苯炔与稳定硫叶立德插入反应

引用本文: 李志娟, 翦辉, 王伟华, 王强, 何林. 苯炔与稳定硫叶立德插入反应[J]. 有机化学, 2018, 38(8): 2045-2053. doi: 10.6023/cjoc201802003 shu

Citation: Li Zhijuan, Jian Hui, Wang Weihua, Wang Qiang, He Lin. Insertion Reaction of Benzynes and Stable Sulfur Ylide[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2018, 38(8): 2045-2053. doi: 10.6023/cjoc201802003 shu

苯炔与稳定硫叶立德插入反应

石河子大学化学化工学院石河子 832000

通讯作者: He, Lin, E-mail: helin@shzu.edu.cn

基金项目:
国家自然科学基金（No.21462034）资助项目

摘要: 苯炔可以与稳定的硫叶立德通过[2+2]环加成/开环串联反应，实现对稳定硫叶立德的插入，生成新的C-S键，得到芳基-烷基硫醚衍生物.

关键词:

苯炔
/ 硫叶立德
/ 插入反应
/ C-S键

English

作为一类重要的活性中间体, 苯炔^[1]在有机化学以及天然产物全合成中有着广泛应用.特别是Kobayashi发展的邻-2-(三甲基硅基)苯基三氟甲磺酸酯^[2], 可以在氟离子作用下温和地产生苯炔中间体.基于此, 化学家们在过去的二十多年里发展了大量苯炔参与的化学反应, 如环加成反应^[3]、多组分反应^[4]、插入反应^[5]等.通过这些反应, 可以很容易地制备多种重要的苯并杂环和多官能团芳烃化合物.另一方面, 含有C—S键的芳基硫醚衍生物广泛存在于天然产物、生物活性分子和药物分子中, 但早期合成该化合物的方法, 是利用卤代化合物与一系列硫醇盐进行反应来实现的, 该反应活性比较低, 一般需要通过加热、加压或延长反应时间等方法来促进该反应的顺利进行.另外也可通过偶联反应来得到此类产物, 但该方法需要金属催化剂的参与, 操作比较复杂, 并且毒性较大, 不符合环境友好原则.正是由于这些合成方法的局限性, 限制了该类化合物的应用与发展^[6].因此, 如何发展一种简单高效的方法来构筑C—S键, 引起了化学家们的广泛关注^[7].最近, Peng^[8], Wang^[9], Li^[10], Chen^[11]以及Hisoya^[12]等发现, 苯炔可以与亚砜中的S=O键通过[2+2]环加成构筑C—S键, 引发不同的反应(Scheme 1).我们课题组近年来一直致力于C—S键的构筑^[13]和苯炔反应^[14]的研究工作.作为相关工作的延续, 我们认为苯炔可以与稳定硫叶立德中的C=S双键发生[2+2]环加成, 构筑C—S键.在我们准备本论文的过程中, Mhaske小组^[15]报道了一个类似的研究工作, 但他们的反应局限于溴代苯乙酮以及溴代乙腈衍生的硫叶立德, 以34%~60%的产率得到插入反应产物.对于更常见的溴代羧酸酯类硫叶立德, 则不发生反应.研究结果表明, 苯炔可以与溴代羧酸酯衍生的稳定硫叶立德顺利发生插入反应, 生成C—S键(Scheme 1).

图式 1

图式 1. 苯炔对C=S和C=C键的插入

Scheme 1. Insertion of benzyne to C=S and C=C bonds

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1. 结果与讨论

如表 1所示, 首先以苯炔前体1a与稳定硫叶立德前体2a作为模型底物, 对反应条件进行优化.在无水乙腈中, 以KF/18-crown-6为添加剂, Cs₂CO₃为碱, 室温反应6 h, 即可以61%的产率得到目标产物3a (Entry 1).在此基础上, 对其他氟源进行了筛选.结果显示, 使用CsF/18-crown-6为添加剂, 可得到37%的产率(Entry 2);而单独使用KF或CsF, 不能生成目标产物(Entries 3, 4).其他常用氟源, 如TBAF, TMAF和TBAT, 则难以催化该反应进行(Entries 5~7).在接下来对溶剂的筛选时发现, 在THF和甲苯中反应可以得到中等的产率, 而二氯甲烷、氯仿、1, 2-二氯乙烷、1, 4-二氧六环等溶剂, 并不适合于该反应(Entries 8~13).其他无机或有机碱, 如K₂CO₃、Na₂CO₃、NaOH、DBU、^tBuOK等, 也可与2a反应, 现场生成稳定硫叶立德, 进而与苯炔反应, 以30%~55%的产率得到产物3a (Entries 14~18).进一步提高苯炔用量, 延长反应时间, 或者提高反应温度均导致产率有所下降(Entries 19~21), 这可能因为生成的甲基苯基硫醚产物进一步与苯炔反应, 导致部分产物发生了转化, 从而降低了产率.当反转反应物的比例, 使用过量的硫叶立德时, 得到相当的产率(Entry 22).进一步提高硫叶立德用量, 产率略有提升(Entry 23).因为硫叶立德比苯炔更为廉价易得, 因此最终选择以过量的硫叶立德与苯炔反应: 1.5 equiv.的硫叶立德前体和Cs₂CO₃, 3.0 equiv.的KF/18-Crown-6与苯炔在乙腈中反应6 h左右.

