 165.2, 158.9, 148.4, 144.7, 143.3, 140.3, 137.3, 135.6, 132.7, 130.2, 129.9, 129.4, 129.1, 122.7, 119.7, 115.1, 101.7, 72.0, 55.4, 20.9, 19.4, 17.9; EI-MS m/z (%): 359 (22.2), 277 (100), 105 (15.1), 85 (9.8); IR (KBr) ν: 2922, 1779, 1745, 1612, 1470, 1410, 1254, 1212, 1147, 1047 cm^-1; HRMS (ESI) calcd for C₂₃H₂₂NO₃ [M+H]⁺ 360.1594, found, 360.1596.

4-(2-甲氧基-4-甲基-7, 8, 9, 10-四氢-7, 10-甲桥菲啶-6-基)呋喃-2(5H)-酮(3t):白色晶体, m.p. 223~224 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.21~7.13 (m, 1H), 6.96 (d, J＝2.7 Hz, 1H), 6.57 (t, J＝1.7 Hz, 1H), 5.63 (dd, J＝17.8, 1.7 Hz, 1H), 5.45 (dd, J＝17.9, 1.7 Hz, 1H), 4.00~3.85 (m, 5H), 2.67 (s, 3H), 2.19~2.07 (m, 2H), 1.91~1.83 (m, 1H), 1.72 (d, J＝9.0 Hz, 1H), 1.66 (d, J＝6.8 Hz, 1H), 1.33~1.14 (m, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 174.9, 164.9, 158.6, 154.1, 142.3, 140.4, 139.1, 139.0, 124.6, 122.2, 116.0, 98.5, 72.8, 55.4, 49.7, 42.8, 41.0, 26.3, 25.7, 18.0; EI-MS m/z (%): 321 (12.7), 239 (100), 93 (8.5), 85 (7.7); IR (KBr) ν: 2970, 1778, 1750, 1612, 1460, 1280, 1246, 1214, 1140, 1031 cm^-1; HRMS (ESI) calcd for C₂₀H₂₀NO₃ [M+H]⁺ 322.1438, found 322.1440.

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Scheme 1 化合物3的合成

Scheme 1 Synthesis of the compound 3

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Scheme 2 控制实验

Scheme 2 Control experiments

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Scheme 3 氧化Povarov反应的机理过程

Scheme 3 Proposed mechanism of the oxidative Povarov reaction

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表 1 反应条件优化

Table 1. Optimization of the reaction conditions


Entry	Solvent	Additive (10 mol%)	Yield^a/%
1	MeCN	No	57
2	CH₂Cl₂	No	Trace
3	THF	No	17
4	1, 4-Dioxane	No	Trace
5	DMSO	No	Trace
6	MeOPh	No	48
7	MeCN	CuBr₂	41
8	MeCN	CuBr	27
9	MeCN	CuCl₂	35
10	MeCN	TsOH	52
11	MeCN	TFA	47
12	MeCN	TfOH	43
13	MeCN	Yb(OTf)₃	63
14	MeCN	Sc(OTf)₃	71
15	MeCN	Sc(OTf)₃	41^b
^a分离产率. ^b空气气氛下进行反应48 h, ¹H NMR产率.

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表 2 苯胺衍生物中取代基对反应的影响

Table 2. Scope investigation of the substituted anilines

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表 3 取代苯乙烯对反应产率的影响

Table 3. Scope investigation of the substituted styrenes

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通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com

1.
沈阳化工大学材料科学与工程学院沈阳 110142