表 1

表 1 反应条件的优化^a

Table 1. Optimization of reaction conditions

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Entry	Additive	Base	Solvent	Yield^b/%
1	KF/18-crown-6	Cs₂CO₃	CH₃CN	61
2	CsF/18-crown-6	Cs₂CO₃	CH₃CN	37
3	CsF	Cs₂CO₃	CH₃CN	＜10
4	KF	Cs₂CO₃	CH₃CN	＜10
5	TBAF	Cs₂CO₃	CH₃CN	＜10
6	TMAF	Cs₂CO₃	CH₃CN	＜10
7	TBAT	Cs₂CO₃	CH₃CN	＜10
8	KF/18-crown-6	Cs₂CO₃	THF	46
9	KF/18-crown-6	Cs₂CO₃	toluene	37
10	KF/18-crown-6	Cs₂CO₃	DCM	＜10
11	KF/18-crown-6	Cs₂CO₃	CHCl₃	＜10
12	KF/18-crown-6	Cs₂CO₃	DCE	＜10
13	KF/18-crown-6	Cs₂CO₃	1, 4-dioxane	＜10
14	KF/18-crown-6	K₂CO₃	CH₃CN	30
15	KF/18-crown-6	Na₂CO₃	CH₃CN	34
16	KF/18-crown-6	NaOH	CH₃CN	30
17	KF/18-crown-6	DBU	CH₃CN	55
18	KF/18-crown-6	^tBuOK	CH₃CN	35
19^c	KF/18-crown-6	Cs₂CO₃ 1.0 equiv.	CH₃CN	50
20^d	KF/18-crown-6	Cs₂CO₃ 1.0 equiv.	CH₃CN	54
21^e	KF/18-crown-6	Cs₂CO₃ 1.0 equiv.	CH₃CN	52
22^f	KF/18-crown-6	Cs₂CO₃ 1.0 equiv.	CH₃CN	60
23^g	KF/18-crown-6	Cs₂CO₃ 2.5 equiv.	CH₃CN	66
^a Reaction conditions: 1a (0.15 mmol), 2a (0.1 mmol), KF/18-crown-6 (0.45 mmol), solvent 1.0 mL; ^b Isolated yield; ^c 1a (0.25 mmol), 2a (0.1 mmol), KF/18-crown-6 (0.75mmol); ^d Reaction time: 12 h; ^e Conducted the reaction in refluxing acetonitrile; ^f 1a (0.1 mmol), 2a (0.15 mmol), KF/18-crown-6 (0.3 mmol); ^g 1a (0.1 mmol), 2a (0.25 mmol).

在确定了最优的反应条件后, 接下来对反应底物的普遍适用性进行了考察, 结果总结在表 2中.与2a类似, 稳定的硫叶立德2b~2d均可顺利地与苯炔插入, 以较好的产率得到相应的产物, 但当使用二乙硫醚叶立德时, 由于空间位阻的增大, 反应产率明显下降.而当使用不对称的甲乙硫醚叶立德时, 则选择性地得到乙硫基取代为主的产物.这说明溴离子在亲核进攻时, 选择进攻位阻较小的甲基.以THF为溶剂, 四氢噻吩衍生的稳定硫叶立德也可以顺利反应, 以较好的收率得到预期产物.但以2o为底物, 反应只得到20%的产率.推测酯基中苯的π电子共轭效应影响了反应底物的活性, 导致产率下降.对苯炔普适性进行研究的结果表明, 无论是对称的苯炔还是非对称的苯炔, 均可顺利反应.对称苯炔如1b~1d, 可与稳定的硫叶立德发生插入反应, 以33%~45%的产率得到相应产物.其中, 拉电子基团取代的苯炔比供电子基取代的苯炔产率略高.不对称苯炔1e, 由于空间位阻效应和电子诱导效应的双重作用, 以59%的产率高选择性地得到单一产物3p.而不对称的苯炔1f, 则以34%的总产率和2: 1的比例得到3q和3q'的混合物, 两种产物难以分离.不对称的1, 2-萘炔与2k反应, 则以5: 1的选择性得到3r和3r', 二者难以分离, 总产率为45%.另外, 溴代乙酰胺取代的硫叶立德2p也可以顺利地与苯炔发生插入反应, 以40%的产率得到相应产物3s.但与Mhaske小组的报道结果不同^[15], 在我们的反应条件下, 以溴代乙腈衍生的硫叶立德2q为底物时, 仅以27%的产率得到3t.

表 2

表 2 反应底物普适性研究^a

Table 2. Evaluation of substrate scope

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Entry	1	2	Product	Yield^b/%
1	1a			60
2	1a			55
3	1a			61
4	1a			52
5	1a			35
6	1a			47
7	1a			35
8	1a			46 (36: 1)^c
9	1a			40 (5: 1)^c
10	1a			63 (5: 1)^c
11^d	1a			52
12^d	1a			57
13^d	1a			51
14^d	1a			73
15^d	1a			20
16^d		2k		33
17^d		2k		40
18^d		2k		45
19^d		2k		59
20^d		2k		34 (2: 1)^c
21^d		2k		45 (5: 1)^c
22	1a			40
23	1a			27
^a Reaction conditions: 1 (0.1 mmol), 2 (0.15 mmol), KF/18-crown-6 (0.3 mmol), CH₃CN 1 mL, reaction time: 6 h; ^b isolated yield; ^c the regioselectivity was determined by ¹H NMR analysis of the crude products; ^d 1 (0.1 mmol), 2 (0.15 mmol), THF 1.0 mL, reaction time: 10 h.

该反应可以很容易的放大到克级规模进行, 以61%的产率得到0.384 g产物3a.所得产物3a可以经过水解、与格氏试剂亲核加成以及取代等衍生化反应后, 得到巯基取代的羧酸、醇、酰胺等衍生物(Scheme 2).

图式 2

图式 2. 衍生化反应

Scheme 2. Derivatization reactions

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在苯炔对亚砜类化合物插入反应的研究基础上, 我们提出了如下可能的反应机理(Scheme 3):现场生成的苯炔与现场生成的硫叶立德发生[2+2]反应, 得到中间体Ⅰ.由于环张力作用, 在溴离子进攻下, Ⅰ迅速开环得到中间体Ⅱ, Ⅱ随后在反应体系中得到一个氢质子, 生成最终产物.

图式 3

图式 3. 反应机理

Scheme 3. Proposed mechanism

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2. 结论

通过苯炔与稳定硫叶立德的插入反应, 成功构筑了C—S键, 得到了邻硫基苯乙酸酯类化合物.该反应具有反应条件极其温和, 不需要金属催化剂, 底物适应性较好等优点.

3. 实验部分

3.1 仪器与试剂

¹H NMR以TMS为内标, CDCl₃为溶剂, 用Bruker-DMX 400型核磁共振仪测试; 溶剂经过干燥处理; 薄层色谱板是青岛海洋化工厂GF254硅胶板; 柱层析硅胶是青岛海洋化工厂生产(200~300目); 其他化学试剂均为分析纯, 购买于阿拉丁化学试剂公司.

3.2 实验方法

3.2.1 硫叶立德前体2a~2q的合成

原料2a~2q是参考文献[16]合成.

3.2.2 2-[2-(甲硫基)苯基]乙酸乙酯(3a)的合成

将10 mL的反应管放入红外干燥箱干燥20 min, 抽真空冷却到室温后, 换入氮气, 然后分别取34.2 mg (0.15 mmol)硫叶立德前体2a、17.4 mg (0.3 mmol) KF、79.3 mg (0.3 mmol) 18-crown-6和48.9 mg (0.15 mmol) Cs₂CO₃置于该反应管中, 抽真空20 min, 再换氮气, 如此反复三次, 再在氮气的保护下加入1.0 mL无水乙腈, 搅拌条件下逐滴加入25 μL (0.1 mmol)苯炔前体1a.在室温下搅拌反应, 薄层色谱(TLC)跟踪监测, 反应结束后减压除去溶剂, 剩余物通过硅胶柱层析分离得到14 mg无色油状物3a [V(石油醚): V(乙酸乙酯)=50: 1], 产率为60%.

3.2.3 2-(2-((4-溴丁基)硫基)苯基)乙酸乙酯(3h)的合成

将10 mL的反应管放入红外干燥箱干燥20 min, 抽真空冷却到室温后, 换入氮气, 然后分别称取38.1 mg (0.15 mmol)硫叶立德前体2k、17.4 mg (0.3 mmol) KF、79.3 mg (0.3 mmol) 18-crown-6和48.9 mg (0.15 mmol) Cs₂CO₃置于该反应管中, 抽真空20 min, 再换氮气, 如此反复三次, 再在氮气保护下加入1.0 mL无水THF.搅拌条件下逐滴加入25 μL (0.1 mmol)苯炔前体1a.在室温下搅拌反应, TLC跟踪监测, 反应结束后减压除去溶剂, 剩余物通过硅胶柱层析分离得到17 mg无色油状物3h [V(石油醚): V(乙酸乙酯)=30: 1], 产率为52%.

3.2.4 克级规模反应合成3a

将100 mL的史莱克瓶放入红外干燥箱干燥20 min, 冷却到室温后, 分别称取1.035 g (4.5 mmol)硫叶立德前体2a、348 mg (6.0 mmol) KF、1.586 g (6.0 mmol) 18-crown-6和1.466 g (4.5 mmol) Cs₂CO₃置于该反应瓶中, 抽真空20 min, 再换氮气, 如此反复三次, 再在氮气的保护下加入18.0 mL无水乙腈.搅拌条件下逐滴加入730 μL (3.0 mmol)苯炔前体1a.在室温下搅拌反应, TLC跟踪监测, 反应时间大约为6 h, 反应结束后, 减压除去溶剂, 剩余物通过硅胶柱层析分离得到0.384 g无色油状物3a [V(石油醚): V(乙酸乙酯)=50: 1], 反应产率为61%.

3.2.5 产物3a的水解反应

将10 mL的反应管放入红外干燥箱干燥20 min, 冷却到室温后, 在氮气保护下加入0.5 mL无水乙醇, 随后加入21 mg (0.1mmol) 3a, 80 μL配制好的10%的氢氧化钠水溶液, 室温搅拌反应2 h后, TLC监测原料消失.向反应液中加入10%的盐酸溶液, 将该反应液调至pH=6, 直接加入3 mL二氯甲烷(DCM), 再用无水硫酸钠干燥.溶液过滤、浓缩后得到淡黄色固体, 随后加入0.5 mL DCM使其完全溶解, 再缓慢加入0.5 mL石油醚, 析出15.8 mg白色固体3u, 产率为87%.

3.2.6 产物3a与格氏试剂的加成反应

将10 mL的反应管放入红外干燥箱干燥20 min, 冷却到室温后, 在氮气保护下加入1 mL无水THF及42 mg (0.2 mmol) 3a, 再缓慢滴加200 μL (0.6 mmol)甲基格氏试剂MeMgBr, 室温下搅拌2 h后, TLC监测原料消失, 加入1 mL饱和氯化铵溶液淬灭该反应, 用DCM萃取(3 mL×3), 将收集的有机相用饱和食盐水洗涤, 无水硫酸钠干燥, 减压除去溶剂, 剩余物通过硅胶柱层析分离得到24 mg淡黄色油状物3v, 产率为62% [V(石油醚): V(乙酸乙酯)=10: 1].

3.2.7 产物3a的胺解反应

将10 mL的反应管放入红外干燥箱干燥20 min, 冷却到室温后, 在氮气保护下加入20 mg (0.25 mmol)硝酸铵, 三抽三放, 再加入100 mg (0.5 mmol) 3a及100 mg (0.5 mmol)正丁胺, 室温反应12 h后, TLC监测原料消失, 加入1 mol/L盐酸溶液中和未反应完全的正丁胺, 接着用乙醚萃取(3 mL×3), 收集的有机相用无水硫酸镁干燥, 减压除去溶剂, 剩余物通过硅胶柱层析分离得到64 mg无色油状物3w, 产率为54% [V(石油醚): V(乙酸乙酯)=10: 1].

3.2.8 产物的表征数据

2-[2-(甲硫基)苯基]乙酸乙酯(3a)^[17]: 14 mg无色油状物, 产率60%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.30~7.25 (m, 2H), 7.24~7.19 (m, 1H), 7.16~7.10 (m, 1H), 4.16 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.25 (t, J=7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 171.2, 138.1, 133.4, 130.4, 128.0, 127.3, 125.6, 60.9, 39.5, 16.7, 14.2.

2-[2-(甲硫基)苯基]乙酸甲酯(3b)^[17]: 10 mg无色油状物, 产率55%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.31~7.24 (m, 2H), 7.23~7.19 (m, 1H), 7.18~7.12 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.45 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 171.6, 138.1, 133.1, 130.4, 128.1, 127.2, 125.6, 52.1, 39.2, 16.6.

2-[2-(甲硫基)苯基]乙酸苄酯(3c): 16 mg无色油状物, 产率61%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.36~7.34 (m, 1H), 7.33 (s, 2H), 7.32~7.24 (m, 4H), 7.21 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.16~7.12 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 2.42 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 171.1, 138.1, 135.9, 133.2, 130.5, 128.5, 128.13, 128.06, 127.4, 125.6, 66.6, 39.4, 16.7; IR (KBr) ν: 555, 740, 1149, 1384, 1636, 1734, 2365, 2923, 3440 cm^-1; HRMS calcd for C₁₆H₁₇O₂S (M+H)⁺ 273.0944, found 273.0946.

2-[2-(甲硫基)苯基]乙酸叔丁酯(3d): 12 mg无色油状物, 产率52%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.30 (dd, J=7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=7.0, 1.6 Hz, 1H), 7.23~7.18 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 3.69 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.45 (s, 9H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 170.5, 138.1, 134.0, 130.4, 127.8, 127.4, 125.5, 80.9, 40.7, 28.1, 16.8; IR (KBr) ν: 556, 742, 1144, 1221, 1384, 1631, 1729, 2359, 2977, 3436 cm^-1; HRMS calcd for C₁₃H₁₉O₂S (M+H)⁺ 239.1100, found 239.1101.

2-[2-(乙硫基)苯基]乙酸乙酯(3e)^[18]: 8 mg无色油状物, 产率35%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.43~7.37 (m, 1H), 7.27~7.22 (m, 2H), 7.21~7.15 (m, 1H), 4.17 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 2.90 (q, J=7.4 Hz, 2H), 1.31~1.23 (m, 6H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 171.4, 136.3, 135.1, 130.5, 130.3, 127.8, 126.4, 60.9, 39.7, 28.6, 14.3, 14.2.

2-[2-(乙硫基)苯基]乙酸苄酯(3f): 13 mg无色油状物3f, 产率47%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.42~7.38 (m, 1H), 7.33 (d, J=3.7 Hz, 5H), 7.27~7.22 (m, 2H), 7.20~7.14 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 2.87 (q, J=7.4 Hz, 2H), 1.24 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 171.2, 136.4, 136.0, 134.9, 130.6, 130.3, 128.5, 128.1, 127.9, 126.5, 66.6, 39.6, 28.5, 14.3; IR (KBr) ν: 528, 740, 1149, 1384, 1636, 1734, 2360, 2973, 3435 cm^-1; HRMS calcd for C₁₇H₁₉O₂S (M+H)⁺ 287.1100, found 287.1101.

2-[2-(乙硫基)苯基]乙酸叔丁酯(3g): 8 mg无色油状物, 产率35%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.39 (dd, J=7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.25~7.20 (m, 2H), 7.19~7.15 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 2.90 (q, J=7.3 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.28 (t, J=7.3 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl ₃) δ: 170.7, 136.3, 135.7, 130.5, 130.3, 127.6, 126.4, 80.8, 40.9, 28.5, 28.1, 14.3; IR (KBr) ν: 541, 1141, 1384, 1559, 1647, 1700, 2342, 2360, 3447, 3649 cm^-1; HRMS calcd for C₁₄H₂₁O₂S (M+H)⁺ 253.1257, found 253.1253.

2-(2-((4-溴丁基)硫基)苯基)乙酸乙酯(3h): 17 mg无色油状物, 产率52%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.44~7.37 (m, 1H), 7.29~7.15 (m, 3H), 4.17 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.40 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.90 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.05~1.92 (m, 2H), 1.80~1.73 (m, 2H), 1.26 (t, J=7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 171.3, 136.0, 135.3, 130.7, 130.6, 127.9, 126.7, 60.9, 39.7, 33.8, 33.0, 31.6, 27.6, 14.2; IR (KBr) ν: 550, 848, 1032, 1158, 1384, 1637, 1734, 2934, 3441 cm^-1; HRMS calcd for C₁₄H₂₀BrO₂S (M+H)⁺ 331.0362, found 331.0366.

2-(2-((4-溴丁基)硫基)苯基)乙酸甲酯(3i): 18 mg无色油状物, 产率57%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.41 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.27~7.23 (m, 2H), 7.22~7.16 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.40 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.90 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.02~1.95 (m, 2H), 1.81~1.73 (m, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 171.8, 136.0, 135.1, 130.7, 130.6, 128.0, 126.7, 52.1, 39.5, 33.7, 33.0, 31.6, 27.6; IR (KBr) ν: 571, 741, 1162, 1271, 1435, 1738, 2359, 2949, 3442 cm^-1; HRMS calcd for C₁₃H₁₈BrO₂S (M+H)⁺ 317.0205, found 317.0204.

2-(2-((4-溴丁基)硫基)苯基)乙酸苄酯(3j): 20 mg无色油状物, 产率51%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.42~7.38 (m, 1H), 7.37~7.31 (m, 5H), 7.28~7.22 (m, 2H), 7.22~7.16 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.36 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.86 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.97~1.90 (m, 2H), 1.76~1.69 (m, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 171.2, 136.0, 135.9, 135.1, 130.8, 130.7, 128.5, 128.2, 128.1, 128.0, 126.8, 66.6, 39.6, 33.8, 33.0, 31.6, 27.6; IR (KBr) ν: 554, 698, 740, 1151, 1383, 1635, 1734, 2358, 2929, 3436 cm^-1; HRMS calcd for C₁₉H₂₂BrO₂S (M+H)⁺ 393.0518, found 393.0517.

2-(2-((4-溴丁基)硫基)苯基)乙酸叔丁酯(3k): 26 mg无色油状物, 产率73%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.40~7.38 (m, 1H), 7.25~7.16 (m, 2H), 7.21~7.15 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.40 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.90 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.02~1.95 (m, 2H), 1.81~1.73 (m, 2H), 1.45 (s, 9H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 170.6, 136.0, 135.8, 130.6, 130.5, 127.7, 126.6, 80.9, 40.9, 33.7, 33.0, 31.6, 28.1, 27.6; IR (KBr) ν: 558, 748, 1146, 1471, 1730, 2360, 2977, 3436 cm^-1; HRMS calcd for C₁₆H₂₄BrO₂S (M+H)⁺359.0675, found 359.0677.

苯基2-(2-((4-溴丁基)硫基)苯基)乙酸乙酯(3l): 7 mg无色油状物, 产率20%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.44 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.40~7.32 (m, 3H), 7.31~7.18 (m, 3H), 7.11 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.39 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.95 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.08~1.91 (m, 2H), 1.84~1.76 (m, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 169.8, 150.8, 136.2, 134.8, 130.8, 129.4, 128.2, 126.9, 125.8, 121.5, 39.9, 33.8, 33.0, 31.6, 27.6; IR (KBr) ν: 539, 747, 1123, 1384, 1636, 1752, 2362, 2923, 3441cm^-1; HRMS calcd for C₁₈H₂₀BrO₂S (M+H)⁺ 379.0362, found 379.0361.

2-(2-((4-溴丁基)硫基)-4, 5-二甲基苯基)乙酸乙酯(3m): 12 mg无色油状物, 产率33%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.22 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.16 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.40 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.84 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.22 (d, J=3.8 Hz, 6H), 2.01~1.94 (m, 2H), 1.77~1.70 (m, 2H), 1.26 (t, J=7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 171.8, 136.4, 135.9, 133.41, 133.36, 132.1, 131.9, 60.8, 39.3, 34.6, 33.1, 31.6, 27.7, 19.4, 19.3, 14.3; IR (KBr) ν: 555, 1033, 1158, 1328, 1441, 1635, 1733, 2360, 2922, 3442 cm^-1; HRMS calcd for C₁₆H₂₄Br- O₂S (M+H)⁺ 359.0675, found 359.0673.

2-(2-((4-溴丁基)硫基)-4, 5-二甲氧基苯基)乙酸乙酯(3n): 15 mg无色油状物, 产率40%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.03 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.17 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.88 (d, J=4.0 Hz, 6H), 3.86 (s, 2H), 3.40 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.80 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.01~1.94 (m, 2H), 1.75~1.68 (m, 2H), 1.27 (t, J=7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 171.7, 148.9, 148.2, 130.0, 125.8, 117.0, 113.3, 60.9, 56.1, 55.9, 39.4, 35.7, 33.1, 31.6, 27.9, 14.3; IR (KBr) ν: 554, 1166, 1384, 1507, 1635, 1732, 2360, 2933, 3441 cm^-1; HRMS calcd for C₁₆H₂₄BrO₄S (M+H)⁺ 391.0573, found 391.0570.

2-(2-((4-溴丁基)硫基)-4, 5-二氟苯基)乙酸乙酯(3o): 16 mg无色油状物, 产率45%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.23 (dd, J=10.6, 7.8 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=10.9, 8.1 Hz, 1H), 4.18 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.41 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.86 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.06~1.92 (m, 2H), 1.80~1.72 (m, 2H), 1.27 (t, J=7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 170.6, 149.4 (dd, J=245, 12.5 Hz), 149.0 (dd, J=250, 13 Hz), 132.4~132.3 (m), 132.2~132.1 (m), 119.9 (d, J=17.9 Hz), 119.4 (d, J=17.9 Hz), 61.2, 38.9, 34.5, 32.8, 31.5, 27.4, 14.2; IR (KBr) ν: 558, 818, 1147, 1290, 1384, 1499, 1632, 1731, 2927, 3440 cm^-1; HRMS calcd for C₁₄H₁₈BrF₂O₂S (M+H)⁺ 367.0174, found 367.0165.

2-(2-((4-溴丁基)硫基)-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯(3p): 21 mg无色油状物, 产率59%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.29~7.20 (m, 1H), 6.91 (d, J=6.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.16 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.38 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.81 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.99~1.92 (m, 2H), 1.68~1.62 (m, 2H), 1.26 (t, J=7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 171.5, 160.4, 139.9, 129.2, 122.9, 122.8, 110.0, 60.8, 56.0, 40.6, 33.6, 33.2, 31.7, 28.1, 14.3; IR (KBr) ν: 562, 769, 1073, 1263, 1630, 1733, 2360, 2936, 3435 cm^-1; HRMS calcd for C₁₅H₂₂BrO₃S (M+H)⁺ 361.0468, found 361.0465.

2-(2-((4-溴丁基)硫基)-5-氯苯基)乙酸乙酯(3q)和2-(2-((4-溴丁基)硫基)-4-氯苯基)乙酸乙酯(3q') (2: 1): 12 mg无色油状物, 产率34%. 3q: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.34~7.32 (m, 1H), 7.26 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J=1.4 Hz, 1H), 4.18~4.15 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.41 (d, J=6.6 Hz, 2H), 2.92 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.01~1.97 (m, 2H), 1.82~1.76 (m, 2H), 1.27~1.25 (m, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 170.8, 138.3, 134.6, 133.1, 131.7, 129.1, 126.4, 61.1, 39.0, 33.4, 32.8, 31.5, 27.3, 14.2. 3q': ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.24~7.17 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 4.19 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.15 (d, J=4.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.43 (s, 1H), 3.38 (s, 1H), 2.88 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.98~1.93 (m, 2H), 1.78~1.71 (m, 2H), 1.27 (d, J=3.3 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 170.7, 137.1, 134.6, 133.5, 132.6, 130.7, 128.0, 61.1, 39.5, 34.0, 32.8, 31.5, 27.5, 14.2; IR (KBr) ν: 570, 1029, 1099, 1158, 1466, 1636, 1734, 2360, 2932, 3442 cm^-1; HRMS calcd for C₁₄H₁₉BrClO₂S (M+H)⁺ 364.9972, found 364.9973.

2-(2-((4-溴丁基)硫基)萘-1-基)乙酸乙酯(3r)和2-(1- ((4-溴丁基)硫基)萘-2-基)乙酸乙酯(3r') (5: 1): 17 mg无色油状物, 产率45%. 3r: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.65 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.62~7.57 (m, 1H), 7.52~7.47 (m, 1H), 7.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.22~4.16 (m, 2H), 3.35 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.78 (t, J=7.3 Hz, 2H), 1.98~1.90 (m, 2H), 1.72~1.65 (m, 2H), 1.27 (t, J=7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 171.7, 137.9, 135.2, 133.5, 131.9, 129.4, 128.6, 128.0, 127.1, 126.8, 125.9, 61.0, 41.3, 35.9, 33.0, 31.8, 28.3, 14.3. 3r': ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.69 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.78~7.71 (m, 3H), 4.47 (s, 2H), 4.16~4.12 (m, 2H), 3.32~3.15 (m, 2H), 2.99 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.91~1.81 (m, 2H), 1.77 (q, J=7.4 Hz, 2H), 1.22 (d, J=7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 171.3, 133.9, 132.6, 128.6, 128.2, 127.6, 127.4, 127.02, 127.00, 125.8, 124.0, 61.4, 55.3, 36.2, 34.5, 32.8, 31.6, 27.9; IR (KBr) ν: 545, 762, 1031, 1156, 1384, 1628, 1731, 2929, 3434 cm^-1; HRMS calcd for C₁₈H₂₂BrO₂S (M+H)⁺381.0518, found 381.0517.

N, N-二甲基-2-[2-(甲硫基)苯基]乙酰胺(3s): 9 mg白色固体, m.p. 69.1~69.8 ℃, 产率40%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.28~7.23 (m, 2H), 7.23~7.18 (m, 1H), 7.16~7.12 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.00 (d, J=2.0 Hz, 6H), 2.45 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 170.7, 137.2, 134.0, 129.2, 127.5, 126.5, 125.5, 38.4, 37.6, 35.6, 16.3; IR (KBr) ν: 576, 679, 833, 1140, 1390, 1644, 2360, 2917, 3051, 3502, 3734 cm^-1; HRMS calcd for C₁₁H₁₆NOS (M+H)⁺ 210.0947, found 210.0947.

2-[2-(甲硫基)苯基]乙腈(3t)^[15]: 9 mg无色油状物, 产率27%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.44 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.37~7.28 (m, 2H), 7.24~7.19 (m, 1H), 3.81 (s, 2H), 2.50 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 137.8, 128.9, 128.7, 127.1, 125.9, 117.4, 22.0, 16.4.

2-[2-(甲硫基)苯基]乙酸(3u)^[19]: 15.8 mg白色固体, m.p. 127.2~128.5 ℃, 产率87%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.34~7.26 (m, 2H), 7.22 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.18~7.14 (m, 1H), 3.83 (s, 2H), 2.46 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 176.9, 138.2, 132.5, 130.6, 128.3, 127.5, 125.7, 39.0, 16.8.

2-甲基-1-[2-(甲硫基)苯基]丙-2-醇(3v): 24 mg淡黄色油状物, 产率62%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.33~7.18 (m, 3H), 7.18~7.08 (m, 1H), 2.98 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.83 (s, 1H), 1.28 (s, 6H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 138.6, 136.5, 131.5, 127.3, 126.8, 125.0, 71.9, 46.1, 29.6, 16.7; IR (KBr) ν: 555, 746, 1140, 1438, 1467, 1630, 2360, 2971, 3433 cm^-1; HRMS calcd for C₁₁H₁₇OS (M+H)⁺ 197.0922, found 197.0923.

N-丁基-2-[2-(甲硫基)苯基]乙酰胺(3w)^[20]: 64 mg无色油状物, 产率54%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.32~7.22 (m, 3H), 7.19~7.13 (m, 1H), 5.63 (s, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.19 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.44~1.37 (m, 2H), 1.30~1.21 (m, 2H), 0.87 (t, J=7.3 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 170.1, 138.1, 133.5, 130.7, 128.2, 126.6, 125.6, 41.9, 39.4, 31.5, 20.0, 16.1, 13.7.

辅助材料(Supporting Information) 所有产物的¹H NMR和¹³C NMR谱图.这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.

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图式 1 苯炔对C=S和C=C键的插入

Scheme 1 Insertion of benzyne to C=S and C=C bonds

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图式 2 衍生化反应

Scheme 2 Derivatization reactions

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图式 3 反应机理

Scheme 3 Proposed mechanism

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表 1 反应条件的优化^a

Table 1. Optimization of reaction conditions


Entry	Additive	Base	Solvent	Yield^b/%
1	KF/18-crown-6	Cs₂CO₃	CH₃CN	61
2	CsF/18-crown-6	Cs₂CO₃	CH₃CN	37
3	CsF	Cs₂CO₃	CH₃CN	＜10
4	KF	Cs₂CO₃	CH₃CN	＜10
5	TBAF	Cs₂CO₃	CH₃CN	＜10
6	TMAF	Cs₂CO₃	CH₃CN	＜10
7	TBAT	Cs₂CO₃	CH₃CN	＜10
8	KF/18-crown-6	Cs₂CO₃	THF	46
9	KF/18-crown-6	Cs₂CO₃	toluene	37
10	KF/18-crown-6	Cs₂CO₃	DCM	＜10
11	KF/18-crown-6	Cs₂CO₃	CHCl₃	＜10
12	KF/18-crown-6	Cs₂CO₃	DCE	＜10
13	KF/18-crown-6	Cs₂CO₃	1, 4-dioxane	＜10
14	KF/18-crown-6	K₂CO₃	CH₃CN	30
15	KF/18-crown-6	Na₂CO₃	CH₃CN	34
16	KF/18-crown-6	NaOH	CH₃CN	30
17	KF/18-crown-6	DBU	CH₃CN	55
18	KF/18-crown-6	^tBuOK	CH₃CN	35
19^c	KF/18-crown-6	Cs₂CO₃ 1.0 equiv.	CH₃CN	50
20^d	KF/18-crown-6	Cs₂CO₃ 1.0 equiv.	CH₃CN	54
21^e	KF/18-crown-6	Cs₂CO₃ 1.0 equiv.	CH₃CN	52
22^f	KF/18-crown-6	Cs₂CO₃ 1.0 equiv.	CH₃CN	60
23^g	KF/18-crown-6	Cs₂CO₃ 2.5 equiv.	CH₃CN	66
^a Reaction conditions: 1a (0.15 mmol), 2a (0.1 mmol), KF/18-crown-6 (0.45 mmol), solvent 1.0 mL; ^b Isolated yield; ^c 1a (0.25 mmol), 2a (0.1 mmol), KF/18-crown-6 (0.75mmol); ^d Reaction time: 12 h; ^e Conducted the reaction in refluxing acetonitrile; ^f 1a (0.1 mmol), 2a (0.15 mmol), KF/18-crown-6 (0.3 mmol); ^g 1a (0.1 mmol), 2a (0.25 mmol).

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表 2 反应底物普适性研究^a

Table 2. Evaluation of substrate scope


Entry	1	2	Product	Yield^b/%
1	1a			60
2	1a			55
3	1a			61
4	1a			52
5	1a			35
6	1a			47
7	1a			35
8	1a			46 (36: 1)^c
9	1a			40 (5: 1)^c
10	1a			63 (5: 1)^c
11^d	1a			52
12^d	1a			57
13^d	1a			51
14^d	1a			73
15^d	1a			20
16^d		2k		33
17^d		2k		40
18^d		2k		45
19^d		2k		59
20^d		2k		34 (2: 1)^c
21^d		2k		45 (5: 1)^c
22	1a			40
23	1a			27
^a Reaction conditions: 1 (0.1 mmol), 2 (0.15 mmol), KF/18-crown-6 (0.3 mmol), CH₃CN 1 mL, reaction time: 6 h; ^b isolated yield; ^c the regioselectivity was determined by ¹H NMR analysis of the crude products; ^d 1 (0.1 mmol), 2 (0.15 mmol), THF 1.0 mL, reaction time: 10 h.

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通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com

1.
沈阳化工大学材料科学与工程学院沈阳 110142